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Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿,Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak ,

Ewelina Grywalska 1°, Anna BlaZewicz 2° e Wojciech Zaluska 4 ©

1Dipartimento di Immunologia Sperimentale, Università di Medicina di Lublino, 4a Chodzki Street,

20-093 Lublino, Polonia; {{1 PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (ES)

2Dipartimento di Patobiochimica e Applicazioni Interdisciplinari di Cromatografia Ionica,

Università di Medicina di Lublino, 1 Chodzki Street, 20-093 Lublino, Polonia; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3Dipartimento di microbiologia farmaceutica, Università di medicina di Lublino, via Chodzki 1,

20-093 Lublino, Polonia

4Dipartimento di Nefrologia, Università di Medicina di Lublino, 8 Jaczewskiego Street, 20-954 Lublino, Polonia;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Corrispondenza: iza.glowniak@umlub.pl

Astratto:Malattia renale cronica (CKD)è generalmente un'insufficienza renale progressiva e irreversibile, strutturale o funzionale per 3 o più mesi che colpisce molteplici vie metaboliche. Recentemente è stato notato che la composizione, la dinamica e la stabilità del microbiota di un paziente svolgono un ruolo significativo durante l'insorgenza o la progressione della malattia. L'aumento della concentrazione di urea durante la CKD può portare ad un'accelerazione del processo di danno renale portando ad alterazioni del microbiota intestinale che possono aumentare la produzione di tossine di origine intestinale e alterare la barriera epiteliale intestinale. Un'analisi dettagliata della relazione tra il ruolo del microbiota intestinale e lo sviluppo dell'infiammazione all'interno del microbiota intestinale simbiotico e disbiotico ha mostrato cambiamenti significativi nella disfunzione renale. Diversi studi recenti hanno determinato che i fattori dietetici possono influenzare significativamente l'attivazione delle cellule immunitarie e dei loro mediatori. Inoltre, i cambiamenti nella dieta possono influenzare profondamente l'equilibrio del microbiota intestinale. Lo scopo di questa rassegna è di presentare l'importanza e i fattori che influenzano la differenziazione del microbiota umano nella progressione di malattie renali, come CKD, nefropatia da IgA, nefropatia idiopatica e malattia renale diabetica, con particolare enfasi sul ruolo del sistema immunitario sistema. Inoltre, sono stati esaminati gli effetti dei nutrienti e dei composti bioattivi sul sistema immunitario nello sviluppo della malattia renale cronica.

Parole chiave: microbiota intestinale; malattia renale cronica; dieta; nutrizione

bodybuilding per le lunghePoterealleviare il rene

1. Introduzione

Lo sviluppo sociale, i fattori economici e socio-geografici contribuiscono all'osservazione di un numero maggiore di malattie renali. Attualmente, oltre alle entità di malattie renali indipendenti, come la malattia renale cronica (CKD) e il danno renale acuto (AKI), si nota la partecipazione di questi organi alle complicanze di altre malattie. Non occorre menzionare l'importanza dei reni per il corretto funzionamento del corpo umano l. I reni svolgono un ruolo chiave in processi quali la rimozione dei prodotti di scarto dal sangue e il mantenimento della corretta concentrazione di elettroliti e acqua nel corpo. A seconda del peso corporeo, nel corpo umano possono circolare da 4 a 6 L di sangue, il che significa che ogni giorno circa 1500 L di sangue possono fluire attraverso i reni, purificati per mezzo di quasi un milione di piccoli filtri sotto forma di nefroni [2]. Nonostante svolgano funzioni così importanti, i reni sono uno degli organi più trascurati. È legato non solo alla mancanza di conoscenze e azioni adeguate nel campo della profilassi, ma anche al fatto che la maggior parte delle malattie renali nelle fasi iniziali sono asintomatiche.

Di conseguenza, i pazienti vedono i medici troppo tardi e la disfunzione renale è così grande che influisce in modo significativo sul funzionamento di altri organi del corpo [3]. I dati della letteratura stimano che l'insufficienza renale cronica si manifesti in 1 su 10 abitanti del globo, mentre in Polonia questo problema può interessare circa 4 milioni di persone [4]. Anche la diagnosi di malattia renale è estremamente limitata, poiché nella maggior parte dei casi non esistono marcatori molecolari sensibili e specifici indicativi dello sviluppo di una particolare entità patologica. Pertanto, sempre più spesso vengono ricercati nuovi metodi e strumenti diagnostici, volti a scoprire nuovi marcatori di malattia che non solo consentano una diagnosi più accurata e precoce, ma predicono anche il rischio, aumentino la prognosi e selezionino il trattamento personalizzato appropriato [5]. Uno dei fattori con un potenziale diagnostico crescente è l'analisi della composizione del microbiota umano. Comprendere la composizione, la dinamica e la stabilità del microbiota di un paziente in diverse aree del corpo e identificare i cambiamenti che si verificano durante l'insorgenza o la progressione della malattia può aiutare nello sviluppo di terapie personalizzate basate sul microbiota. Sebbene la letteratura abbonda di rapporti sul ruolo del microbiota umano nella progressione di malattie come obesità, diabete e cancro, la loro importanza nello sviluppo di malattie renali è un argomento che non è stato esplorato finora [4,6] .

Lo scopo di questo studio è di presentare l'importanza e i fattori che influenzano la differenziazione del microbiota umano nella progressione di malattie renali, come CKD, nefropatia da IgA, nefropatia idiopatica e malattia renale diabetica, con particolare enfasi sul ruolo del sistema immune. Inoltre, è stata esaminata una valutazione degli effetti dei nutrienti, dei composti bioattivi e degli alimenti sia convenzionali che funzionali sul sistema immunitario nello sviluppo della malattia renale cronica.

2. L'importanza del microbiota umano

La definizione del microbiota umano copre tutti i microrganismi che abitano il corpo umano, che consiste in tre domini principali della vita: batteri, archaea ed eucarioti. Lo sviluppo di tecniche di analisi molecolare, tra cui la genomica e la proteomica, ha dimostrato che ogni persona ha il proprio modello microbiotico unico in termini di composizione quantitativa e qualitativa, che svolge un ruolo importante nel mantenimento della salute e nell'insorgenza di malattie [7-9 ]. Con l'età, la composizione del microbiota umano di base, inclusi firmicutes (60% del microbiota intestinale totale), Bacteroides (15% del microbiota intestinale totale), actinobatteri e proteobatteri, cambia. Le fasi della vita umana e i cambiamenti fisiologici che si verificano durante esse, nonché fattori ambientali come l'etnia e la posizione geografica, sono fortemente correlati con la diversità del microbiota intestinale umano (Figura 1) [10-14].

In condizioni di omeostasi, il microbioma intestinale svolge una serie di importanti funzioni volte a sostenere il corpo umano, soprattutto in termini di integrazione delle disfunzioni metaboliche dell'apparato digerente. Il microbiota intestinale commensale che agisce come simbionte è responsabile di processi come la digestione di carboidrati complessi, la sintesi vitaminica, il mantenimento dell'epitelio intestinale, la protezione contro le infezioni da microrganismi patogeni e la regolazione immunitaria (Figura 2) [15]. Con il corretto funzionamento dell'organismo (inteso come assenza di sintomi patogeni), i microrganismi intestinali formano comunità chiamate enterotipi, che hanno un effetto completamente diverso sull'intestino. Va notato che gli enterotipi posseduti da una determinata persona non sono costanti e sono soggetti a cambiamenti dinamici condizionati da una serie di fattori quali dieta, stile di vita o stress ambientale (Tabella 1) [16-18].

Figura 1. Fattori che influenzano i cambiamenti nella differenziazione del microbioma a seconda delle fasi della vita umana (basato su [11]).

Tabella 1. Diversità degli enterotipi dei microrganismi intestinali a seconda del tipo di microrganismi, fonte di energia, capacità di produzione di vitamine e componenti dietetici (basato su [16-20]).

