Una visione completa del ciclo cancro-immunità (CIC) nel cancro cervicale mediato da HPV e prospettive di opportunità terapeutiche emergenti Parte 1

Riepilogo semplice:

Ogni anno, il cancro cervicale colpisce più di 500.{1}} donne in tutto il mondo. L'infezione persistente causata dal papillomavirus umano (HPV) è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di questo tipo di cancro. I trattamenti convenzionali per il cancro cervicale sono spesso associati a resistenza ed effetti collaterali. Pertanto, è necessario trovare nuovi obiettivi per lo sviluppo di approcci terapeutici più efficaci. Negli ultimi anni, un numero crescente di studi si è occupato dello sviluppo di strategie immunoterapeutiche per il trattamento del cancro.

Il cancro cervicale è un tumore maligno comune nelle donne e la sua eziologia è complessa e correlata a molti fattori. Negli ultimi anni, gli studi hanno scoperto che l'immunità svolge un ruolo importante nell'insorgenza e nel trattamento del cancro cervicale.

L'immunità è una parte indispensabile del sistema di vita umano. È la garanzia fondamentale per il corpo umano di resistere agli agenti patogeni estranei e mantenere la vita e la salute. Quando l'immunità è compromessa, il corpo è soggetto a infezioni, tumori e altre malattie.

Gli studi hanno dimostrato che il sistema immunitario dei pazienti con cancro cervicale diminuisce, con conseguente indebolimento della resistenza del corpo ai virus e alle cellule tumorali, ed è facile sviluppare il cancro cervicale. Pertanto, migliorare l'immunità è molto importante per la prevenzione e il trattamento del cancro cervicale.

Come migliorare l'immunità? I seguenti punti sono degni di attenzione:

1. Uno stile di vita sano, come un corretto esercizio fisico, un buon sonno, una dieta equilibrata, ecc., aiuta a mantenere una buona salute.

2. Vaccinazione contro il cancro cervicale, che può combattere efficacemente l'infezione virale e ridurre il rischio di cancro cervicale. L'età della vaccinazione può iniziare dai 9 anni, ed è meglio vaccinarsi prima di iniziare la vita sessuale.

3. Esami ginecologici regolari, inclusi pap test, strisci cervicali, ecc., per rilevare le lesioni in tempo e migliorare il tasso di successo del trattamento.

In una parola, l'immunità è uno dei fattori importanti per mantenersi in salute. Migliorare l'immunità aiuta a prevenire e curare il cancro cervicale ed è anche benefico per la salute del corpo. Manteniamo un atteggiamento positivo, prestiamo attenzione alla nostra salute e preveniamo attivamente il cancro cervicale. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità perché i polisaccaridi nella carne possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e migliorare l'effetto di sterilizzazione delle cellule immunitarie.

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Pertanto, è importante studiare nuovi bersagli, come le varie molecole e cellule coinvolte nel ciclo immunitario del cancro (CIC). Questo processo consiste nel rilascio di antigeni tumorali e nella loro distruzione da parte delle cellule T citotossiche. Quindi, in questa recensione, discutiamo i cambiamenti molecolari che si verificano in ogni fase del CIC per il cancro cervicale, compreso l'impatto di variabili come il sottotipo istologico e l'infezione da HPV. Inoltre, esploriamo gli ultimi approcci immunoterapeutici che sono stati adottati, insieme ai loro benefici e limiti. In questo scenario, gli studi in corso stanno aprendo nuovi orizzonti nella pratica clinica per il trattamento personalizzato del cancro cervicale.

Astratto:

Il cancro cervicale (CC) è il quarto tumore più comune nelle donne in tutto il mondo, con oltre 500000 nuovi casi ogni anno e un tasso di mortalità di circa il 55% . Oltre l'80% di questi decessi si verifica nei paesi in via di sviluppo. Il fattore di rischio più importante per CC è l'infezione persistente da un virus a trasmissione sessuale, il papillomavirus umano (HPV). I trattamenti convenzionali per sradicare questo tipo di cancro sono accompagnati da alti tassi di resistenza e da un gran numero di effetti collaterali. Pertanto, è fondamentale ideare nuove strategie terapeutiche efficaci. Negli ultimi anni, un numero crescente di studi ha mirato a sviluppare metodi immunoterapeutici per il trattamento del cancro.

