Una nota sulla suscettibilità variabile, sulla soglia di immunità di gregge e sulla modellazione delle malattie infettive

Astratto

È stato molto difficile prevedere lo sviluppo della pandemia di COVID-19 utilizzando modelli matematici per le malattie infettive. Sebbene sia stato dimostrato che le variazioni nella suscettibilità hanno un effetto attenuante su quantità chiave come il picco di incidenza, la soglia di immunità di gregge e la dimensione finale della pandemia, questo fenomeno complesso è quasi impossibile da misurare o quantificare e rimane poco chiaro. come incorporarlo per la modellazione e la previsione. In questo lavoro, mostriamo che, da una prospettiva modellistica, la variabilità nella suscettibilità a livello individuale è equivalente a una frazione θ della popolazione che ha un'immunità sterilizzante "artificiale". Deriviamo anche nuove formule per la soglia di immunità di gregge e la dimensione finale della pandemia e mostriamo che questi valori sono sostanzialmente inferiori a quelli previsti dalle formule classiche, in presenza di suscettibilità variabile. Nel caso particolare della SARS-CoV-2, esiste ormai senza dubbio una suscettibilità variabile a causa del calo dell’immunità sia dai vaccini che dalle infezioni precedenti, e i nostri risultati possono essere utilizzati per semplificare notevolmente i modelli. Se tali variazioni fossero presenti anche prima della prima ondata, come indicato da numerosi studi, questi risultati potrebbero aiutare a spiegare perché l’entità delle ondate iniziali di SARS-CoV-2 fosse relativamente bassa, rispetto a quanto si potrebbe previsto in base ai modelli standard.

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1. Introduzione

A partire dai lavori fondamentali di Kermack e McKendrick [1–3], i modelli matematici compartimentali (come SIR, SEIR, ecc.) vengono utilizzati per modellare la diffusione delle malattie infettive. Tra le altre cose, questi articoli introdussero l'ormai famoso valore R0- e dimostrarono che, contrariamente all'intuizione umana, le malattie infettive non infetteranno mai l'intera popolazione, non importa quanto siano contagiose. L’incidenza, invece, inizierà a decadere quando la frazione dei guariti raggiungerà la cosiddetta “Soglia di immunità di gregge”, per la quale hanno dedotto la famosa formula. Tuttavia, prima della pandemia di SARS-CoV-2, non esisteva dati affidabili provenienti da un nuovo virus (che colpisce gli esseri umani) su cui questa previsione potrebbe essere testata. Sfortunatamente, questo rimane in gran parte vero, poiché ad esempio i blocchi e l’isolamento volontario (che i modelli non possono prevedere) hanno avuto un effetto importante sulla diffusione. Nonostante ciò, i dati provenienti da luoghi come la Svezia, che hanno fatto relativamente poco per fermare la trasmissione nella comunità, indicano che i modelli matematici hanno la tendenza a sovrastimare l’entità dell’onda durante un’epidemia grave [4]. È noto che diversi fattori hanno un effetto smorzante sulle curve del modello. Uno di questi esempi è la suscettibilità variabile, vedere ad esempio il cap. 1 e 3 in [5] e gli articoli [6–9]. Per suscettibilità variabile ci riferiamo qui alle differenze (invarianti nel tempo) tra individui nella probabilità di contrarre l’infezione, data una certa esposizione al virus, in contrapposizione alle variazioni individuali nel tempo. Risultati simili sono stati stabiliti numericamente anche per altre eterogeneità, come età e attività [10]. Curiosamente, l’infettività variabile (super-spreader) non ha alcun effetto di smorzamento della diffusione durante un’epidemia grave [11]. In ogni caso, tali conclusioni vengono derivate utilizzando argomentazioni euristiche o semplicemente testando modelli rilevanti, e i meccanismi alla base di questi fenomeni rimangono poco compresi. In particolare, poiché la variabilità della suscettibilità è praticamente impossibile da quantificare, non è chiaro come incorporarla in modo efficiente nei modelli, pertanto le previsioni delle future ondate di COVID-19 o della prossima pandemia continuano a rappresentare una sfida importante.