Tutti i cambiamenti quantitativi e qualitativi che si verificano nel microbiota intestinale sono chiamati disbiosi e portano a disordini cellulari e metabolici che influenzano l'insorgere o la progressione di stati patologici. La causa più comune di disbiosi è lo sviluppo di allergie, asma, diabete, obesità erenemalattia (figura 2). Nel caso dell'ultimo gruppo, le cause della disbiosi intestinale possono essere fattori iatrogeni o uremia, che causanorenaledisfunzione. Riduzione o perdita della capacità di filtrazione delreniprovoca la secrezione di urea nel tratto gastrointestinale, che, a causa dell'enzima ureasi prodotto da alcuni microrganismi, subisce idrolisi e produce grandi quantità di ammoniaca. La presenza di ammoniaca influenza significativamente lo sviluppo dei batteri commensali che vivono nell'intestino umano e quindi il disturbo quantitativo e qualitativo del microbiota. I dati della letteratura indicano che anche altri fattori sono coinvolti nel processo di disbiosi intestinale, come il consumo di farmaci (antibiotici, ferro somministrato per via orale), cambiamenti nella dieta (riduzione della quantità di dieta consumata, carenza di vitamina K), cambiamenti metabolici (metabolismo acidosi, rallentando il passaggio dell'epitelio intestinale) [21-23].

Figura 2. L'importanza della simbiosi e della disbiosi nel microbiota intestinale umano nel mantenimento dell'omeostasi e dei cambiamenti patologici (basato su [16-18]).

2. Il processo di immunomodulazione da parte del microbiota intestinale umano

Studi scientifici e sperimentali sempre più frequenti indicano l'importante ruolo del microbiota intestinale non solo nel mantenimento della corretta omeostasi del corpo umano ma anche nella modulazione del sistema immunitario. In letteratura, si può trovare che il microbiota intestinale è paragonato a un organo separato del corpo umano, la cui capacità metabolica supera la gamma delle reazioni biochimiche che hanno luogo nel fegato [24]. L'importanza del microbiota intestinale è dimostrata anche dalla sua quantità. La ricerca mostra che le persone che seguono una tipica dieta occidentale hanno 1010-1011 cfu/g, che in termini di peso significa che l'intestino cieco e il colon umani sono abitati da 250-750 g di batteri. Tengono conto che la biomassa batterica può costituire dal 40 al 55 percento della massa solida delle feci, il che significa che una persona media espelle circa 15 g di massa batterica al giorno. Un'analisi dettagliata ha mostrato che quasi il 50 percento dei batteri escreti nonostante le condizioni aerobiche (l'intestino è anaerobico e la presenza di ossigeno influisce negativamente sulla sopravvivenza di alcune specie di batteri) è ancora vivo [24-26].

2.1. Il ruolo e l'importanza dei metaboliti e dei componenti batterici nel corpo umano

2.1.1. Il ruolo degli acidi grassi a catena corta che sono prodotti del metabolismo batterico intestinale nel corpo umano

A causa delle condizioni anaerobiche nel tratto gastrointestinale distale, la maggior parte delle reazioni biochimiche che vi si verificano si basano sul processo di fermentazione, che è responsabile dell'idrolisi dei nutrienti nella dieta. Questo processo interessa principalmente polisaccaridi, oligosaccaridi e disaccaridi, che vengono scomposti in zuccheri semplici, che sono composti energetici facilmente digeribili per i microrganismi. Il processo stesso di fermentazione dei composti carboidratici porta alla produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA), H2 e CO2, mentre nel caso di aminoacidi e proteine ​​si formano acidi grassi ramificati [27]. In termini di sostanze chimiche, SCFA include acidi organici composti da 1 a 6 atomi di carbonio in una catena alifatica, il che significa che questo gruppo include composti come acido acetico, propionico, butirrico, valerico o caproico [28,29]. Ulteriori studi hanno dimostrato che anche i rapporti molari di acetato, propionato e butirrato sono variabili. Nel colon, questo

il rapporto è rispettivamente di 60:25:15 e varia nelle singole sezioni dell'intestino a seconda di fattori quali dieta, età e malattia. L'importanza dell'SCFA nel corpo umano può essere dimostrata dal fatto che il 95% di questi composti viene assorbito dalle cellule epiteliali intestinali e solo il 5% viene escreto dal corpo con le feci [30].

Il microbiota intestinale, utilizzando una serie di processi metabolici, è responsabile della produzione di SCFA nel corpo umano, che si verifica in tre siti:

• Nelle cellule epiteliali del colon dove il butirrato è il substrato principale (che è la fonte di energia per i colonociti);

• Nelle cellule del fegato, dove viene metabolizzato l'acetato prodotto nel processo di gluconeogenesi, così come il butirrato e il propionato; e

• Nei muscoli, dove il processo di generazione dell'energia avviene a causa dell'ossidazione dell'acetato [31-33].

Gli SCFA svolgono anche un ruolo molto importante nella protezione del corpo umano. Questo vale per due aspetti: il primo è l'inibizione dell'attività dell'istone deacetilasi (HDAC), e il secondo è la partecipazione alla segnalazione da parte del complesso dei recettori degli acidi grassi liberi accoppiati con le proteine ​​G (GPR) [34,35].

L'istone deacetilasi è l'enzima responsabile della rimozione del gruppo acetilico dalla eN-acetil lisina presente nell'istone. Un tale processo consente un migliore avvolgimento degli istoni da parte del DNA, che influenza l'espressione genica (solo la cromatina iperacetilata è trascrizione alleata). I dati della letteratura indicano che l'inibizione dell'HDAC da parte dell'SCFA dipende da molti fattori, incluso il tipo di acido e il tipo di cellule e tessuti in cui si verifica questo processo [36]. Uno dei più potenti inibitori dell'HDAC è l'acido butirrico, che, sebbene prodotto in quantità minori, svolge il ruolo più importante nella regolazione di questo processo. I prossimi due posti sono acido propionico e acido acetico. Esistono due meccanismi di inibizione dell'attività dell'HDAC: diretta (attraverso il legame di due molecole di butirrato alla tasca enzimatica) e indiretta (attraverso i recettori GPR41, GPR43 e GPR109) [37,38]. Gli studi hanno dimostrato che l'inibizione dell'attività HDAC da parte di SCFA avviene in tutte le cellule del sistema immunitario, sia innato che acquisito.

Il secondo aspetto protettivo riguarda la trasmissione del segnale da parte dei complessi recettoriali degli acidi grassi liberi accoppiati a proteine ​​G. Si distinguono due tipi di complessi: recettore 2 degli acidi grassi liberi accoppiato con proteine ​​G一FFAR2/GPR43, che è responsabile del legame di acetati, butirrato, valerato e caproato; e acidi grassi privi di recettori 3 accoppiati a proteine ​​G一FFAR3/GPR41, che ha un'affinità per acetato e propionato e poca per butirrato, valerato e caproato. Il primo tipo di recettore si trova in quasi tutto il tubo digerente (cellule secretorie nell'ileo, colon, colonociti ed enterociti nell'intestino tenue e crasso) e nelle cellule del sistema immunitario (su eosinofili, basofili, neutrofili, monociti, cellule dendritiche e mastociti) e del sistema nervoso. Gli studi hanno dimostrato che inducendo la secrezione del peptide YY (PYY) e del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1), gli SCFA possono influenzare il cambiamento di peso e ridurre la quantità di cibo consumato dall'uomo [ 39-41]. Il secondo tipo di recettore è espresso, tra l'altro, nel tessuto adiposo e nel sistema nervoso periferico. L'attivazione di GPR41 da parte di SCFA migliora la tolleranza al glucosio inducendo la gluconeogenesi intestinale. Inoltre, la loro presenza è stata dimostrata nel pancreas sulle cellule di Langerhans, nella milza e sulle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), ma il loro ruolo in questi organi non è stato finora descritto [42-44].

Analizzando l'effetto degli SCFA sul sistema immunitario umano, è stato dimostrato che sono coinvolti nel processo di mantenimento dell'equilibrio delle risposte antinfiammatorie e pro-infiammatorie. Grazie a ciò, gli SCFA diventano una sorta di canale di comunicazione tra il microbiota intestinale commensale naturale e il sistema immunitario stesso. Numerosi studi hanno dimostrato che gli SCFA sono direttamente coinvolti nella differenziazione delle cellule T che secernono IL-17, IFN-y e IL{4}} attraverso l'inibizione dell'HDAC e dipendono indirettamente dai recettori GPR41 e GPR43. Di conseguenza, questi composti possono stimolare il processo di differenziazione dei linfociti T in cellule effettrici e regolatorie e possono partecipare alla regolazione delle risposte pro-infiammatorie e antinfiammatorie [45,46].