Tuttavia, queste strategie non si sono dimostrate sufficientemente efficaci per combattere il CC. Ciò significa che è necessario studiare i bersagli immunomolecolari. Una risposta immunitaria adattativa contro il cancro è stata descritta in sette fasi o fasi chiave definite come il ciclo dell'immunità del cancro (CIC). Il CIC inizia con il rilascio di antigeni da parte delle cellule tumorali e termina con la loro distruzione da parte delle cellule T citotossiche. In questo documento, discutiamo diverse alterazioni molecolari trovate in ogni fase del CIC di CC. Inoltre, analizziamo le prove scoperte, i meccanismi molecolari e la loro relazione con variabili come il sottotipo istologico e l'infezione da HPV, nonché il loro potenziale impatto per l'adozione di nuovi approcci immunoterapeutici.

Parole chiave:

Cancro cervicale; HPV; immunoterapia; CCI; bersagli molecolari; ADC; SCC.

1. Introduzione

Nonostante l'implementazione dei programmi di vaccinazione contro il papillomavirus umano (HPV), il cancro cervicale rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità delle donne in tutto il mondo [1,2]. Attualmente, i protocolli convenzionali per sradicare questo tipo di cancro includono l'isterectomia, la chemioterapia a base di cisplatino e la radioterapia pelvica. Tuttavia, esiste un alto tasso di recidiva tra le donne trattate che varia tra il 17% (nei casi delle fasi iniziali della malattia) e fino al 74% (negli stadi avanzati) [3]. Pertanto, l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici per ideare nuove strategie terapeutiche efficaci è vitale.

Si ritiene che l'immunoterapia contro il cancro abbia avuto inizio già nel 1700 quando furono osservati gli effetti benefici che alcune infezioni batteriche avevano sul cancro [4]. Tuttavia, non è stato fino al 1891 che il chirurgo William B. Coley ha iniziato a trattare i pazienti affetti da tumori inoperabili con iniezioni di streptococco e ha ottenuto la guarigione e la remissione prolungata fino al 10% dei casi [4,5].

Tuttavia, l'emergere della chemioterapia e della radioterapia ha creato un certo scetticismo su questo tipo di trattamento e la pratica è stata abbandonata per molto tempo. Solo negli anni '90 gli immunologi James Patrick Allison e Tasuku Honjo hanno ripreso questa idea e nel 2018 hanno ricevuto il premio Nobel per la medicina per aver identificato la proteina citotossica associata ai linfociti T (CTLA) 4 e la proteina della morte cellulare programmata (PD) 1 , nonché per il loro ruolo nella regolazione negativa della risposta immunitaria al cancro [6,7]. Da allora, diversi ricercatori hanno deciso di studiare i meccanismi coinvolti nella risposta immunitaria antitumorale.

I linfociti T citotossici CD8 plus sono stati identificati come l'obiettivo di studio preferito per l'immunoterapia del cancro perché quando c'è una diminuzione della loro attività, questo è significativamente collegato a un fallimento del sistema di risposta immunitaria antitumorale [8,9]. Tuttavia, anche altri sottotipi di cellule T sono importanti; per esempio, i linfociti T CD4 plus sono cruciali perché aiutano a potenziare l'attività citotossica dei linfociti T CD8 plus [10].

Inoltre, le cellule T regolatorie (Tregs), che normalmente rappresentano solo una piccola percentuale delle cellule T, hanno il loro numero aumentato nel cancro e le loro funzioni immunotollerogeniche hanno dimostrato di avere una stretta associazione con la recidiva, la progressione del tumore e la resistenza al trattamento [11]. Inoltre, i risultati attuali indicano che sia l'immunità innata che l'immunità cellulare e umorale adattativa sono necessarie per un'efficace risposta immunitaria contro il cancro [12-16].

Sebbene sia ampiamente riconosciuto che un sistema integrato di risposta immunitaria è necessario per lo sviluppo di terapie che portino al rilevamento e alla distruzione delle cellule tumorali, la maggior parte della ricerca si è concentrata sullo studio dell'immunità cellulare adattativa (ACI) a causa della sua specificità e dell'induzione della memoria immunologica [17–21].

