Una rassegna delle più comuni malattie neurodegenerative: gli attuali approcci terapeutici e il potenziale ruolo delle nanoterapie Parte 2

3.1.2. Inibitori della colinesterasi

Attualmente, gli inibitori della colinesterasi sono i farmaci di prima linea somministrati per l’AD. Donepezil, rivastigmina e galantamina sono i tre principali inibitori della colinesterasi utilizzati clinicamente.

Negli ultimi anni, il numero di pazienti affetti da AD (morbo di Alzheimer) ha continuato ad aumentare e questa malattia ha un grande impatto sulla vita dei pazienti. Oltre al deterioramento cognitivo e alla degenerazione intellettuale più evidenti, anche la perdita di memoria è il problema più preoccupante per i pazienti. Pertanto, la relazione tra il trattamento dell’AD e la memoria ha ricevuto un’ampia attenzione.

Innanzitutto, diamo un'occhiata al motivo per cui la memoria dei pazienti con AD diminuisce. L'AD è un disturbo cerebrale in graduale evoluzione, uno dei motivi più importanti per il quale è il decadimento neuronale. Man mano che la malattia peggiora, i neuroni nel cervello muoiono lentamente, con conseguente diminuzione della precisione e della velocità di trasmissione del segnale e, di conseguenza, anche la memoria del paziente ne risentirà. Tuttavia, anche il rapporto tra il trattamento dell’AD e la memoria ci dà speranza. Anche se non possiamo curare direttamente l’AD con i farmaci, possiamo alleviarne i sintomi attraverso farmaci e trattamenti. Ad esempio, gli attuali trattamenti farmacologici sono molto avanzati e alcuni farmaci possono effettivamente migliorare le capacità cognitive, le emozioni e le capacità di pensiero dei pazienti e persino stimolare la crescita dei neuroni.

Oltre al trattamento farmacologico, alcuni trattamenti non farmacologici sono efficaci. Ad esempio, attraverso la terapia cognitivo comportamentale (CBT) e la terapia comportamentale (BT), possiamo adattare le abitudini comportamentali e i comportamenti cognitivi dei pazienti, ad esempio stabilendo un piano di attività regolare che sia benefico per la salute fisica e utilizzando giochi ed esercizi cognitivi per stimolare il cervello. cervello e migliorare la memoria.

Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che anche la dieta e l’esercizio fisico possono svolgere un ruolo nel trattamento dell’AD. È stato scoperto che alcuni alimenti ricchi di antiossidanti, come mirtilli e noci, resistono ai danni alle cellule nervose. Un corretto esercizio fisico può anche stimolare la crescita dei neuroni e aumentare il tasso metabolico del corpo.

In sintesi, la relazione tra il trattamento dell’AD e la memoria è complementare. Oltre al trattamento ausiliario diretto, anche alcuni approcci non farmacologici possono svolgere un ruolo positivo. Sebbene l’AD abbia un grande impatto sulla vita dei pazienti, dovremmo comunque mantenere un atteggiamento ottimista, fornire ai pazienti maggiori cure e supporto, aiutarli a ricostruire e mantenere la loro capacità di memoria e a migliorare la loro qualità di vita. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria. La Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antietà, che possono aiutare a ridurre l'ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così la salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

Fare clic su modi per migliorare la funzione cerebrale

Nell'AD si verifica una perdita associata di neuroni colinergici e una recessione della quantità di acetilcolina nelle regioni corticali del cervello. Numerosi studi hanno rivelato che l’aumento dell’apporto di acetilcolina nei pazienti con demenza ha contribuito a diminuire il declino cognitivo. Gli inibitori della colinesterasi limitano la degradazione dell’acetilcolina e il paziente beneficia di una maggiore attività colinergica [55].