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3.1.2. Il ruolo e l'importanza di Indole

Mangiare cibi ricchi di triptofano ha un effetto significativo sui microrganismi intestinali. Questo amminoacido aromatico viene scomposto dalla triptofanasi batterica (sistematizzata da molti batteri intestinali, incluso E. coli) in indolo. La concentrazione di questo composto nel colon umano non è completamente nota. Gli studi dimostrano che i ceppi di E. coli (sia commensali che patogeni) producono circa 500 uM di indolo [47] in condizioni di laboratorio. Inoltre, gli studi condotti da Karlin et al. e Zuccato et al. hanno indicato che la concentrazione di indolo nelle feci umane può variare da 250 a 1000 uM [48,49]. Per quanto riguarda le funzioni dell'indolo nel corpo umano, è un composto responsabile della segnalazione intercellulare, coinvolto in processi come l'aumento dell'espressione di geni delle connessioni delle cellule epiteliali intestinali o fattori pro e antinfiammatori nelle cellule epiteliali intestinali. Ciò rende questo composto responsabile del mantenimento dell'omeostasi ospite-microbiota sulla superficie della mucosa [50,51]. Va menzionato che l'indolo prodotto viene assorbito nel sangue dall'intestino e viene metabolizzato in indossolfato nel fegato; i suoi residui vengono escreti nelle urine in caso di corretto funzionamentoreni. Ciò significa che la produzione di indolo da parte del microbiota intestinale e il suo assorbimento da parte delle cellule ospiti suggerisce che potrebbe esserci un gradiente di concentrazione di indolo nell'intestino. L'eccessiva produzione di questo composto da parte dei batteri e la sua conversione in tossina uremica (che può verificarsi a causa della specificità individuale della composizione della microflora intestinale o come conseguenza della disbiosi) può comportare una compromissione del corretto funzionamento delreni[52]. Nel corpo umano sono stati rilevati oltre 600 diversi composti appartenenti al gruppo dell'indolo, di cui l'acido indolo acetico (IAA) sembra essere estremamente importante. Gli studi hanno dimostrato che questo composto viene rimosso solo parzialmente dall'emodialisi nei pazienti con insufficienza renale cronica e che il suo accumulo nel corpo del paziente porta alla sclerosi glomerulare e alla fibrosi interstiziale, che possono portare alla progressione dell'insufficienza renale cronica [53].

3.1.3. Il ruolo e l'importanza del recettore degli idrocarburi arilici

È stato scoperto che il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) media le reazioni tossiche indotte da idrocarburi aromatici alogenati e idrocarburi aromatici policiclici (ad esempio, come 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD)) [54 ]. La forma inattiva di questi recettori si trova nel citoplasma come un complesso con accompagnatori come HSP90, P23 e XAP2. I ligandi per questo tipo di recettore sono numerosi composti di origine sia endo- (lipossina A4, bilirubina e lipopolisaccaridi) che esogena, inclusi i componenti dietetici, il metabolismo dell'ospite, il microbioma intestinale (derivato principalmente dal metabolismo del triptofano) o composti di origine ambientale che corrispondono a indurre cambiamenti conformazionali AhR. Questi recettori svolgono funzioni estremamente importanti nel corpo umano, inclusa l'induzione dell'espressione di geni di fattori pro-infiammatori, il metabolismo degli xenobiotici (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e COX-2) o l'induzione della degradazione proteica selettiva. I dati della letteratura hanno anche mostrato che i recettori AhR sono anche correlati con la CKD. Si scopre che molte tossine uremiche che sono prodotti del metabolismo della microflora intestinale sono state classificate come antagonisti dell'AhR. Uno studio recente ha rilevato che l'attivazione di AhR nei pazienti con insufficienza renale cronica da 3 a 5 è fortemente correlata ai livelli di eGFR e IS, e l'espressione dei geni bersaglio di AHR nel sangue (CYP1A1 e AhRR) è risultata aumentata nei pazienti con insufficienza renale cronica, rispetto ai sani controlli [55,56].

3.1.4. Il ruolo e l'importanza delle poliammine

Un altro gruppo di composti sono le poliammine, che includono la spermina (coinvolta nel metabolismo cellulare e un fattore di crescita per alcuni batteri intestinali), la putrescina (risultante dalla scomposizione delle proteine ​​da parte dei batteri anaerobici), nonché la poliammina ossidasi e l'acroleina. Studi su modelli animali hanno dimostrato che questi composti sono coinvolti nello sviluppo di CKD. I cambiamenti nel metabolismo delle poliammine derivavano da cambiamenti nel metabolismo dei microrganismi intestinali, che portavano allo sviluppo di disbiosi intestinale e quindi intensificavano la progressione dell'insufficienza renale cronica. Uno studio su pazienti con diagnosi di insufficienza renale cronica ha mostrato una diminuzione della spermina e un aumento della putrescina plasmatica, della poliamino ossidasi e dell'acroleina, il che potrebbe suggerire che questi composti possano agire in modo simile alle tossine uremiche. Ad oggi, studi scientifici e clinici hanno dimostrato che i livelli di creatinina nel sangue sono effettivamente utilizzati come marker per CKD. Tuttavia, la creatinina non è un composto tossico e numerosi studi sulla concentrazione di acroleina (che è una tossina) correlano conrenedanno, e più precisamente con l'accelerazione del processo direnefibrosi. Pertanto, i ricercatori hanno postulato l'uso dell'acroleina insieme alla determinazione dei livelli di creatinina come nuovo marker diagnostico della progressione della CKD [57].

3.2. Regolazione della risposta immunitaria da parte del microbiota intestinale

Nell'ambiente intestinale, l'epitelio intestinale svolge le principali funzioni nutritive e protettive. È responsabile dell'assorbimento dei nutrienti e come barriera protettiva che spesso impedisce l'ingresso di agenti patogeni e antigeni. L'epitelio intestinale, composto da singoli strati di cellule cilindriche strettamente connesse tra loro, separa il lume intestinale dalla lamina propria, costituendo una sorta di sigillo. I consorzi di microrganismi commensali presenti nel tratto gastrointestinale sono responsabili dell'instaurazione e/o del mantenimento dell'omeostasi nell'ambiente intestinale attraverso il processo di immunomodulazione e lo sviluppo di una serie di meccanismi responsabili del mantenimento dell'integrità funzionale dell'intestino [58]. Tali meccanismi comprendono la partecipazione al mantenimento della struttura delle proteine ​​a giunzione stretta (claudine, occludine, molecole di adesione giunzionale (JAM, appartenenti alla sottofamiglia delle immunoglobuline) e tricelluline), l'induzione di proteine ​​epiteliali da shock termico, l'aumento dell'espressione dei geni mucine , secrezione di peptidi antimicrobici e competizione con batteri patogeni. Ciò significa che il microbiota intestinale è coinvolto in molte funzioni nel campo metabolico (la capacità della flora di abbattere i detriti alimentari non digeriti mediante fermentazione, SCFA), trofico (inibizione competitiva per biotopo e nutrienti e prevenzione della colonizzazione dannosa e moltiplicazione di batteri patogeni) e attività immunologica [58,59]. L'attuazione di quest'ultimo gruppo di funzioni è correlata al processo di eliminazione degli antigeni nocivi per via molecolare combinando i recettori TLR e i domini NOD (dominio di oligomerizzazione del nucleotide) con le strutture delle cellule batteriche come il lipopolisaccaride o l'acido teicoico, che porterà a l'induzione della cascata di segnalazione responsabile della secrezione dei mediatori dell'infiammazione. Inoltre, i microrganismi promuovono la sopravvivenza cellulare tramite la fosfatidilinositolo 3-chinasi o chinasi B tramite il fattore MyD88, che consente la costruzione di una barriera protettiva contro i danni causati da fattori di stress. È stato anche dimostrato che il processo di segnalazione dei microrganismi intestinali da parte dei TLR presenti nella mucosa intestinale è necessario per mantenere non solo l'omeostasi dell'intero epitelio ma anche la sua riparazione [60,61].