Gli studi sull'ACI contro il cancro hanno portato alla descrizione del "Ciclo Cancro-Immunity" (CIC), che consiste in sette fasi chiave che iniziano dal rilascio di antigeni da parte delle cellule tumorali fino alla loro distruzione da parte delle cellule T citotossiche. Sebbene questo processo possa essere suddiviso in fasi, va notato che è ciclico, altamente integrato e interdipendente. Allo stesso modo, come verrà affrontato in seguito, in ogni fase sono stati trovati diversi meccanismi molecolari che compromettono l'efficiente risposta immunitaria contro il cancro cervicale, e per questo motivo sono state adottate diverse strategie per lo sviluppo di vaccini o l'uso di terapie mirate. 17-21].

2. Eventi molecolari nel ciclo cancro-immunità e sviluppo dei tumori cervicali

Il CIC è costituito da sette fasi o stadi principali: durante il primo stadio, c'è un rilascio di antigeni causato dalla morte delle cellule tumorali; nel secondo avviene il riconoscimento e l'elaborazione dell'antigene; nel terzo, le cellule presentanti l'antigene innescano e attivano le cellule T naive; nel quarto, le cellule T innescate migrano verso il tumore; nel quinto, le cellule T si infiltrano nel tessuto tumorale; nel sesto vengono reclutate le cellule T che riconoscono le cellule tumorali; e infine, nella settima fase, le cellule citotossiche distruggono le cellule tumorali (Figura 1) [17-21].

È stato stabilito che alcuni eventi indotti dagli oncogeni dell'HPV sono necessari per lo sviluppo del cancro cervicale [22]. Uno di questi eventi è la modulazione della risposta immunitaria dell'ospite per prevenire e controllare l'infezione. Allo stesso tempo, poiché l'HPV consente al pannello di molecole immunologiche di persistere nell'epitelio, il virus potrebbe dare origine a un microambiente tumorale [23]. Il microambiente tumorale (TME) è una complessa miscela di cellule maligne e non maligne ed elementi circostanti che interagiscono tra loro per indurre la progressione del cancro e lo sviluppo del fenotipo maligno. Le principali caratteristiche non cancerose della TME includono la matrice extracellulare (ECM), i vasi sanguigni, le cellule immunitarie, le cellule stromali, la presenza di ossigeno e i livelli di nutrienti. Tutti questi fattori sono favorevoli ai tumori e alla loro crescita progressiva e influenzano in particolare le seguenti situazioni: (a) quando un tumore sfugge alla sorveglianza immunitaria, (b) l'attivazione dell'angiogenesi e (c) la proliferazione cellulare, l'invasione e la metastasi. 24]. Ad esempio, la crescita di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), che è considerata un segno distintivo del cancro, fornisce l'ossigeno e le sostanze nutritive necessarie per lo sviluppo del tumore [25,26]. Inoltre, le cellule immunitarie come le cellule B, le cellule T, i macrofagi e le cellule dendritiche possono alterare i modelli comportamentali delle cellule tumorali e influenzare l'ambiente immunitario tumorale [27]. Il sistema immunitario svolge un ruolo cruciale nel controllo dell'infezione persistente da HPV e il TME può contenere cellule immunitarie che sopprimono attivamente il sistema di risposta immunitaria consentendo al cancro di eludere il sistema immunitario [28,29].

La TME nel cancro cervicale può essere caratterizzata come un'infezione da HPV associata a infiammazione cronica, che porta all'accumulo di cellule immunitarie, come cellule T e macrofagi; questo può causare infiammazione e stress ossidativo nella TME [30-34]. Inoltre, la presenza di cellule T regolatorie (Tregs), macrofagi associati al tumore (TAM) del fenotipo M2 e fibroblasti associati al cancro (CAF) generano una TME immunosoppressiva, che è stata attribuita a una prognosi infausta di vari tipi di cancro [35,36], come il cancro cervicale [37,38].

Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che i fattori secreti dalle cellule del cancro cervicale inducevano un fenotipo M2 stabile nei macrofagi. I macrofagi del fenotipo M2 portano alla risposta immunitaria Th2 e allo sviluppo di tumori attraverso l'espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) (che sopprime le risposte pro-infiammatorie Th1 e dei linfociti citotossici), così come il fattore di crescita trasformante. TGF)-b, indoleamina 2,3-diossigenasi ed espressione del ligando di morte programmata 1 [39,40].