La tacrina è stato il primo inibitore della colina esterasi approvato nel 1993 dalla FDA, ma è stato successivamente interrotto a causa della sua epatotossicità associata. Il donepezil è utilizzato per l'AD da lieve a moderato e viene somministrato sotto forma di compresse orali da 5 o 10 mg/die. Più recentemente, dosi più elevate di donepezil (23 mg/die), da solo o in combinazione con memantina, sono state approvate per i pazienti da moderati a gravi.

Un altro inibitore dell'acetilcolinesterasi utilizzato per l'AD da lieve a moderato è la rivastigmina. A differenza di altri inibitori della colinesterasi, la rivastigmina è disponibile sotto forma di cerotto transdermico e inibisce sia gli enzimi acetilcolinesterasi che quelli butirrilcolinesterasi. La galantamina, la classe successiva di inibitori della colinesterasi, è stata approvata per il trattamento dell'AD da lieve a moderato a un dosaggio compreso tra 16 e 24 mg/giorno.

Oltre al suo effetto inibitorio sull'attività della colinesterasi, produce anche una modulazione allosterica dei recettori nicotinicolinergici [56]. Sebbene siano stati sviluppati numerosi farmaci per l'AD, gli inibitori della colinesterasi rimangono l'unica opzione disponibile per i pazienti. Il farmaco aducanumab, recentemente approvato, è controverso nella sua efficacia e ha un prezzo esorbitante.

Tuttavia, gli inibitori della colinesterasi mostrano un’efficacia limitata. Ottengono un modesto miglioramento delle capacità cognitive dei pazienti e sono etichettati come opzioni di trattamento sintomatico piuttosto che come alterazioni della patologia [57].

Inoltre, esistono dubbi sulla possibilità che i farmaci attuali possano effettivamente attraversare la BBB a dosi significative per ottenere gli effetti farmacologici desiderati.

3.1.3. Regolatori del glutammato

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello. Attraverso l'attivazione eccessiva nei neuroni postsinaptici come i recettori NMDA, i glutammati conferiscono danni neuronali, portando alla neurodegenerazione.

Tuttavia, la completa inibizione dei recettori NMDA ha provocato gravi effetti collaterali. Di conseguenza, è stata sviluppata la memantina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA, che fornisce benefici patologici con l’attivazione del recettore NMDA e protegge anche i pazienti dagli effetti inibitori dovuti all’iperattivazione [58].

La memantina è stata approvata nel 2003 per i pazienti con AD da moderata a grave alla dose di 5-20 mg/die. La monoterapia con memantina ha portato benefici ai pazienti con AD con un miglioramento delle capacità cognitive rispetto al placebo.

In combinazione con gli inibitori dell’acetilcolinesterasi, gli studi clinici hanno mostrato una migliore efficacia per un anno rispetto alla monoterapia [59,60]. Tuttavia, anche questa classe di farmaci non riesce ad affrontare la patologia dell’AD e viene utilizzata principalmente per alleviare i sintomi.

3.2. Approcci terapeutici per il PD

Sebbene la malattia di Parkinson sia la seconda ND più comune, manca una terapia efficace che alteri soprattutto la fisiopatologia della malattia. Invece, alcune opzioni affrontano separatamente i sintomi motori e quelli non motori per ottenere un sollievo sintomatico nei pazienti.

L’approccio principale nella gestione della malattia di Parkinson è quello di reintegrare i livelli di dopamina diminuiti nella regione della substantia nigra del cervello. Sono stati messi in atto numerosi approcci che mirano a ricostituire i livelli di dopamina.

La terapia più comune è una combinazione di levodopa e carbidopa. La levodopa è un precursore immediato della dopamina che aiuta a ripristinare le funzioni motorie derivanti dalla perdita di dopamina. La carbidopa è combinata con la levodopa per inibire la degradazione periferica della levodopa prima che raggiunga il cervello.

Inoltre, entacapone e tolcapone vengono utilizzati anche per prevenire la metilazione della levodopa attraverso la catecol-O-metil transferasi (COMT), prevenendo così la perdita di levodopaloss attraverso la metilazione.