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Concretamente, supponiamo che una nuova malattia infettiva, la cui dinamica di trasmissione comporta un’elevata variabilità di infettività e/o suscettibilità, venga introdotta in una rete ben connessa come una grande città, e supponiamo che stia per verificarsi una grave epidemia. Si può quindi stimare R0, cioè una stima approssimativa del numero medio di nuove infezioni provocate da un infettivo, dalla serie di dati dei primi casi, utilizzando ad esempio EpiEstim [12] o [13]. Mediante uno studio di tracciamento dei contatti, si può anche stimare il tempo di generazione Generation, che è l'altro parametro necessario per eseguire un modello SIR. In uno scenario del genere, ci si può chiedere se il risultato di una semplice simulazione SIR sia una buona approssimazione di primo ordine di ciò che sta per accadere, in assenza di interventi non farmaceutici. La formula (1) è un buon indicatore di quando possiamo aspettarci che l’epidemia inizi a recedere? Sulla base dei dati provenienti dalla Svezia durante la pandemia di COVID-19, la risposta sembra essere no, vedere [4] dove viene dimostrato che l'incidenza è scesa, inaspettatamente, a livelli di sieroprevalenza molto inferiori a quanto previsto da (1). Tra i precedenti studi teorici su questo argomento, l'articolo che più si avvicina a rispondere alle domande di cui sopra è Britton et. al. [10], dove gli autori dimostrano che le variazioni nei modelli di attività possono abbassare significativamente la soglia di immunità di gregge, rispetto alla stima classica basata su (1). Una pubblicazione più vecchia con un messaggio simile è [14]. Tuttavia, queste conclusioni sono osservazioni empiriche basate su modelli che sono stati costruiti per incorporare l’eterogeneità della popolazione. Questo effetto di smorzamento non è stato stabilito matematicamente e non è chiaro come e in quale misura si manifestino le diverse eterogeneità. In particolare, non è chiaro come prevedere con maggiore precisione la soglia dell’immunità di gregge. Sottolineiamo che, nel caso della SARS-CoV-2, è stato dimostrato che una serie di fattori come l’immunità genetica, cross-reattiva e l’immunità innata forniscono variazioni nella suscettibilità [15-18].

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1.1 Nuovi contributi

In questo lavoro, dimostriamo matematicamente che le variazioni nella suscettibilità hanno un effetto di smorzamento sulle curve del modello, mentre le variazioni nell'infettività no (purché non siano correlate con le prime, vedere [7]). Ancora più importante, scopriamo anche che la distribuzione (solitamente sconosciuta) che descrive come varia la suscettibilità non è necessaria per una modellizzazione accurata. Più precisamente mostriamo che un modello eterogeneo di suscettibilità si comporterà in modo quasi identico a un modello SIR standard (omogeneo) in cui una parte della popolazione ha un'immunità sterilizzante e che la forma precisa della distribuzione di suscettibilità influenza solo il livello di immunità sterilizzante. È importante sottolineare che questa immunità esiste solo all'interno della semplificazione del modello matematico, e non deve essere confusa con la reale immunità sterilizzante di alcuni individui. In altre parole, anche se tutti sono suscettibili al virus (in una certa misura), a livello di popolazione sembrerà che una parte della popolazione abbia un’immunità sterilizzante. Faremo riferimento a tale immunità, necessaria per un accurato modello matematico, come "Immunità alla sterilizzazione artificiale" (ASI), e alla frazione della popolazione che la possiede come θ. Finché θ può essere stimato dai dati disponibili, mostriamo che la soglia di immunità effettiva è effettivamente inferiore a quanto previsto da (1). La formula corretta, in presenza di suscettibilità variabile, è data da

e anche la dimensione finale della pandemia si riduce dello stesso fattore (1 − θ). Dimostreremo anche numericamente che altre eterogeneità di popolazione, come quelle considerate da Britton et. al. [10], hanno un effetto analogo, e quindi i risultati di questo articolo possono essere utilizzati per ridurre significativamente il numero di incognite in un modello eterogeneo più realistico per la diffusione della malattia.

2 La matematica delle dinamiche di diffusione delle malattie infettive

Per spiegare i risultati matematici, diamo innanzitutto una panoramica di come funziona il modello di base. SIR sta per Susceptibles, Infectives e Recovered ed è la forma più semplice di "modello compartimentale" utilizzato in epidemiologia matematica (vedere ad esempio [19] per un'introduzione a questo campo). Nel modello S, I e R sono funzioni del tempo t, e per illustrare come queste sono correlate introdurremo anche la funzione (ridondante) ν che descrive l'incidenza, cioè la quantità di nuovi infetti ogni giorno (da non confondere con I, che descrive la prevalenza). La formula per ν(t) è al centro dell'algoritmo e, all'inizio, abbiamo semplicemente ν(t)=I(t), dove è una costante che determina quanti nuovi casi infettivi medi dà origine nel corso di una giornata. Se a è il numero medio di contatti giornalieri potenzialmente infettivi da parte di una persona media, e p è la probabilità che tale contatto porti effettivamente alla trasmissione, allora=ap. Man mano che il numero dei soggetti suscettibili diminuisce gradualmente, dobbiamo modificarlo moltiplicandolo per la frazione della popolazione che è ancora suscettibile. Se la popolazione totale è N questa frazione è S(t)/N e la formula diventa

Per impostare le restanti equazioni abbiamo bisogno anche del tempo di generazione Tgenerazione, cioè il tempo medio necessario dall'infezione alla guarigione. Le restanti equazioni sono quindi

dove σ {{0}}/Tgenerazione e 0 indica la differenziazione. Le equazioni sono intuitivamente facili da capire, l'incidenza viene continuamente sottratta da S e aggiunta a I, e allo stesso tempo c'è una corrente di individui in recupero che lasciano I ad un tasso σI e compaiono invece in R.