L'analisi dettagliata della relazione tra il ruolo dei microrganismi intestinali e lo sviluppo dell'infiammazione all'interno del microbiota intestinale simbiotico e disbiotico ha mostrato una serie di cambiamenti significativi. In condizioni di microbiota intestinale simbiotico, possiamo vedere un aumento dei batteri commensali e il mantenimento dell'integrità epiteliale intestinale. La prima linea di difesa è lo strato mucoso, che è composto da due parti integranti: quella esterna (ricca di peptidi antibatterici prodotti dalle cellule di Paneth e dall'immunoglobulina A, sintetizzata dalle plasmacellule) e quella interna (responsabile dei processi di idratazione, rigenerazione e protezione contro l'azione degli enzimi digestivi delle cellule epiteliali). Ciò mantiene i microrganismi lontani dalle cellule epiteliali intestinali, il che porta a una maggiore tolleranza del sistema immunitario ai microrganismi commensali che vi risiedono [62,63]. Quando lo strato protettivo mucoso è compromesso, le cellule epiteliali intestinali utilizzano cascate di segnalazione utilizzando i TLR per rilevare i microbi. Nel caso dei batteri Gram-negativi, la molecola di segnalazione sarà LPS, che sarà assorbita da TLR4, mentre nei batteri Gram-positivi, gli acidi teicoici saranno assorbiti da TLR2. Dopo la legatura della molecola segnale al TLR appropriato, viene reclutato MyD88, che attiva il percorso NFk. e porta alla produzione di proteine ​​​​antimicrobiche e citochine pro-infiammatorie. In condizioni normali di microbiota, le cellule epiteliali intestinali sono desensibilizzate dall'esposizione continua allo stesso LPS derivato da batteri commensali o possono essere indebolite [64,65]. Ci sono tre meccanismi coinvolti in questo processo. Il primo riguarda la downregulation della chinasi 1 correlata al recettore dell'IL-1 (IRAKI), che agisce come attivatore della cascata NF-Kp. La seconda riguarda l'induzione del recettore G, attivato dai proliferatori dei perossisomi PPAR (che sono fattori di trascrizione che regolano l'espressione dei geni legati al metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine, nonché della proliferazione e infiammazione cellulare), che possono deviare NF-Kp dal nucleo. Il terzo meccanismo si basa sull'inibizione della poliubiquitilazione e degradazione di I Kp (inibitore del fattore nucleare kappa p), che inattiva NF-k|3. L'esposizione a LPS o acido teicoico induce le cellule epiteliali a secernere TGF-p (fattore di crescita trasformante-beta), BAFF (fattore di attivazione delle cellule B della famiglia del TNF) e APRIL (un ligando che induce la proliferazione), che sono responsabili dello sviluppo del sistema immunitario cellule che tollerano il microbiota abitante. Questo processo coinvolge anche le cellule dendritiche che supportano lo sviluppo di IL-10 e TGF-|3 che secernono Treg e stimolano il

Figura 3. Cambiamenti nel microbiota intestinale simbiotico (A) e disbiotico (B) nel contesto diinfiammazione(basato su [64–69]).

In caso di disbiosi del microbiota intestinale, il numero di microrganismi commensali si riduce a favore di microrganismi patogeni, l'accumulo di tossine (principalmente urea e ammoniaca) e l'integrità dell'epitelio intestinale viene interrotta, il che a sua volta porta a lo sviluppo dell'infiammazione. Quando la continuità dell'epitelio intestinale viene interrotta, i batteri ei componenti cellulari batterici vengono traslocati. Ciò porta a una situazione in cui il sistema immunitario dell'intestino dirige una risposta pro-infiammatoria per rimuovere i batteri patogeni. Ciò è possibile attraverso la secrezione di IL-1 e IL-6 dalle cellule epiteliali intestinali, dalla promozione delle risposte Th1 e Th2 da parte delle cellule dendritiche e dei macrofagi e dalla produzione di livelli più elevati di IgG specifiche dai linfociti B. Quando un fattore batterico come l'LPS si lega al complesso recettoriale (CD14-MD2-TLR4) all'interno dei macrofagi, provoca l'attivazione della cascata di segnalazione con l'attivazione del marchio p38 (proteina attivata dal mitogeno chinasi), portando alla produzione di quantità significative di citochine infiammatorie, come INF -p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a e IL-12. La presenza di composti tossici chiamati tossine uremiche è una delle cause dell'infiammazione che pregiudica lo sviluppo direnemalattia [68,69] (Figura 3B).

4. Influenza del microbiota intestinale sullo sviluppo diReneMalattie, con particolare enfasi sul ruolo del sistema immunitario

Eventuali anomalie del microbiota intestinale che ne determinano la disregolazione possono portare a infiammazioni e quindi causare una serie di malattie, tra cuirenedisfunzione. Attualmente, i cambiamenti osservati nel microbiota intestinale interessanorenaledisfunzioni includono:

• Ridotta diversità e numero di microrganismi, con predominanza di batteri proteolitici;

• un fenomeno di traslocazione dei microrganismi associato alla colonizzazione di regioni del tratto gastrointestinale finora molto meno popolate e variazioni del rapporto tra batteri aerobi e anaerobici;

• La barriera epiteliale intestinale è interrotta; e

• La produzione di tossine uremiche [70,71].

In molti casi di persone conrenemalattie, compresi casi estremi di insufficienza renale, viene accelerata la sintesi di molti composti tossici nel corpo umano, il che porta ad un aumento della concentrazione di tossine uremiche nel plasma e alla progressione delle malattie renali. Un normale microbiota intestinale produce composti che vengono normalmente escreti dai reni, ma che possono anche essere considerati potenzialmente tossici. È il caso della fermentazione batterica degli aminoacidi tirosina, che si ottengono dalla dieta attraverso il consumo di carne e latticini, in un composto sotto forma di p-cresolo. Questo è anche il caso della fermentazione del triptofano in indolo. Dopo l'assorbimento nel colon, questi composti vengono metabolizzati nel fegato e convertiti nelle forme tossiche di p-cresil solfato e p-indossilsolfato [70-73]. Entrambi questi composti hanno un'affinità per l'albumina, il che significa che possono esistere nel corpo umano in due forme: la frazione libera e la frazione legata al siero. Il terzo tipo di composti nocivi formati sono le ammine. Più precisamente, sono composti della fermentazione di colina e fosfatidilcolina da parte dei batteri intestinali in trimetilammina, che vengono convertiti nel fegato in trimetilammina N-ossido (TMAO) (Tabella 2). Tutte queste tossine vengono eliminate dall'organismo principalmente dai reni, e più precisamente dai tubuli renali, e una quantità eccessiva di queste tossine danneggia la funzionalità renale. Come risultato della rottura della continuità della barriera intestinale, questi composti possono anche entrare nella circolazione sistemica e influenzare lo sviluppo di malattie cardiovascolari e sintomi del sistema nervoso centrale [74-77].

4.1. Malattia renale cronica

L'importanza del microbiota intestinale nella progressione della malattia renale cronica richiede la comprensione di molti aspetti correlati, tra cui la composizione, la dinamica, la stabilità e le interazioni tra i batteri e il corpo umano. Lo sviluppo dell'insufficienza renale cronica è in gran parte correlato all'accumulo di tossine uremiche come l'indossilsolfato, il p-cresolo solfato e la trimetilammina N-ossido.

La prima tossina è il p-indoxyl solfato, che è un derivato dell'indolo prodotto dal metabolismo nel fegato. Questo composto è un ligando per il recettore degli idrocarburi acrilici e funge da regolatore della trascrizione. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, questo composto non viene escreto nelle urine e si accumula nel corpo. I dati della letteratura indicano che l'eliminazione di questa tossina dal corpo è estremamente difficile e il suo rapporto di riduzione con l'emodialisi regolare è solo del 31,8 percento [78]. Studi scientifici su modelli animali hanno anche dimostrato che il p-indoxyl solfato può danneggiarerenalecellule tubulari e mediano i cambiamenti nell'espressione del gene TGF-p1 e dell'inibitore della metalloproteinasi tissutale associato alla fibrosi tubulointerstiziale. Inoltre, gli studi condotti dal team di Ichii su modelli murini hanno mostrato l'effetto di questa tossina uremica sul fenotipo pro-infiammatorio alterato dei podociti, che era accompagnato da una ridotta espressione di geni specifici per queste cellule, nonché dalla loro ridotta vitalità [79] . Inoltre, è stato anche dimostrato che una quantità eccessiva di indossolfato influisce anche sull'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone nei reni dei topi [79,80].