Per il trattamento della malattia di Parkinson sono disponibili anche agonisti dopaminergici come apomorfina cloridrato, pergolide, pramipexoledicloridrato, ropinirolo cloridrato e rotigotina, che producono un effetto identico alla dopamina. Gli inibitori delle monoaminossidasi rappresentano la prossima classe di farmaci disponibili. Inibiscono la deaminazione ossidativa della dopamina nel cervello e prevengono la perdita di dopamina.

Selegilina e rasagilina sono due esempi di inibitori della monoaminossidasi [39]. La malattia di Parkinson è associata a sintomi non motori maggiori (MNMS) come tutte le malattie non motorie, tra cui depressione, psicosi, disturbi del sonno, costipazione, demenza e deficit olfattivo, e vengono trattati sintomaticamente [61 ].

Rivastigmina, donepezil e galantamina sono prescritti per alleviare i sintomi legati alla demenza. Clozapina, quetiapina e pimavanserina sono farmaci approvati per il trattamento dei sintomi correlati alla psicosi. L'uso di melatoninor clonazepam è suggerito per i sintomi legati al sonno [62].

3.3. Approcci terapeutici per la SLA

La SLA è una malattia dei motoneuroni che manifesta i sintomi della demenza frontotemporale, cambiamenti comportamentali e declino cognitivo con la progressione della malattia.

I pazienti affetti da SLA soccombono per insufficienza respiratoria e morte entro tre-cinque anni dalla comparsa dei sintomi [63]. Esistono due farmaci approvati per i pazienti affetti da SLA, vale a dire riluzolo ed edaravone. Il riluzolo, un antagonista del recettore del glutammato, è stato approvato nel 1995 come compressa orale alla dose di 100 mg al giorno.

Studi clinici hanno dimostrato che l'uso di riluzolo prolunga la vita dei pazienti affetti da SLA di 3-4 mesi rispetto al gruppo placebo.

L’edaravone, uno scavenger dei radicali liberi, è stato recentemente approvato nel 2017 come infusione endovenosa con una dose di 60 mg/giorno e aiuta a ritardare la progressione della malattia [64]. Oltre a questi farmaci, i pazienti vengono trattati in modo sintomatico per migliorare la loro qualità di vita. Al momento non sono disponibili terapie concrete in grado di modificare la malattia.

4. Sfide legate alla somministrazione di farmaci al cervello

L’attuale terapia per la gestione delle malattie neurodegenerative ha contribuito a controllare la progressione della malattia piuttosto che eliminarne le cause alla radice. Dietro la BBB si nasconde il problema della neurodegenerazione, ed è qui che la maggior parte di queste formulazioni falliscono.

L’incapacità di trasportare dosi sufficienti al cervello limita il successo dell’intervento delle ND. La natura avanzata della BBB, unita alla scarsa potenza permeante della maggior parte, se non di tutti i farmaci, spiega la mancanza di opzioni terapeutiche adeguate per le ND.

4.1. La barriera emato-encefalica (BBB)

La BEE è stata descritta come una barriera di diffusione che impedisce alle sostanze presenti nel sangue di entrare nel cervello, consentendo il mantenimento dell'omeostasi e il normale funzionamento del cervello [65].

Diverse cellule nel cervello (cellule endoteliali microvascolari cerebrali, giunzioni strette, neuroni, astrociti e membrane basali) si fondono per costruire un capillare cerebrale fisicamente stretto nella BBB [66]. L'assenza di finestre all'interno delle cellule endoteliali dei capillari cerebrali limita la diffusione di piccole molecole e proteine ​​[67,68].

Le cellule endoteliali sono inoltre collegate ad una barriera continua attraverso giunzioni interendoteliali, che limitano il trasporto di sostanze idrosolubili [69,70]. Inoltre, le cellule endoteliali sono circondate dalla lamina basale, dagli astrociti e dai periciti, limitando l’accesso alle molecole dei farmaci dal sangue al cervello [71].