Fig 1. Grafici di R recuperati e prevalenza I. (a) Grafici di recuperati (come frazione della popolazione totale) per vari modelli SIR e un valore fisso di R0=1.66. Innanzitutto, visualizziamo SIR standard, poi S-SIR e infine SIR con immunità alla sterilizzazione artificiale (ASI) con i parametri da (8). Si noti che iniziano in modo quasi identico, ma che gli ultimi due si piegano verso il basso molto prima del primo, superando la classica soglia di immunità di gregge (HIT), mentre i secondi due rimangono strettamente insieme e si livellano al di sotto della classica HIT. (b) Curve corrispondenti per la prevalenza I (i grafici S sono mostrati indipendentemente nella Figura 2).

Il SIR e le sue estensioni sono deterministici nel senso che se lo eseguiamo due volte, l'output è lo stesso. Si ritiene che tali modelli funzionino bene durante le grandi epidemie, dove si applica la legge dei grandi numeri [5, 11]. Tutti i nostri risultati riguardano questa situazione; per la modellizzazione, ad esempio la fase iniziale o la trasmissione domestica, vengono utilizzati altri tipi di modelli. La condizione iniziale più naturale per una nuova malattia è impostare I(0)=n dove n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Modelli contemporanei per il COVID-19

I modelli contemporanei utilizzati dai team di modellizzazione professionisti contengono solitamente molti più compartimenti rispetto al SIR, ad esempio relativi alla stratificazione per età, ai livelli di attività variabili, alle regioni geografiche, ai compartimenti per le persone che necessitano di terapia intensiva e ai compartimenti per le persone che muoiono. Ad esempio, il modello pubblicato dai membri del team di risposta COVID{0}} dell'Imperial College [20] ha alla base un SIR di base (vedere p. 9 e S2 Fig nel materiale supplementare di [ 20]), e lo stesso vale per il modello [21] utilizzato da un rinomato team di modellizzazione svedese, che è riuscito a riprodurre con elevata precisione l'occupazione delle unità di terapia intensiva e i decessi durante la prima ondata in Svezia. Quest'ultimo modello tiene conto anche delle varie regioni e dei modelli di interazione tra queste, ma la dinamica interna alla regione è un semplice SEIR. È anche comune aggiungere uno scomparto E per "Esposto", incorporando il tempo di incubazione, (come infatti è stato fatto nei due esempi precedenti). Tuttavia, come mostreremo nella Sezione 4, ciò ha un effetto limitato sul comportamento complessivo. Con questo intendiamo che, per ogni insieme di valori dei parametri (R0, tempo di incubazione, ecc.) per SEIR, è possibile ottenere una curva quasi identica con SIR (e viceversa), se ci è consentito modificare il parametro leggermente i valori. Poiché il valore esatto di questi parametri non è mai noto, ciò significa che per scopi pratici ci si può affidare altrettanto bene al SIR che al SEIR, almeno per comprendere le tendenze generali. Ad esempio, nella Fig 3 mostriamo un esempio di SEIR e SIR con valori R0- che differiscono dell'1% e i grafici sono quasi identici. Ad esempio, la dimensione finale della pandemia differisce di meno dell’1,5%. Inoltre, anche i compartimenti relativi ai malati gravi e ai decessi hanno un effetto marginale sul comportamento complessivo, semplicemente perché solo una piccola parte degli infetti finirà in questi compartimenti. Sulla base di ciò, sosteniamo che per comprendere il comportamento generale generale, come ci interessa qui, è sufficiente studiare il modello SIR più semplice. Per altri tentativi di predire/modellare SARS-CoV-2 utilizzando modelli di tipo SIR/SEIR vedere ad esempio [22, 23].

Al contrario, altri tipi di eterogeneità, come livelli di attività variabili e diversi modelli di interazione tra gruppi di età, hanno un notevole effetto di smorzamento sulle curve del modello. Ad esempio, il SEIR stratificato per età-attività di Britton et. al. [10] ha un picco di incidenza inferiore di circa il 35% rispetto al SIR standard, dati parametri di input analoghi. Ciò è coerente con i risultati di [10], dove si osserva un calo della soglia di immunità di gregge di circa il 30% per il modello età-attività, rispetto alla previsione (1) basata sul SIR. Questo sarà ulteriormente discusso nella Sezione 4.2. Inoltre, la suscettibilità variabile ha un effetto importante, ma questo è già stato discusso nell’introduzione ed è ulteriormente analizzato nella Sezione 3.