Diversi rapporti hanno descritto la secrezione di vari fattori, tra cui IL-6, IL-13, TGF-b, VEGF e prostaglandina E2 da parte delle cellule CxCa [11,17–19]. Tuttavia, non è stato ancora stabilito se i fattori secreti dalle cellule CxCa svolgano un ruolo chiave nell'induzione o nel mantenimento del fenotipo dei macrofagi M2. Inoltre, i fibroblasti e le cellule muscolari lisce, che fanno parte della struttura delle cellule stromali, interagiscono con le cellule tumorali e aiutano a modellare il microambiente fisico e biologico del tumore [41].

Studi in vitro hanno dimostrato che i fibroblasti associati al cancro cervicale potrebbero svolgere un ruolo nella proliferazione e nella sopravvivenza delle cellule tumorali [42,43], così come nel rimodellamento della MEC [44].

Inoltre, è stato riscontrato che nella CC si verificano alterazioni nella diversità batterica del tratto genitale femminile. Queste alterazioni potrebbero includere un aumento dell'abbondanza di alcuni batteri, come Gardnerella vaginalis e Lactobacillus acidophilus, e una riduzione dell'abbondanza di batteri benefici, come L. iners, L. crispatus e L. taiwanensis [45]. Gli esatti meccanismi attraverso i quali questi cambiamenti nella diversità batterica possono portare allo sviluppo del cancro cervicale non sono ancora del tutto chiari, ma si ritiene che i cambiamenti nel microbioma possano influenzare il sistema di risposta immunitaria locale e provocare lo sviluppo di lesioni precancerose. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno le alterazioni specifiche nella diversità batterica e il loro ruolo nel cancro cervicale. Le diverse caratteristiche del microambiente possono interagire e avere un effetto reciproco l'una sull'altra, creando così un ecosistema incerto e in evoluzione che contribuisce alla progressione del CC correlato all'HPV. Pertanto, la comprensione della TME e delle sue interazioni è essenziale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche e per migliorare la prognosi della malattia. Di conseguenza, l'HPV interferisce anche con il CIC e porta a un processo più complesso di progressione del cancro che deriva da un'interazione tra il virus, il sistema immunitario e il microambiente tumorale.

Le sezioni seguenti descriveranno il CIC nel cancro del collo dell'utero, da un punto di vista integrato, studiando le alterazioni in ogni stadio e la loro relazione con il sottotipo istologico del cancro del collo dell'utero e l'infezione da HPV. Inoltre, va notato che il nostro obiettivo principale sarà il carcinoma a cellule squamose cervicali (CSCC) e l'adenocarcinoma cervicale (ADC), che sono i due principali tipi di cancro cervicale che originano rispettivamente dall'epitelio squamoso e dall'epitelio ghiandolare della cervice .

2.1. Morte cellulare e rilascio dell'antigene (fase 1)

Diversi studi hanno trovato cambiamenti chiave nell'espressione genica coinvolta nei meccanismi di morte cellulare programmata o apoptosi nel cancro cervicale [46]. Da un punto di vista immunologico, ciò ha successivamente portato ad una diminuzione del rilascio di antigeni, successivamente riconosciuti dal sistema immunitario. Alcuni dei cambiamenti chiave includono la sovraregolazione del collagene di tipo alfa 1 (COL1A1) e la sottoregolazione della fosfotirosina fosfo-istidina inorganica pirofosfato fosfatasi (LHPP). Questa perturbazione è correlata alla riduzione di Caspase 3 e BCL.2-proteine ​​pro-apoptotiche X (Bax) associate e all'aumento della proteina anti-apoptotica del linfoma 2 delle cellule B (Bcl-2) [{{ 11}}].