La forza di questa barriera è completata dai trasportatori di efflusso situati nei capillari cerebrali, e questi trasportatori restituiscono le sostanze che entrano nel cervello nel flusso sanguigno [72]. Inoltre, la funzione di permeabilità della BEE è ulteriormente regolata dalle giunzioni internet-endotelio, che sono complessi proteici che comprendono giunzioni strette, giunzioni gap e giunzioni aderenti [65,73].

Le molecole che attraversano la BEE passano attraverso la via paracellulare o transcellulare [73]. Le proprietà fisico-chimiche dei composti che ne consentono il trasporto attraverso la BEE comprendono dimensioni, peso molecolare, attività superficiale, liposolubilità e carica [74,75].

Alcune piccole molecole (come etanolo, anidride carbonica e barbiturici) attraversano liberamente la BBB attraverso la diffusione passiva [76,77]. Meccanismi di trasporto mediati dai recettori tra cui il trasportatore dell'insulina, il recettore della transferrina e il trasportatore del glucosio-1 (GLUT{ {4}}) [78] aiutano anche il trasporto di molecole idrofile come peptidi e proteine ​​[76].

Inoltre, è noto che alcuni stati patologici interrompono la tenuta della BBB, consentendo la fuoriuscita di sostanze nel cervello [79-82]. Infine, l’uso di trasportatori di farmaci specializzati come le nanoparticelle può migliorare il trasporto del carico attraverso la BBB. Alcuni di questi casi sono discussi di seguito.

4.2. Principi farmacocinetici e loro effetti sulla somministrazione di farmaci al cervello

L'efficacia dei farmaci somministrati sistematicamente è determinata principalmente dalle loro caratteristiche farmacocinetiche [83]. Dal punto di somministrazione al sito bersaglio (in questo caso, il cervello) è un viaggio straziante che, nella maggior parte dei casi, non favorisce le molecole terapeutiche.

Il primo punto di attenzione è la presenza di varie proteine ​​plasmatiche che sono incorporate all'interno. Alcuni farmaci sono fortemente legati a queste proteine, limitando così la quantità di farmaco disponibile in circolazione, riducendo in definitiva la quantità di farmaco libero disponibile per il trasporto al cervello [84].

Inoltre, alcuni farmaci vengono eliminati dai principali organi di eliminazione ad un ritmo significativo, lasciandone solo pochi nel flusso sanguigno. Inoltre, l’interazione tra il farmaco e le cellule bersaglio limita l’entità dell’assorbimento del farmaco.

Più specificamente, le molecole dei farmaci possono influenzare le cellule provocando il blocco dei canali, un cambiamento nel potenziale di membrana o persino un'alterazione della conformazione cellulare. Questo effetto transitorio può limitare il comportamento della cellula nei confronti della molecola del farmaco somministrata e il suo assorbimento [85]. In generale, le piccole molecole di farmaco lipofile sono adatte per il rilascio nel cervello [86].

5. Nanoparticelle e loro utilizzo nelle ND

Le limitazioni causate dalla BBB e gli svantaggi delle attuali terapie, come menzionato sopra, hanno portato alla necessità insoddisfatta di nuovi approcci terapeutici per il trattamento delle ND [87].

Tra gli approcci impiegati, la nanotecnologia è emersa come una piattaforma sicura e promettente per la somministrazione mirata di farmaci/geni al sistema nervoso centrale [88,89]. Questa tecnologia impiega materiali su scala nanometrica, di solito compresi tra 1 e 1000 nm, e può interagire con i sistemi biologici. a livello molecolare [90].

Per formulare le nanoparticelle sono stati impiegati una varietà di materiali come polimeri naturali (proteine ​​e polisaccaridi), polimeri sintetici (PLGA e PCL) e materiali inorganici (oro, argento e cerio).