2.2 Discrepanza tra modello e realtà?

È difficile determinare se i modelli più avanzati descrivano accuratamente o meno la diffusione del COVID-19, poiché si può sempre sostenere che gli interventi non farmaceutici (NPI), così come i cambiamenti comportamentali volontari, hanno avuto un impatto importante. Senza pretendere di avere una risposta definitiva, il caso della Svezia è interessante per la sua strategia rilassata, che peraltro è stata mantenuta pressoché costante nel periodo 2020-2021. In particolare, le scuole sono state tenute aperte, le persone che non potevano lavorare da casa sono state incoraggiate ad andare al lavoro, i familiari delle famiglie infette sono stati obbligati a lavorare o ad andare a scuola e l’uso diffuso delle mascherine non è mai stato implementato, rendendo il Paese ideale per confrontare i modelli con i dati reali. A causa di test insufficienti, la serie temporale dei casi ha un valore limitato, ma le misurazioni della sieroprevalenza dai campioni di sangue forniscono informazioni preziose poiché è stato stabilito che la maggior parte delle persone che contraggono il COVID-19 sviluppano anche anticorpi [ 24] e che questi anticorpi rimangano per almeno 9 mesi [25, 26]. I risultati pubblicati dall'Agenzia svedese per la sanità pubblica [27] indicano che circa l'11% aveva avuto il COVID-19 nella regione di Stoccolma dopo la prima ondata del 2020, percentuale che è salita a circa il 22% nel febbraio 2021, dopo la seconda ondata. Anche tra il personale ospedaliero in Svezia (che non utilizzava la maschera facciale), la prevalenza era di circa il 20% [26] dopo la prima ondata, in linea con le osservazioni delle famiglie infette altrove [28].

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Tuttavia, il modello di Sjo¨din et. al., menzionato in precedenza, prevede un numero cumulativo di persone infette pari a circa il 30% dopo la prima ondata, nonostante presupponesse una diminuzione del 56% dei contatti tra le persone di età compresa tra 0 e 59 anni e una riduzione del 98% tra quelle di età compresa tra 60 e 79 anni (questo è per lo scenario d che adatta accuratamente l'occupazione delle unità di terapia intensiva e i decessi, vedere Figura 2b, tenendo presente che la regione di Stoccolma ha 2,4 milioni di abitanti). Sulla stessa linea Britton et. al. [10] hanno stimato che la malattia potrebbe stabilizzarsi a circa il 43% del totale degli infetti, nel giro di pochi mesi. Sebbene gli autori sottolineino che questa non è una previsione effettiva, si basa su parametri realistici per il COVID-19. Il famoso Rapporto 9 dell'Imperial College [29] prevedeva un numero totale di contagiati dell'81% in uno scenario "non fare nulla", sulla base di un cosiddetto "modello basato su agenti" più avanzato che tratta separatamente anche i contatti familiari. Secondo la tabella 3 del rapporto, il numero di decessi e la capacità di picco delle unità di terapia intensiva possono essere ridotti rispettivamente del 50% e dell’81%, nello scenario NPI più efficace, che certamente va oltre quanto implementato in Svezia. Tuttavia, a partire dal febbraio 2021, quando il ceppo originale di Wuhan era in declino [30], queste previsioni ridotte sovrastimano la cifra effettiva di un fattore di circa 4 (morti) e 10 (ICU) (se tradotte direttamente nella contea di Stoccolma).

Fig 2. Grafici dei soggetti suscettibili S. Curve S corrispondenti ai 3 grafici nella Fig 1. Come nella Fig 1, il blu nero e il rosa sono stati normalizzati mediante divisione per N. La curva nera mostra quindi la proporzione della popolazione totale suscettibile al virus. Si noti che una volta terminata la pandemia, circa il 68% è ancora suscettibile, in netto contrasto con la SIR classica che si stabilizza intorno al 34%. La curva rosa inizia presupponendo che il 57% abbia un'immunità alla sterilizzazione artificiale, e quindi il suo valore iniziale è 43% (questo numero è stato scelto utilizzando la formula (8)). Si noti che la curva rosa assomiglia esattamente a quella nera tranne che per una traslazione verticale, illustrando i risultati chiave di questo articolo. Il modello S-SIR ha tre sottogruppi S1, S2 e S3 corrispondenti a p1=1 (etichettati "supersensibili"), p2=0.1 (etichettati "normali") e p{{ 17}}.02 (etichettato "ben protetto"). Qui abbiamo normalizzato con la quantità di persone in ciascun rispettivo sottogruppo, pertanto tutte le curve iniziano da 1. Si noti come la diffusione negli ultimi due sottogruppi si livella non appena si livella nel gruppo super suscettibile.

Il punto qui non è criticare nessun modello in particolare e, chiaramente, il caso della Svezia da solo non può dimostrare che i modelli siano giusti o sbagliati, come accennato inizialmente. Tuttavia, sulla base dell’enorme discrepanza tra i dati reali svedesi e i vari risultati dei modelli sopra descritti, è legittimo chiedersi se i “modelli contemporanei” abbiano la tendenza a sovrastimare significativamente la diffusione sociale e la dimensione finale della pandemia. Riteniamo probabile che la risposta sia sì, e un ulteriore supporto a questa ipotesi è fornito in [4]. In questo articolo dimostriamo che la suscettibilità variabile è un fattore che contribuisce a questo fenomeno.