Inoltre, la proteina 2 stimolante l'apoptosi (ASPP2) è stata trovata sottoregolata nelle cellule CC, diminuendo l'apoptosi mediante la regolazione dei meccanismi dell'autofagia [49,50]. Tra le altre alterazioni che inibiscono l'apoptosi, è stato osservato che la fibronectina 1 (FN1) impedisce l'apoptosi delle cellule tumorali e aumenta la loro capacità migratoria e invasione attraverso la via di segnalazione della chinasi di adesione della proteina focale (FAK) [51]. Allo stesso modo, la sovraregolazione umana dell'idrossisteroide deidrogenasi-like2 (HSDL.2), che partecipa alla regolazione del metabolismo degli acidi grassi, sopprime l'apoptosi mediante un meccanismo non rivelato nelle cellule Hela, C33A e SiHa (52,53).

Allo stesso modo, ci sono state anche prove di cambiamenti nell'espressione di lunghi RNA non codificanti (lncRNA) e microRNA (miRNA), associati alla stimolazione della crescita tumorale e all'inibizione dell'apoptosi. Ad esempio, lncRNA F-box e la proteina ripetuta ricca di leucina 19 antisenso RNA 1 (FBXL19-AS1) aumentano la cattura di miR-193a-5p, stimolando l'espressione di COL1A1 [48 ].

Questo gene è collegato a una riduzione della proteina pro-apoptotica Bcl-2. Allo stesso modo, l'induzione di due lncRNA MEG3 (gene 3 espresso dalla madre) e HAND2-AS1 (derivati ​​del cuore e della cresta neurale esprimono 2-RNA antisenso 1), entrambi sottoregolati in CC, diminuisce miR{{8} }p espressione (upregolata in CC), diminuisce la proliferazione cellulare e aumenta l'apoptosi delle cellule CC [54-56]. Un miRNA sottoregolato in CC è il miR-433, che è associato al regolatore chiave dell'apoptosi p53. Quindi, è stato osservato che la sovraregolazione di miR-433, utilizzando modelli in vitro, sovraregola i geni p53 e Bax e sottoregola il doppio minuto 2 murino (MDM2); ha anche aumentato l'attività delle caspasi 3 e 9 e, quindi, l'apoptosi delle cellule tumorali [57].

Inoltre, miR-433 interagisce con l'RNA messaggero (mRNA) che codifica la proteina FAK in modo tale che la diminuzione di miR-433 sovraregola FAK, PI3K e p-Akt inibendo la morte cellulare [57]. Altri RNA non codificanti, come lncRNA CCAT-1(gene del trascritto associato al cancro del colon-1), miR-182 e miR-26a-5 p sono stati associati all'aumento della proliferazione cellulare e alla ridotta apoptosi delle cellule CC mediante meccanismi non ancora scoperti [52,53,58-60]. È già stato dimostrato che le oncoproteine ​​dell'HPV possono modulare l'espressione di geni codificanti proteine ​​e geni RNA non codificanti per promuovere la carcinogenesi cervicale [22]. Tuttavia, non è attualmente noto se vi sia un ruolo dell'infezione da HPV nelle alterazioni di quelle molecole sopra menzionate, come gli RNA non codificanti. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i meccanismi molecolari coinvolti.

D'altra parte, è ben noto che le oncoproteine ​​E6 ed E7 dell'HPV compromettono il processo di apoptosi e quindi il rilascio di antigeni bersagliando fattori cellulari e alcune molecole coinvolte nell'attivazione dell'apoptosi, come le seguenti: la proteina soppressore tumorale p53. 61], il fattore di necrosi tumorale (TNF) e il ligando che induce l'apoptosi correlata al TNF (TRAIL) [62]; il miR-21 e il miR-27b, che prendono di mira rispettivamente il TNF-alfa e la polo-like chinasi 2 (PLK2), per sopprimere l'apoptosi [63,64]; e il lncRNA CRNDE, coinvolto nella sopravvivenza cellulare attraverso la via p53 [65,66].

Nonostante l'apoptosi difettosa sia associata alla compromissione della risposta immunitaria a causa della minore quantità disponibile di antigeni da presentare alle cellule immunitarie, questa affermazione deve essere analizzata attentamente. Attualmente, le prove suggeriscono che l'apoptosi può agire come segnale immunosoppressivo o immunostimolatore. Pertanto, dovrebbero essere considerate variabili come le fasi e i meccanismi coinvolti nell'attivazione dell'apoptosi e negli stimoli del microambiente [67].

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