Un'altra tossina uremica che è un prodotto della scomposizione degli amminoacidi tirosina e fenilalanina è il p-cresolo solfato prodotto nel fegato. Nel caso di reni perfettamente funzionanti, questo composto viene escreto nelle urine, che dipende dalla secrezione tubulare da parte di specifici trasportatori. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, questi trasportatori sono compromessi e la tossina si accumula nel corpo [81,82]. I dati della letteratura stimano che questa tossina non possa essere efficacemente rimossa dalla dialisi e il fattore di riduzione è solo del 29,1% con l'emodialisi regolare [78]. In modelli animali, questo composto ha dimostrato di portare all'aumentata espressione di numerosi fattori di trascrizione, come fibronectina e L-actina nella muscolatura liscia all'interno delle cellule tubulari prossimali. Inoltre, esperimenti su topi con nefrectomia parziale hanno mostrato che il p-cresolo solfato era responsabile dell'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone intrarenale e portava anche a fibrosi interstiziale e glomerulosclerosi [80]. I dati della ricerca compilati dal team Meijers, che includeva quasi 500 pazienti, hanno mostrato che esiste una correlazione tra il livello di p-cresolo solfato e lo sviluppo di CKD. Ciò riguarda principalmente la velocità di filtrazione glomerulare, i cui valori diminuiscono con l'aumento della concentrazione della tossina uremica testata. Una relazione simile è stata trovata nei pazienti con stadio terminalerenalefallimento trattato con emodialisi, dove era correlato all'aumento del rischio di morte nei pazienti con livelli aumentati di p-cresolo solfato [81]. Il gruppo di ricerca guidato da Lin ha mostrato che esiste una correlazione negativa tra i livelli sierici di p-indoxil solfato e p-cresolo erenalefunzione nei pazienti con insufficienza renale cronica. Sulla base degli studi ottenuti, è stato riscontrato che entrambe queste tossine uremiche esercitano una serie di effetti negativi su numerosi processi cellulari, come la stimolazione dello stress ossidativo, la fibrosi e le reazioni infiammatorie. Inoltre, è stato stabilito che alti livelli plasmatici di entrambe queste tossine sono correlati con la progressione allo stadio terminalerenalemalattia e aumento della mortalità nei pazienti con insufficienza renale cronica [83].

Anche il TMAO, un prodotto di degradazione di colina, fosfatidilcolina e L-carnitina dietetica, è considerato una tossina uremica estremamente importante. Gli studi hanno dimostrato che esiste una correlazione positiva tra la concentrazione di questo composto nel sangue e la presenza di batteri delle famiglie Clostridiaceae e Peptostreptococcacea [84]. Esperimenti in modelli animali hanno mostrato che l'aumento della concentrazione di questo composto era significativamente correlato con un aumento della fibrosi interstiziale tubulare, della deposizione di collagene e dei cambiamenti nel grado di fosforilazione di Smad3, che è un importante regolatore di questo processo. Gli studi condotti dal team di Tang hanno mostrato una correlazione tra la concentrazione di TMAO e lo sviluppo e la progressione della CKD anche nell'uomo [85]. I loro studi hanno mostrato che livelli elevati di questa tossina uremica erano associati a un rischio di morte quasi del 70% più alto nei pazienti con insufficienza renale cronica (anche dopo aver aggiustato i fattori di rischio tradizionali e la proteina CRP). A causa di tutti i suddetti cambiamenti causati dalla TMAO e dell'aumento della mortalità dei pazienti con insufficienza renale cronica che hanno livelli eccessivi di questa tossina uremica, è estremamente importante e giustificato continuare ulteriori ricerche che potrebbero consentire una determinazione dettagliata del ruolo di questa tossina composto nella progressione di CKD [86]. Inoltre, è stato dimostrato che il TMAO è coinvolto nei cambiamenti del metabolismo cellulare, cioè influenza il metabolismo del colesterolo e degli acidi biliari, è responsabile della stimolazione dell'espressione dei recettori scavenging sui macrofagi e modifica il trasportatore degli steroli in il fegato e l'intestino [84-88].

Una conseguenza dell'accumulo di tossine uremiche nell'insufficienza renale cronica è anche l'insorgenza stessa della malattia, e più specificamente il suo impatto sul microbiota intestinale. I pazienti con diagnosi di insufficienza renale cronica seguono diete più povere, soprattutto quando si tratta di consumare fibre alimentari, usano spesso antibiotici e integratori di ferro per via orale e sono a rischio di acidosi lattica. Inoltre, tali pazienti sono caratterizzati da un passaggio più lento delle cellule del colon o da cambiamenti nell'intestino associati a sovraccarico di volume con congestione delle pareti intestinali, nonché edema intestinale. Questi cambiamenti si riflettono nella composizione del microbiota intestinale. Tra i pazienti con insufficienza renale cronica, una diminuzione del numero di Lactobacillus spp. e Prevotella ssp. si trovano spesso batteri, che appartengono al normale microbiota del colon, e quasi 100 volte più batteri delle famiglie Enterobacteriaceae ed Enterococcaceae, il cui numero nel microbiota normale è significativamente inferiore [5,89]. La disbiosi osservata del tratto gastrointestinale ha conseguenze anche per il corpo umano stesso. Questo perché le strette connessioni tra la barriera epiteliale intestinale e la traslocazione di batteri e componenti di origine batterica si allentano, innescando una risposta immunitaria che induce l'infiammazione. Il processo di disbiosi intestinale può essere influenzato anche da altri meccanismi legati all'aumentata secrezione di urea dal tratto gastrointestinale. Ciò significa che i microrganismi idrolizzabili dell'urea producono grandi quantità di ammoniaca, a cui sono sensibili i commensali dei batteri gastrointestinali. Le cause più comuni dello sviluppo della malattia renale cronica comprendono la presenza e la progressione della glomerulopatia primaria e secondaria, della nefropatia diabetica e della nefropatia ipertensiva [90,91].

4.2. Sindrome nefrosica idiopatica

La sindrome nefrosica idiopatica (INS) è uno dei disordini glomerulari caratterizzati da edema, proteinuria e ipoalbuminemia. Questa malattia provoca glomerulopatia nei bambini dall'uno al 30% dei casi negli adulti e gli stessi agenti patogeni sono ancora oggetto di ricerca da parte di molti scienziati. La ricerca ha dimostrato che il sistema immunitario è fortemente coinvolto nel patomeccanismo della formazione di INS. Il meccanismo sottostante è l'interruzione della barriera di permeabilità glomerulare, che è causata dalla stimolazione delle cellule presentanti l'antigene e dei linfociti B in risposta all'emergere di allergeni o infezioni. Come risultato di tale stimolazione, i linfociti T vengono attivati ​​anche attraverso la presentazione dell'antigene e la produzione di citochine. I dati della letteratura mostrano numerosi cambiamenti nella popolazione di cellule T nei pazienti con INS. I cambiamenti più frequentemente osservati includono una diminuzione del numero di linfociti CD4 più linfociti T helper (Th), che è associata alla presenza di linfociti T CD8 più citotossici, lo squilibrio tra linfociti Th2 e Th1 e una ridotta frequenza e funzione dei linfociti T regolatori linfociti (Tregs), in contrapposizione all'aumento dell'attività delle cellule Th17 [92].