2.3 Pre-immunità, super-spreader e altre disomogeneità

Come possiamo alterare i sistemi di equazioni (3) e (4) per smorzare le curve? L’opzione più semplice è supporre che una certa frazione θ della popolazione abbia una qualche forma di immunità sterilizzante in modo che non possa essere infettata dal virus. Matematicamente, ciò si ottiene facilmente aggiornando le condizioni iniziali a

dove ω {{0}} − θ è la frazione di suscettibilità iniziale. Ciò però non è molto realistico poiché l'immunità solitamente non è binaria, cioè 0% o 100% (la cosiddetta immunità sterilizzante). L’ipotesi che alcune persone siano più suscettibili di altre è quindi molto più plausibile dell’immunità binaria. Nel caso particolare della SARS-CoV-2, in diverse pubblicazioni è stata suggerita l'ipotesi che alcuni individui presentassero una qualche forma di preimmunità come spiegazione delle ondate di infezione iniziali, almeno secondo alcuni, inaspettatamente lievi, per esempio [31]. Questo articolo elenca anche una serie di studi che dimostrano che alcune persone avevano una certa immunità a priori delle cellule T. Da allora, diversi articoli hanno dimostrato vari meccanismi che rendono determinati individui più o meno suscettibili alla SARS-CoV-2, ad esempio [15–18]. È inoltre ben noto che i livelli di infettività variano notevolmente, come menzionato in precedenza (vedi ad esempio [32]). Inoltre, questo non sembra correlato a quanto si ammalano; molti individui con cariche virali molto elevate sono addirittura asintomatici. Alla luce di ciò, l’ipotesi più probabile è che il modo in cui il virus entra nell’uomo sia soggetto a grandi variazioni individuali.

Per creare un modello più realistico per la diffusione del COVID-19, o di qualsiasi malattia infettiva, è ragionevole dividere i compartimenti S e I in un numero di sottocompartimenti S1, . . ., SJ e I1, . . ., IK dove le persone in ciascun compartimento hanno un diverso livello di suscettibilità/infettività. Per vedere come impostare un sistema di equazioni corrispondente per la diffusione della malattia, ricordiamo che a era il numero di contatti giornalieri di un individuo. Lasciamo ora che pjk sia la probabilità che un tale contatto porti alla trasmissione quando un individuo in Sj ne incontra uno in Ik. L'incidenza νj proveniente dal gruppo Sj diventa quindi

(cfr (3)). Poiché non assumiamo alcuna correlazione tra infettività e suscettibilità, la quantità totale di nuovi infettivi ν1 + . . . + νJ viene quindi distribuito tra i gruppi I1, . . ., IK in base alla loro dimensione relativa. Le restanti equazioni in (4) possono essere facilmente modificate con questa nuova impostazione vettoriale, facciamo riferimento alla Sez. 1 nel file S1 per i dettagli. Nella prossima sezione analizzeremo il comportamento di questo sistema di equazioni e nella Sezione 4 discuteremo anche altre estensioni come il SEIR e i livelli di attività variabili.

3 Principali risultati

Il punto principale di questa ricerca è che le estensioni sia al SIR che al SEIR del tipo menzionato sopra producono curve complessive che sono solo marginalmente diverse dal SIR di base, dato che è incluso un livello di immunità alla sterilizzazione artificiale (ASI). Innanzitutto, dopo aver impostato i dettagli nella Sezione 1 del File S1, dimostriamo nella Proposizione 1.1 che la divisione di I in vari sottocompartimenti non ha alcun effetto, supportando ulteriormente le conclusioni in [8, 9, 11]. In altri termini, l’esistenza di “super-diffusori” non influenza in alcun modo la dinamica della diffusione della malattia. Rimuovendo questo livello di complessità, l'Eq (6) si semplifica

dove pj è la probabilità di trasmissione quando un suscettibile del gruppo Sj incontra un individuo infetto "medio". Facciamo riferimento all'Eq (14)-(16) nel file S1 per il sistema completo di equazioni, che chiamiamo S-SIR per "SIR stratificato su suscettibilità". È un fatto molto curioso che la divisione di S in sottocompartimenti non possa, a differenza di I, essere ulteriormente ridotta matematicamente a un sistema di equazioni più semplice. Tuttavia, e questo è il risultato chiave di questo articolo, possiamo dimostrare matematicamente che il comportamento complessivo di S-SIR (in termini di prevalenza I e R recuperato) differisce solo marginalmente dal SIR di base (3) e (4) includendo ASI alle condizioni iniziali, come abbiamo fatto in (5). Questa è l'essenza del Teorema 2.1, che si trova nella Sezione 2 del File S1. Date le probabilità p1, . . ., pJ, il teorema fornisce anche formule per opportuni valori del coefficiente di trasmissione (usato per calcolare l'incidenza ν in (3)) e dell'immunità sterilizzante artificiale θ (usata nelle condizioni iniziali (5)), come segue:

dove ω {{0}} − θ e wj è la frazione della popolazione inizialmente appartenente a Sj; wj=Sj(0)/N. Una semplice illustrazione di questi risultati si trova nella Sezione 1.3 del File S1. È importante prestare attenzione all’interpretazione di θ=1 − ω come una frazione di persone che effettivamente hanno un’immunità sterilizzante, poiché non esiste, in realtà, una divisione tra θN immune e ωN suscettibile, motivo per cui noi hanno scelto l'acronimo ASI; immunità sterilizzante artificiale. Questi risultati sono illustrati nelle Figure 1 e 2. Si noti in particolare che, in modo piuttosto sorprendente, non appena il gruppo di suscettibilità più vulnerabile (etichettato come super-suscettibile nella Figura 2) esaurisce i nuovi individui da infettare, la trasmissione in tutti gli altri gruppi cessa come BENE. Questo comportamento è tipico, vedere S1 Fig nel file S1 per un esempio simile con valori diversi. Abbiamo osservato lo stesso fenomeno anche durante la modellazione con SEIR e anche includendo ad esempio diversi gruppi di età e livelli di attività variabili, seguendo [10]; i modelli con molti di questi strati producono output che sembrano praticamente indistinguibili dall'output di SIR con ASI, ovvero (3)–(5). Lasciamo come osservazione numerica che discuteremo ulteriormente nella Sezione 4. In particolare, dato un livello stimato di ASI θ in una società, è matematicamente impossibile trarre conclusioni su quanto di θ sia causato da disomogeneità nell'età e nel comportamento, e quanto deriva dalle variazioni di suscettibilità. Per inciso, alla fine di ogni articolo [1–3], Kermack e McKendrick sottolineano che un punto debole del loro modello è che assumono una suscettibilità uniforme, che in molti casi considerano irrealistica. Tuttavia, sembra che non siano mai riusciti ad affrontare questo problema, e non abbiamo trovato un’analisi matematica rigorosa su come affrontare questa situazione nemmeno altrove nella letteratura. In particolare, la formula 1 − 1/R0 per la soglia di immunità di gregge (HIT), che deriva dai loro articoli fondamentali, potrebbe benissimo essere imprecisa, come suggerito in [10]. Nella prossima sezione, deriveremo una versione perfezionata di questa formula tenendo conto dell'ASI.

3.1 Formule per R0 e soglia di immunità di gregge

È facile vedere che il tempo di generazione Tgenerazione (introdotto di seguito (3)) coincide con il tempo medio in cui un individuo infetto rimane infetto. Poiché è il tasso di infezione, concludiamo che la generazione R0=per il SIR standard (3) e (4), presupponendo una popolazione completamente suscettibile. Tuttavia, in presenza di ASI θ, il tasso di infezione effettivo è solo (1 − θ) e quindi la formula corretta per il valore R0- diventa

Il valore sopra riportato per R{{0}} è il valore che verrebbe stimato ad esempio da EpiEstim [12] o [13] da una serie in tempo reale generata dal modello (3) e (4) con iniziale dati (5). Matematicamente, R0 è definito come il numero di nuove infezioni che un individuo infetto provoca prima che l’immunità indotta dalla malattia inizi a svilupparsi. (Per calcolarlo, prima risolvi I 0 (t) {{10}} −σI(t), dato I(0)=1, ricordando che σ {{13} }/Tgenerazione, e quindi integrare l'incidenza risultante ν, come data da (3), mantenendo S(t) fissato a S(0)=ωN.) Allo stesso modo, si vede che il valore R effettivo, indicato con Re(t), nel modello sopra è

Il termine “immunità di gregge” ha una varietà di significati [33]. In epidemiologia matematica, dato un determinato modello e un nuovo virus, la soglia di immunità di gregge è definita come il numero totale di infettivi e guariti necessari per raggiungere Re(t0)=1. Da

(richiamo (4)), vediamo che questo coincide con il punto in cui l’ondata infettiva comincia naturalmente a recedere. Oltre questo punto, eventuali casi di importazione non scateneranno nuovi focolai. Indichiamo questo valore con HIT.

Nel modello SIR si presuppone che gli individui si mescolino in modo omogeneo e che gli individui guariti abbiano anticorpi protettivi (cioè immunità sterilizzante). Sebbene sia noto che gli anticorpi diminuiscono nel tempo, almeno per SARS-CoV-2, questo declino avviene molto più lentamente rispetto alla durata di un’epidemia [25], e quindi quest’ultima ipotesi è ragionevole per la discussione del soglia di immunità di gregge in un arco di tempo più breve. Ci teniamo però a sottolineare che il venir meno dell’immunità di gregge significa che l’immunità di gregge non è mai una condizione stabile, ma svanirà col tempo, e quindi il fatto che l’immunità di gregge venga raggiunta durante una particolare ondata non impedisce ondate future, che potrebbero verificarsi sia a causa di diminuzione degli anticorpi o comparsa di nuove varianti. Supponiamo ora che un modello SIR con un certo livello di ASI descriva accuratamente un dato focolaio. L'HIT della soglia di immunità di gregge è quindi uguale a S(0)/N − S(t0)/N dove t0 è il momento in cui viene raggiunta la soglia di immunità di gregge, che può essere trovato risolvendo Re(t{{10}})=1. In altre parole, l’HIT è la differenza tra la frazione S(t0)/N di suscettibili al momento t0 quando viene raggiunta l’immunità di gregge, e la frazione di suscettibili inizialmente. Nel modello SIR con ASI, risolvendo Re(t0)=1 si ottiene l'equazione S(t0)/N=1/