I nanovettori hanno dimostrato di essere trasportatori di farmaci/geni altamente adatti al cervello [91]. Le caratteristiche dei nanovettori che li rendono una piattaforma promettente per la gestione e il trattamento delle ND includono un’elevata capacità di caricamento dei farmaci, una bassa tossicità sistemica, una migliore permeabilizzazione dei farmaci e una buona stabilità fisica e chimica [88].

Nanoparticelle con dimensioni, proprietà e funzioni variabili sono state sviluppate per la somministrazione di farmaci al cervello; le loro forme sono fornite nella Figura 2. Tuttavia, la loro penetrazione attraverso la BBB dipende dalle dimensioni, dalla chimica superficiale, dal tipo e dalla polarità dei nanoportatori [92]. Inoltre, il rivestimento superficiale con polisorbato può aiutare a eludere i sistemi di flusso transmembrana come le pompe della glicoproteina P [92].

Le nanoparticelle liposomiali e polimeriche sono state le più sfruttate per il rilascio mirato del cervello grazie alla facilità di modifica della superficie con ligandi e peptidi di penetrazione cellulare (CPP) [78,93-96].

Figura 2. Tipi di nanoparticelle più comunemente utilizzate per la gestione dei disturbi neurodegenerativi. SLN-nanoparticella lipidica solida; Nanoparticella AuNP-oro, nanoparticella AgNP-argento, nanoparticella CeO2 NP-ossido di cerio.

Qui discutiamo delle nanoparticelle più comunemente studiate per la gestione delle ND.

5.1. Nanoparticelle inorganiche

Le nanoparticelle metalliche hanno guadagnato molto interesse grazie alla loro capacità di attraversare facilmente la BBB e accumularsi nel cervello [97,98]. Le loro varie proprietà, come dimensioni, modifiche della superficie e stabilità, possono essere facilmente modulate per un efficiente targeting del cervello [98].

Ad esempio, le nanoparticelle metalliche sono spesso funzionalizzate con vari ligandi mirati al cervello, come anticorpi, proteine ​​e piccole molecole (ad esempio, mannosio) per una migliore somministrazione di farmaci al sistema nervoso centrale.

Queste nanoparticelle sono anche ampiamente conosciute per le loro applicazioni terapeutiche e di imaging [99,100]. Tra le varie nanoparticelle metalliche, le nanoparticelle di oro, argento e cerio sono state le più sfruttate per il rilascio del sistema nervoso centrale [97] e saranno discusse qui.

Le nanoparticelle d'oro (AuNP) sono state ampiamente utilizzate nell'imaging e nel targeting del sistema nervoso centrale [101]. Il loro nucleo ha proprietà plasmoniche (cioè la capacità di interagire con la radiazione elettromagnetica dovuta alla presenza di elettroni liberi), che li rendono ideali per applicazioni di imaging utilizzando la scansione micro-CT o i raggi X. Gli AuNP assorbono e riducono meglio i raggi X rispetto agli agenti di contrasto convenzionali, il che consente un contrasto più elevato e una visualizzazione precisa delle nanoparticelle [100].

In uno studio recente, la rodamina bisotiocianato (RITC) e la poli-L-lisina (PLL) sono stati complessati con AuNP da 40 nm. Queste modifiche hanno aumentato l’assorbimento delle nanoparticelle nelle cellule staminali mesenchimali umane (hMSC).

Questo hMSC marcato con oro è stato iniettato direttamente nel cervello di ratto e può essere visualizzato 30 minuti dopo l'iniezione utilizzando la micro-CT [102]. In combinazione con il tracciamento e la visualizzazione delle cellule, gli AuNP hanno mostrato un grande potenziale nel prendere di mira e degradare gli aggregati amiloidi in condizioni in vitro [103]. L'apolipoproteina E3 (ApoE3) coniugata con il nucleo degli AuNP, ha promosso la loro interazione con gli aggregati amiloidi e una maggiore penetrazione nel cervello.