Inoltre, questa unità ha diversi tipi istopatologici, tra cui malattia a cambiamento minimo (MCN), nefropatia membranosa (MN), glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) e glomerulonefrite proliferativa di membrana (MPGN) [93]. A causa di una così ampia varietà della malattia, i ricercatori hanno studiato se la disbiosi intestinale può portare allo sviluppo (INS) e quali potenziali fattori possono predisporre allo sviluppo o alla progressione di questa malattia. L'analisi dettagliata del microbiota intestinale a livello di differenziazione quantitativa e qualitativa dei taxa effettuata dal team He nel 2021 [94] ha mostrato che esistono differenze tra il microbiota dei pazienti sani e quello con INS. Nei pazienti con INS, sono stati rilevati a confronto un minor numero di batteri appartenenti ai seguenti tipi: Acidobacteria, Firmicutes: soprattutto classe Negativicutes, classe Selenomonadales, famiglia Veillonellaceae, Clostridiaceae e generi: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Closstridium e Megamonas a individui sani. Ci sono stati anche cambiamenti nei tipi di batteri come Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., che erano più alti nei pazienti con INS rispetto ai controlli. Queste osservazioni hanno portato alla creazione di un tipo chiaro specifico di pattern batterico che ha ridotto la quantità di batteri in grado di produrre SCFA nei pazienti con INS. Inoltre, sono state dimostrate relazioni significative tra parametri clinici selezionati e la presenza di singoli batteri. C'era una correlazione negativa tra la concentrazione sierica di creatinina e la presenza di Burkholderiales, Barnesiella spp. o Alcaligenaceae, nonché una correlazione positiva tra proteinuria e presenza di Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia e Blautia spp. Tuttavia, le strette interrelazioni tra i parametri clinici e la quantità e la diversità del microbiota intestinale richiedono molte ricerche per comprendere appieno [95,96].

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Nefropatia di membrana e glomerulonefrite proliferativa mesangiale

Anche la nefropatia di membrana (MN) è un tipo di glomerulonefrite primaria. È una delle cause più comuni di sviluppo della sindrome nefrosica negli adulti di tutto il mondo. La malattia è causata da disordini immunologici correlati alla produzione di autoanticorpi contro gli antigeni PLA2R (recettore della fosfolipasi A2) e HSD7A (Trombospondina di tipo 1 dominio contenente 7A), che appartengono alla sottoclasse delle immunoglobuline IgG4. La seconda malattia è la glomerulonefrite proliferativa mesangiale (MPGN) che può manifestarsi anche come sindrome nefrosica. I sintomi più comuni sono proteinuria, bassi livelli di proteine ​​nel sangue, colesterolo alto, trigliceridi alti ed edema. Una caratteristica dell'MPGN è l'aumento del numero di cellule mesangiali nei glomeruli renali, che porta al loro danno. A causa della diversità di queste malattie e della loro classificazione come sottotipi istopatologici di INS, alcuni ricercatori hanno esaminato se lo sviluppo di queste entità patologiche può essere influenzato da microrganismi intestinali [97,98]. Gli studi hanno dimostrato che ci sono differenze tra le scale quantitative e qualitative del microbiota intestinale di entrambe le entità patologiche studiate. Quantità maggiori di batteri appartenenti a Proteobacteria e Gammaproteobacteria sono state mostrate in pazienti con diagnosi di MN rispetto a MPGN. Ciò riguardava anche i cambiamenti all'interno degli ordini di Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, la classe Coriobacteriia, o i generi Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter, che erano dominanti nei pazienti con MN. Nel caso dell'MPGN, dominavano i batteri dell'ordine dei Rhodobacterales, delle famiglie Phyllobacteriaceae e dei generi Terrimonas e Mesorhizobium. Le differenze presentate nei taxa potrebbero essere utilizzate in futuro come marcatori diagnostici biologici per aiutare a distinguere MPGN da MN [94,97].

4.3. Nefropatia da IgA

La nefropatia da IgA è una delle condizioni più comuni associate alla glomerulonefrite primaria. Il segno distintivo di questa malattia è la glomerulonefrite accompagnata dalla deposizione della sottoclasse IgA1 in queste strutture. Il principale recettore IgA è il CD89, che è espresso sulla superficie dei monociti e svolge un ruolo importante nella patogenesi della malattia. Come dimostrato dai risultati degli studi disponibili in letteratura, può essere considerato un marker prognostico dello sviluppo della malattia. Le IgA sono prodotte dai cerotti di Peyer nel tessuto linfoide della mucosa gastrointestinale. Quest'area è composta da linfonodi ricchi di un gran numero di linfociti B, e tra di essi (nelle zone tra i cespi) troviamo i linfociti T. L'intera struttura è ricoperta da uno strato di cellule M specializzate, che sono responsabili dell'assorbimento degli antigeni (es. antigeni batterici) dal lume intestinale, che vengono poi trasferiti ai macrofagi o alle cellule dendritiche coinvolte nella presentazione degli antigeni ai linfociti T . Per questo motivo, sotto l'influenza di antigeni batterici di origine patogena o di chiazze di Peyer commensali in grado di produrre IgA1, una quantità in eccesso è il primo passo nello sviluppo della nefropatia [13,96,99,100]. Non c'è dubbio che il microbiota intestinale possa influenzare la progressione di questa entità patologica. Pertanto, molti ricercatori hanno documentato queste relazioni. Il team di De Angelis ha affrontato l'argomento nel modo più dettagliato, in cui il microbiota dei pazienti IgAN è stato confrontato non solo con il gruppo di controllo, ma anche con pazienti con progressori e non progressisti IgAN. Questo studio ha comportato un approccio molto completo, con lo sviluppo di metodi dipendenti dalla cultura e indipendenti, nonché l'inclusione dell'analisi metabolomica. Otto tipi di batteri sono stati identificati in tutti i gruppi di pazienti studiati, i principali dei quali erano rappresentanti di Firmicutes, Bacteroidetes e Proteobacteria, che costituiscono oltre il 98% di tutto l'rDNA 16S e l'rRNA 16S. C'erano anche differenze tra l'analisi 16S rDNA e 16S rRNA, che indicavano i tipi di batteri metabolicamente attivi. Nel caso dei batteri Firmicutes, la loro attività metabolica è aumentata nei pazienti con diagnosi di IgAN (entrambi i sottotipi) rispetto ai controlli. D'altra parte, è stata notata una relazione inversa per i batteri Bacteroidetes, che erano più numerosi nei pazienti del gruppo di controllo. Inoltre, è stato osservato che il numero di Proteobatteri sia completamente che metabolicamente attivi era inferiore nei soggetti sani rispetto ai pazienti con IgAN, mentre la relazione opposta è stata trovata per gli Actinobacteria, che erano più numerosi nei soggetti sani rispetto a quelli con diagnosi di IgAN [96]. .

Altri studi hanno dimostrato che nei pazienti con diagnosi di IgAN c'è un aumento del numero di batteri di famiglie, come Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae e Lachnospiraceae. C'è stata anche una diminuzione di tali generi di batteri come Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus e Bifidobacterium. Sebbene quest'ultimo tipo di batteri sia comunemente considerato un microrganismo con un potenziale pro-salute coinvolto in una serie di meccanismi immunomodulatori, inibendo lo sviluppo di agenti patogeni o producendo SCFA, va ricordato che con la disbiosi intestinale può aumentare il suo potenziale invasivo . È stato confermato che la loro quantità è superiore a quella delle persone sane in caso di colite ulcerosa, il che può indicare che alcune specie di batteri sono specifiche per la malattia e sono necessari ulteriori studi sulla loro influenza sul mantenimento della normale omeostasi intestinale [13,{ {3}}]. Alcuni scienziati, analogamente a MN e MGPN, hanno mostrato relazioni significative tra parametri clinici e presenza di microrganismi specifici nel corso di IgAN. Ciò riguarda la correlazione tra alti livelli di albumina e la prevalenza di Prevotella spp. batteri, che è stato anche associato a un miglioramento del metabolismo del glucosio e della sensibilità all'insulina. I ricercatori hanno osservato una correlazione negativa tra albumina e batteri dei generi Klebsiella, Citobacter e Fusobacterium. Inoltre, la correlazione tra la presenza di Kleb siella spp. ed è stata anche dimostrata una maggiore disintegrazione delle cellule epiteliali intestinali a IgAN [97].