Tgenerazione, e così deduciamo

dove abbiamo utilizzato la formula precedente (9) come definizione di R0. Questa è la formula per la soglia dell’immunità di gregge presentata nell’Eq (2) nell’introduzione. Ciò implica che la formula classica (1), data una stima di R0 da EpiEstim, ad esempio, sta sovrastimando la soglia dell'immunità di gregge. Ancora più importante, ci consente di prevedere l’HIT, dato che il parametro ASI θ=1 − ω può essere stimato dai dati disponibili. Che la formula classica possa essere fuorviante è stato sottolineato in precedenza [14], e un contributo più recente che indica che l'HIT potrebbe essere significativamente inferiore al valore (1) lo è [10]. Questi lavori lo illustrano semplicemente testando modelli che coinvolgono eterogeneità (principalmente modelli di mescolanza sociale, non suscettibilità variabile), e quindi offrono poche indicazioni per la stima effettiva dell’HIT. La formula (2), a nostra conoscenza, è la prima volta che a questo effetto viene data una formula matematica. In sintesi, abbiamo dedotto una nuova formula per la soglia di immunità di gregge nel modello SIR con ASI. Poiché i risultati nella Sezione 3 implicano che questa è una buona approssimazione al SIR stratificato per suscettibilità, ne consegue che la formula di cui sopra si applica anche a questo modello, con ω dato da (8). Nella Sezione 4 dimostriamo numericamente che la stessa conclusione sembra essere vera anche per altre eterogeneità, e quindi la formula potrebbe essere un’alternativa migliore per stimare la soglia di immunità di gregge più in generale (assumendo che il valore di θ possa essere dedotto dai dati disponibili ). È fondamentale notare che (10) si applica presupponendo che l’immunità sia ottenuta mediante diffusione naturale. La soglia di immunità di gregge per la vaccinazione è ancora data dalla formula classica (1) (supponendo che il vaccino dia immunità sterilizzante), che è mostrata nella Sezione 1.2 del File S1. Ciò indica che è più difficile ottenere l’immunità di gregge mediante la vaccinazione, ma è necessario ulteriore lavoro per stabilire questi risultati nella pratica.

3.2 Smorzamento e dimensione finale della pandemia

Come accennato in precedenza, diversi lavori hanno stabilito che la suscettibilità variabile ha un effetto attenuante sulla prevalenza. Con i risultati di cui sopra, questo può ora essere quantificato. Supponiamo che ð~S; ~Io; ~ RÞ è una soluzione di SIR in una popolazione omogenea e completamente suscettibile (quindi ~Sð{{0}}Þ ¼ N), e sia ~a la velocità di trasmissione corrispondente. Dato un valore fisso di ASI θ, è quindi facile vedere che ðS; IO; RÞ ¼ ðo~S; o~io; o~ RÞ è una soluzione di (3)–(5), dove ω=1 − θ e a ¼ ~a=o. Quindi l’effetto dell’ASI non è altro che un ridimensionamento delle curve SIR standard. Si noti che il riscalamento non modifica il valore di R0, che a causa della formula (9) è dato da generazione ¼ ~aTgenerazione in entrambi i casi. È noto che la dimensione finale della pandemia ~p ¼ ~ Rð1Þ=N nel solito SIR (così come SEIR) è data risolvendo 1

Quindi, in combinazione con il nostro risultato principale sulla riduzione del SIR stratificato su suscettibilità a SIR con ASI, deduciamo che la soluzione π di cui sopra è una buona approssimazione della dimensione finale della pandemia per S-SIR con ω data da (8) .

4 Estensione a modelli più generali

Per una malattia come il COVID-19, con un breve periodo di incubazione seguito da un periodo infettivo ancora più breve, c'è solo una differenza marginale tra la modellazione tramite SIR e l'utilizzo di SEIR, e quindi riteniamo che le conclusioni chiave di questo documento si estendano anche a questo modello. Allo stesso modo, abbiamo scoperto numericamente che i modelli SEIR più avanzati che tengono conto di età e livelli di attività variabili, si comportano proprio come SIR se incorporiamo l’ASI. Lasciamo la verifica formale di queste osservazioni come una congettura aperta e ci accontentiamo di mostrare alcuni esempi.

4.1 SEIR

SEIR ha due parametri chiave oltre a R0, vale a dire Tinfectious e Tincubation, dove il primo è il tempo medio in cui una persona è contagiosa e il secondo è il tempo da quando una persona viene infettata fino a quando diventa contagiosa. Le stime per questi variano, qui seguiamo Britton et. al. [10] e imposta Tincubation=4 e Tinfectious=3. Ne consegue quindi che il tempo di generazione è uguale