La curcumina è stata utilizzata come sonda per tracciare questi AuNP. Dopo il legame degli aggregati amiloidi e degli AuNP ApoE3-, la risonanza plasmonica superficiale (SPR) degli AuNP è stata utilizzata per dissociare gli aggregati amiloidi del 60% [104]. In un altro studio, gli AuNP sono stati modificati in superficie con esosomi mirati al cervello per un rilascio cerebrale più efficace e potenziato [105].

Le dimensioni subcellulari, le proprietà fisico-chimiche e ottiche uniche dipendenti dalle dimensioni, l'adattabilità e la biocompatibilità degli AuNP li rendono trasportatori adatti per il rilascio mirato al cervello di piccole molecole e biomacromolecole [106].

In un altro rapporto, le nanoparticelle d'oro hanno differenziato le cellule staminali embrionali di topo in neuroni dopaminergici [107]. Le nanoparticelle d'argento (AgNP) sono state esplorate anche per la somministrazione di farmaci mirati al cervello.

Dopo l'iniezione intraperitoneale, gli AgNP hanno raggiunto e accumulato nell'ippocampo, che è noto per essere una regione essenziale per le ND [108]. È stato notato che una dose di 5 µg/mL di queste nanoparticelle potrebbe indurre una risposta genica infiammatoria e neurodegenerativa nelle cellule neurali dei topi [98,109].

Gli AgNP sono stati utilizzati per fornire una miriade di farmaci al cervello, dall'alisertib per il glioblastoma [106] ai farmaci anti-amebici per trattare le amebe mangia-cervello [110].

Un altro studio ha evidenziato le proprietà antinfiammatorie e antiossidanti delle AgNP ricoperte di citrato sulle microglia, le cellule immunitarie del cervello. Queste AgNP sono state assorbite specificamente dalle microglia, che a loro volta hanno portato all'espressione di enzimi che hanno ridotto le specie reattive dell'ossigeno e hanno proprietà antinfiammatorie. 111].

Tuttavia, uno svantaggio evidenziato con gli AgNP è il loro meccanismo di ingresso nel cervello, che comporta la distruzione della BBB indebolendo le giunzioni strette.

Sembrano anche indurre degenerazione e necrosi neuronale accumulando argento inerte nel cervello per un lungo periodo [112-114]. Le nanoparticelle di ossido di cerio sono note soprattutto per il loro ruolo nel ridurre le specie di ossigeno (ROS), legate alla morte neuronale e alle ND. La transizione degli stati di ossidazione tra Ce+3 e Ce+4 è la ragione delle eccellenti proprietà antiossidanti mostrate da queste nanoparticelle [115].

Queste nanoparticelle hanno dimostrato di ritardare l’effetto apoptotico delle cellule neuronali ADin alterando il percorso di trasduzione del segnale del fattore neurotrofico derivato dal cervello e hanno mostrato il potenziale di diminuire l’aggregazione A quando combinate con rivestimenti PEG o chelanti metallici [116].

Oltre a ciò, le nanoparticelle di ossido di cerio hanno efficacemente eliminato i ROS del perossinitrito in modelli di ictus ischemico e ripristinato la funzione motoria degli arti in modelli murini di sclerosi multipla e SLA [117].

Recentemente, diverse formulazioni basate su nanoparticelle sono state documentate con potenziale di neurogenesi. Zavvari et al., 2020 hanno esplorato l'efficacia della neurogenesi delle nanoparticelle di biossido di cerio (CeO2).

Sostenevano che la somministrazione di una dose singola di nanoparticelle di CeO2 fosse sufficiente per avviare la neurogenesi nella regione dell'ippocampo. Ciò è dovuto alla potenza antinfiammatoria e neurorigenerativa dell’ossido di cerio [118].

For more information:1950477648nn@gmail.com