4.4. Nefropatia diabetica

La nefropatia diabetica è una delle complicanze più importanti del diabete in tutto il mondo e, come dimostrato da numerosi studi scientifici, il microbiota intestinale anormale può essere coinvolto nel suo sviluppo. Molti studi clinici hanno riscontrato un aumento del livello di marcatori infiammatori nei pazienti con nefropatia diabetica. La causa dell'infiammazione in sé non è completamente compresa, ma si stima che possa essere correlata a danni ai tessuti, traumi e suscettibilità alle infezioni dei pazienti. Quindi vengono attivate le cellule immunitarie dei linfociti T, dei macrofagi e delle cellule dendritiche del sistema innato e adattativo, nonché altri segnali metabolici che contribuiscono alla progressione della malattia. Disturbi del microbiota intestinale sono stati osservati e documentati sia per il diabete di tipo 1 che per il diabete di tipo 2. Pertanto, solo studi dettagliati che possono produrre prove di una migliore comprensione dell'interazione tra il microbiota intestinale e il diabete possono aiutare nello sviluppo di trattamenti efficaci non solo per il diabete stesso, ma anche per le sue complicanze, come la nefropatia diabetica. Per entrambi i sottotipi di diabete, esistono diverse interrelazioni tra microrganismi e progressione della malattia. Ciò si applica principalmente ai disturbi della barriera della mucosa intestinale, che è associata a un'aumentata traslocazione di batteri e componenti batterici che influenzano lo sviluppo dell'infiammazione e della resistenza alla sulina. Inoltre, gli studi sul trapianto fecale condotti dagli scienziati hanno dimostrato che i cambiamenti nel microbiota intestinale influenzano direttamente il decorso del diabete di tipo 1 e di tipo 2 [101]. Anche il numero e la composizione dei microrganismi intestinali cambia drasticamente durante lo sviluppo del diabete. Vi è un calo del numero di batteri, inclusi Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. e Roseburia spp., che sono coinvolti nel processo di immunomodulazione, nella produzione di SCFA e nel processo di supporto dell'integrità dell'epitelio intestinale producendo giunzioni strette proteine. Al posto dei microrganismi commensali, batteri ad alto potenziale patogeno, come Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. o Desulfovibrio spp., moltiplicano e aumentano la permeabilità della barriera mucosa intestinale producendo tossine. Nel caso del diabete di tipo I è stata osservata anche la crescita di Leptotrichia googfellowii, che presenta sulla sua superficie un antigene che stimola i linfociti T CD8 plus ad attaccare le isole pancreatiche, per il fenomeno del mimetismo molecolare, che permette lo sviluppo del diabete . Inoltre, parte del microbiota intestinale (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. o batteri produttori di butirrato) possono partecipare al processo di differenziazione delle cellule Treg, il cui numero è ridotto nel tipo 1 e 2 diabete [98,105].

Inoltre, lo sviluppo e la progressione del diabete possono essere influenzati da cambiamenti nella funzione endocrina dell'intestino e dalla composizione dei metaboliti prodotti dal microbiota intestinale. I batteri produttori di butirrato, come un esempio di SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), proteggono dallo sviluppo del diabete inducendo l'apoptosi nei macrofagi delle isole pancreatiche. Inoltre, SCFA ha la funzione di indurre la secrezione di GLP-1 (peptide simile al glucagone-1), che migliora i livelli di glucosio nel sangue e riduce l'insulino-resistenza nel diabete di tipo I, mentre stimola la secrezione di insulina nel diabete di tipo I 2 diabete. Esiste una relazione complessa tra il microbiota intestinale, il metabolismo intestinale, la patogenesi del diabete e la nefropatia diabetica [98,105,106].

5. L'importanza della dieta nella progressione della CKD

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, i disturbi della composizione corporea sono molto comuni, risultanti dall'eccesso di grasso corporeo (che porta all'obesità) accompagnato da atrofia muscolare. Entrambi questi fattori non solo influenzano i problemi dei pazienti nell'esistenza quotidiana, ma riducono anche significativamente la loro prognosi. Ciò è in gran parte dovuto ai cambiamenti metabolici che si verificano durante il decorso della malattia, cioè, come mostrato in letteratura, allo squilibrio nell'equilibrio metabolico dei tessuti insulino-dipendenti. Ciò significa che nei muscoli dei pazienti con insufficienza renale cronica vi è un aumento dei processi catabolici (regolati da glucagone, glucocorticosteroidi, catecolamine o citochine proinfiammatorie), accompagnato da un aumento dei processi anabolici nel tessuto adiposo. Tali cambiamenti sono causati dalla diminuzione dell'attività fisica dei pazienti (con diminuzione della forza muscolare), dallo sviluppo di acidosi metabolica e dall'insulino-resistenza [107-109]. Il processo di progressione della malattia è influenzato dallo stato nutrizionale del corpo del paziente, cioè dall'equilibrio tra consumo, assorbimento e uso dei nutrienti da parte dell'organismo. I dati della letteratura stimano che la malnutrizione sia presente in circa il 20% di tutti i pazienti con diagnosi di insufficienza renale cronica, il che è fortemente correlato alla gravità della malattia [110,111]. Pertanto, in molte regioni del mondo vengono formati team o comitati di ricercatori, medici e nutrizionisti per preparare raccomandazioni dettagliate sulla dieta utilizzata durante il trattamento dell'insufficienza renale cronica, ad esempio la National Kidney Foundation (NKF) [112], l'American Dietetic Association , Academy of Nutrition and Dietetics (ADA) [113], International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM) [114] e European Dialysis and Transplant Nurses Association/European Renal Care Association (EDTNA/ERCA) [115]. Le raccomandazioni di questi gruppi riguardano una serie di fattori, dalle raccomandazioni sui valori energetici della dieta, alle raccomandazioni sulla quantità di macronutrienti consumati (proteine, fosforo, potassio o sodio), vitamine (vitamine C, B12, D, folico acido), al consumo di minerali. Molto spesso, la selezione delle proporzioni appropriate della dieta dipende dal valore della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR), nonché dalla gravità delle comorbidità. Tuttavia, non tutti i paesi del mondo operano allo stesso modo e prevedono la creazione di squadre di specialisti per sviluppare tali linee guida. Inoltre, va considerato che i rapporti preparati da gruppi di esperti dei singoli paesi differiscono l'uno dall'altro. Ciò è correlato alla diversità dei prodotti alimentari consumati in una determinata regione del mondo, nonché al loro profilo, ad esempio il predominio dei prodotti di origine vegetale nella dieta, ma anche alla disponibilità di alimenti specializzati per i pazienti e all'ambito di finanziamento di servizi sanitari che consentono di modificare la composizione della dieta dei pazienti con insufficienza renale cronica. Molti dati della letteratura supportati dalla ricerca indicano che la regolazione della dieta nei pazienti con insufficienza renale cronica associata, tra l'altro, a una riduzione del consumo di proteine, grassi, carboidrati o antiossidanti, influisce sul successo terapeutico. Tuttavia, i cambiamenti nei nutrienti e nei macro e microelementi o minerali in essi contenuti possono influenzare in modo significativo la composizione e il corretto funzionamento dei microbiomi di questi pazienti e potrebbero esserci cambiamenti di accompagnamento nei processi immunomodulatori. Pertanto, è estremamente importante garantire la corretta omeostasi della nutrizione dei pazienti e il funzionamento dei loro microbiomi al fine di aumentare la prognosi e il successo terapeutico [111,116].

6. Come ripristinare la simbiosi del microbiota intestinale?

Molti scienziati discutono dei metodi per ripristinare efficacemente la simbiosi del microbiota intestinale nei pazienti con disfunzione renale come una delle contromisure nel processo di progressione della malattia. Tuttavia, gli studi condotti fino ad oggi forniscono solo prove limitate e informazioni contraddittorie sull'efficacia delle azioni intraprese dai ricercatori. La prima strategia ovvia è cambiare le diete di questi pazienti. Per la malattia renale cronica, questa dieta è piuttosto povera di fibre, fosforo e potassio. Questo, ovviamente, si traduce in carenze di composti prebiotici, incluso il consumo delle giuste quantità di latticini ricchi di batteri lattici o frutta e verdura ricca di fibre. Diversi studi hanno concluso che l'inclusione di cibi ricchi di fibre nella dieta ha ridotto i livelli di tossine uremiche nel corpo dei pazienti con malattie renali [117-120]. Un altro approccio consiste nell'includere nella dieta probiotici, prebiotici e persino simbionti (Tabella 3). I microrganismi vivi sono considerati probiotici, che, in quantità opportunamente selezionate, hanno un effetto positivo sulla salute umana, questo vale principalmente per i batteri lattici, ma anche per alcuni ceppi di lieviti o muffe. Questi microrganismi sono caratterizzati dalla capacità di colonizzare vari ambienti del corpo umano, in particolare l'intestino, dove svolgono un ruolo fondamentale nello stimolare il passaggio delle cellule epiteliali intestinali e garantire il corretto sviluppo dei microrganismi commensali. I prebiotici sono ingredienti alimentari che influenzano selettivamente lo sviluppo di uno specifico gruppo o tipo di microrganismo con proprietà probiotiche nel tratto gastrointestinale [121-123].