dove il tempo di generazione è il tempo medio impiegato da una persona a essere infettata fino a quando quella persona infetta altri (vedere l'Eq (5) nel materiale supplementare a [30] per una derivazione formale). Si noti che ciò è coerente con la scelta di Tgenerazione nelle sezioni precedenti. Il motivo per cui SEIR e SIR forniscono un risultato quasi identico per COVID-19 è che entrambi sono determinati principalmente dai valori di Generazione e R0. Vale a dire, durante un'epidemia grave, non importa se una persona è malata per 7 giorni e infetta R0 persone durante quei 7 giorni, o se viene sottoposta a incubazione per 4 giorni e poi infetta R{{11} } persone durante i restanti 3 giorni. Ad esempio, si consideri la Figura 3 (a); vediamo un comportamento molto simile scegliendo i parametri per SIR e SEIR secondo le formule sopra (con R0 fisso). Inoltre, consentendo parametri liberi, è possibile far sì che SIR si comporti in modo quasi identico a SEIR (anche senza coinvolgere ASI). A sostegno di questa affermazione, non è stata ottenuta la sovrapposizione quasi perfetta tra le curve blu e nere nella Figura 3 mantenendo fissa la Rigenerazione e modificando R0 dell'1%. Poiché in realtà il valore esatto dei parametri di input non è noto, riteniamo che sia irrilevante se si utilizza SIR o SEIR, almeno per modellare SARS-CoV-2 e virus con caratteristiche simili. Pertanto, le osservazioni di questo articolo dovrebbero estendersi anche al SEIR, anche se non siamo stati in grado di stabilirlo matematicamente.

4.2 Modelli eterogenei

La suscettibilità variabile non è l’unico tipo di eterogeneità della popolazione che potrebbe manifestarsi come ASI a livello macro. In [10] gli autori sviluppano un modello SEIR eterogeneo che tiene conto di modelli di interazione variabili tra diversi gruppi di età, nonché del fatto che le persone in ciascun gruppo di età hanno quantità variabili di contatti. Abbiamo implementato il loro modello e quindi cercato parametri per SIR con ASI che avrebbero prodotto un risultato simile. Il risultato è visibile nella Figura 3 (b). Ancora una volta, la differenza è così sottile che sarebbe impossibile individuarla nella pratica. D’ora in poi, quello che nei modelli matematici può apparire come un certo livello di (pre-)immunità della popolazione potrebbe, in effetti, essere un mix di varie eterogeneità di popolazione, in cui la suscettibilità variabile è solo un ingrediente.

Fig 3. Approssimazioni utilizzando SIR con ASI. (a) SEIR con R0=1.66 e Tinfectious + Tinfective=7 (blu), SIR con gli stessi R0 e Tgenerazione=7 (rosso), e infine SIR con un R0 inferiore dell'1%, stessa Tgenerazione (nero). (b) SEIR stratificato per età-attività con R{{10}}.66 e Tinfectious + Tinfective=7 (blu); SIR che utilizza la stessa Tgenerazione ma un ASI del 25% e R0 leggermente diverso (nero).

5 Discussione

Potrebbero esserci molte ragioni per cui alcune persone sono più suscettibili di altre all’infezione da un nuovo virus, che vanno dall’immunità innata e adattativa all’immunità cross-reattiva da altri virus conosciuti, nonché alle differenze genetiche. Per quanto riguarda una nuova malattia, la sterilizzazione pre-immunità, ovvero individui che sono completamente immuni senza aver mai avuto il virus, molto probabilmente non esiste. Il punto chiave di questo studio è che la sterilizzazione dell’immunità individuale non è necessaria per osservare quella che sembra un’immunità sterilizzante a livello di popolazione, che abbiamo coniato ASI; immunità sterilizzante artificiale. Mostriamo matematicamente che, per avere ASI, abbiamo solo bisogno di una variazione moderata nella suscettibilità. Inoltre, dimostriamo numericamente che anche altri tipi di eterogeneità della popolazione, come i modelli variabili di mescolanza sociale, si manifestano come ASI.

Cistanche pianta che aumenta il sistema immunitario

I risultati di questo articolo non si limitano al SARS-CoV-2 ma mostrano fondamentalmente che le formule classiche per la soglia dell'immunità di gregge e i modelli per la diffusione delle malattie infettive affondano le loro radici nel famoso articolo di Kermack e McKendrick [1 ] non sono in grado di modellare alcuna malattia infettiva soggetta ad ampia variabilità nella suscettibilità e devono essere modificati come descritto nella Sezione 3.1. La stima della soglia di immunità di gregge HIT è fondamentale per una gestione e una pianificazione efficienti del controllo della malattia. Ad esempio, se una società decide di attuare un blocco prima che venga raggiunto l’HIT, è quasi certo che la malattia riemergerà a meno che gli NPI non vengano mantenuti indefinitamente. La formula classica (1) è ancora molto utilizzata, nonostante sia noto che si basa su una serie di ipotesi eccessivamente semplicistiche che possono portare a indicazioni errate. Abbiamo stabilito una nuova formula che dimostriamo applicabile quando è presente una suscettibilità variabile. Poiché dimostriamo che anche il nostro modello semplificato, SIR con ASI, sembra essere un buon sostituto per modelli che coinvolgono modelli di mescolanza sociale variabili, è possibile che (2) si applichi in modo più generale di quanto siamo in grado di dimostrare matematicamente.

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