I prebiotici possono essere presenti naturalmente in molte piante o artificialmente come additivi alimentari o preparati farmaceutici. Una caratteristica dei prebiotici è il fatto che non vengono digeriti dagli enzimi nel corpo umano e possono essere utilizzati solo da specifici microrganismi dotati di un apparato enzimatico per la loro decomposizione. L'ultimo gruppo è simbiotico, cioè una combinazione di pro e prebiotici, che insieme mostrano un effetto sinergico influenzando lo sviluppo del normale microbiota intestinale. Inoltre, è stato dimostrato che possono partecipare alla riduzione della concentrazione di tossine o metaboliti indesiderati nel corpo umano e sono anche coinvolti nei processi di prevenzione delle reazioni putrefattive nell'intestino e della formazione di costipazione o diarrea [{{0 }}].

La ricerca con l'uso di probiotici, prebiotici o la loro combinazione in simbiotici per la progressione delle malattie renali è relativamente innovativa. Diversi studi riportano che l'uso di probiotici ha ridotto la concentrazione di tossine uremiche, in particolare p-cresolo solfato e p-indossilsolfato in pazienti con malattia renale cronica e pazienti sottoposti a emodialisi [124]. La ricerca condotta dal team di Ranganathan [125] e dal team di Alatriste [126] ha mostrato che l'uso di probiotici in pazienti con insufficienza renale cronica non dializzato riduce il livello di urea nel siero. Inoltre, l'analisi dei singoli componenti del sistema immunitario condotta dal team di Wang [127] ha mostrato che l'uso di probiotici per un periodo di 6 mesi ha consentito la riduzione di TNFa, IL-5 e IL{{9 }} livelli. Nel caso dell'uso di prebiotici, molti gruppi di ricerca hanno mostrato una diminuzione dei livelli sierici e plasmatici di p-cresil solfato di quasi il 20% [128-130] e una diminuzione della TMAO sierica nei pazienti con diagnosi di CKD [131] . L'uso di prebiotici influisce inoltre sul sistema immunitario riducendo il livello di TNFa e IL-6, come nel caso della somministrazione di probiotici [132].

Pochi studi menzionano anche l'uso di composti adsorbenti, tra cui AST-120, che è un adsorbente di carbonio somministrato per via orale coinvolto nella rimozione delle tossine uremiche [133,134]. È stato dimostrato che questo composto adsorbe il p-indossilsolfato e gli consente di ridurre il tasso di declino della funzione renale o di ritardare l'inizio del trattamento di dialisi. Tuttavia, nonostante il lavoro avanzato su modelli animali, l'uso di questo composto

nell'uomo è stato approvato solo in alcuni paesi asiatici come Giappone, Corea e Filippine [135]. Anche la medicina moderna è sempre più alla ricerca di nuovi metodi estremamente innovativi per ripristinare la simbiosi intestinale. Questo vale per l'uso dei cosiddetti batteri intelligenti, la cui modificazione genetica consente la somministrazione di agenti terapeutici all'organismo o l'assorbimento di tossine uremiche [24,136,137]. Viene anche utilizzata la terapia del trapianto di microbiota intestinale, che è stata utilizzata per trattare la diarrea cronica indotta da Clostridial, e le sue modifiche nei modelli animali consentono buoni risultati nel ripristinare l'equilibrio del microbiota intestinale in altre malattie [138,139].

Oltre alle considerazioni dietetiche, si dovrebbe prestare molta attenzione anche al livello di attività fisica nei pazienti con insufficienza renale cronica. Come accennato in precedenza, in questo gruppo di pazienti il ​​metabolismo muscolare è significativamente alterato e vi è un eccessivo accumulo di grasso nel corpo solitamente causato dalla limitazione dei movimenti o dalla conduzione di uno stile di vita sedentario. Per questo motivo si sviluppano molte comorbidità, come malattie cardiovascolari, ipertensione e diabete. Studi recenti hanno dimostrato che l'attivazione delle persone con insufficienza renale cronica consente loro di mantenere il benessere e migliorare la capacità funzionale (soprattutto nel contesto del miglioramento della capacità aerobica, della funzionalità renale e della riduzione del rischio di altre comorbidità) [140].

A causa del numero crescente di casi di sviluppo di CKD tra le persone, la ricerca ha anche iniziato a determinare se la progressione di questa malattia è significativamente influenzata da altri aspetti della vita umana, tra cui non solo lo stile di vita ma anche le dipendenze. Uno di questi esempi è uno studio sugli effetti del fumo sullo sviluppo dell'insufficienza renale cronica. Tuttavia, i risultati ottenuti non sono univoci. Negli studi di Yacoub e Habib, è stato dimostrato che il fumo aumenta significativamente il rischio di insufficienza renale cronica rispetto al gruppo di controllo, specialmente nei pazienti con diagnosi di nefropatia ipertensiva. Tuttavia, la ricerca condotta dal team di Xia sulla base della meta-analisi dei dati della letteratura disponibile ha mostrato che il fumo di sigaretta è un fattore di rischio indipendente per la CKD. Sono necessarie ulteriori ricerche approfondite per vedere se smettere di fumare può ridurre l'incidenza di CKD nella popolazione adulta generale [141,142].

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7. Conclusioni

La patogenesi delle malattie renali croniche coinvolge non solo la disregolazione immunitaria ma anche la suscettibilità genetica delle persone affette da questo tipo di malattia. Inoltre, numerosi fattori ambientali sono coinvolti nel processo di progressione di molte malattie renali, che possono influenzare direttamente e indirettamente il microbiota intestinale e le sue interazioni con il corpo umano. Ecco perché la ricerca che combina un approccio globale al ruolo del microbiota intestinale nelle varie fasi dell'insorgenza della malattia renale diventa così importante. Tuttavia, ciò richiede il coinvolgimento di approcci genetici, immunologici e dietetici nel determinare le interazioni nell'asse intestino-rene. Solo confrontando un gran numero di pazienti opportunamente selezionati con malattie renali specifiche, microrganismi attivi e inattivi che popolano l'intestino e la loro partecipazione al processo di immunomodulazione sarà possibile non solo comprendere la prevalenza e la progressione della malattia ma anche sviluppare metodi di diagnosi e cura. La ricerca dovrebbe considerare anche i fattori dietetici, che, come molti studi hanno dimostrato, hanno un impatto molto significativo sulla differenziazione dei microrganismi e sullo sviluppo della disbiosi intestinale. Mantenere il microbiota intestinale in condizioni di simbiosi è una sfida per una persona sana, ed è anche un aspetto necessario nella lotta contro qualsiasi tipo di malattia, e la presenza di specie, generi specifici o rapporti numerici delle singole famiglie batteriche possono in futuro diventeranno potenziali biomarcatori diagnostici e indubbiamente obiettivi terapeutici che la medicina moderna si trova attualmente ad affrontare.

Contributi dell'autore: Concettualizzazione, PM, SM, JW, EG e IK-G.; scrittura: preparazione della bozza originale, PM., SM, JW, EG e AB; scrittura一revisione e montaggio, IK-G. e WZ Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo lavoro è stato sostenuto dal Research Grant No. UMO-2016/23/B/NZ6/02844 del Polish National Science Center (NCN) e dal Research Grant No. DS460 dell'Università di Medicina di Lublino.

Conflitti di interesse: Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.