Una sinossi sull'invecchiamento: teorie, meccanismi e prospettive future Parte 4

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(1) Restrizione calorica

Contrariamente a quanto le aziende farmaceutiche vorrebbero farti credere, non c'è ancora modo di ritardare l'invecchiamento, anche solo vagamente, e la ricercata Fountain of Youth (Grene, 2010) rimane sfuggente fino ad oggi. Tuttavia, alcuni degli effetti dell'invecchiamento possono essere ritardati. Ad esempio, l'invecchiamento cutaneo può essere ridotto al minimo riducendo l'esposizione al sole (Kimlin e Guo, 2012) ed è noto sin dagli anni '30 che la limitazione delle calorie (restrizione calorica, CR) può prolungare la durata della vita degli animali da laboratorio (McCay, 1935) .bioflavonoidiAlcuni hanno ipotizzato che ciò sia dovuto a una maggiore formazione di radicali liberi all'interno dei mitocondri, che provoca un'induzione secondaria di una maggiore capacità di difesa antiossidante (Shimokawa e Trindade, 2010), mentre altri suggeriscono che la limitata disponibilità di nutrienti costringe il metabolismo a subire ottimizzazione (de Magalhaes, 2013). Considerando le osservazioni fatte sui topi, altri ritengono che il programma genetico possa "rallentare", influenzando indirettamente l'invecchiamento (de Magalhaes e Church, 2005). Inoltre, poiché la CR induce anche diverse alterazioni, sia a livello ormonale (Kim et al., 2015; Masoro et al., 1992) che a livello proteoma (Baumeier et al., 2015), la restrizione calorica è riconosciuta come l'unica terapia in grado di invecchiamento potenzialmente ritardante. In Fig. 10 sono evidenziate viste semplificate delle complesse vie metaboliche che regolano la longevità dei mammiferi.

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(2) Terapie con cellule staminali

C'è stato un ronzio continuo e diffuso sulle cellule staminali nel grande pubblico e questa notorietà è assolutamente meritata. Queste cellule hanno dimostrato di essere una valida soluzione a problemi di salute che vanno dalla cecità (Nazari et al., 2015) e rigenerazione dei nervi (Faroniet al., 2013) al ripristino del fegato (Christ et al, 2015), oltre a potenziali terapie nei disturbi del movimento (Mochizuki et al, 2014) e in altre malattie legate all'età, in particolare distrofie muscolari (Bose e Shenoy, 2016) e deterioramento della pelle (Peng et al., 2015). Non sorprende quindi che le cellule staminali siano state propagandate come potenziali trattamenti per le malattie dell'invecchiamento e per il ringiovanimento. Recentemente, Liu e colleghi hanno riportato l'uso di plasma ricco di piastrine per il recupero della senescenza delle cellule staminali nei topi SAMP8 (Liu et al., 2014) e hanno ipotizzato che il ringiovanimento del lignaggio potrebbe essere ottenuto attraverso il trapianto di cellule staminali ripristinate in individui anziani, che potrebbero essere applicati nel trattamento di disturbi legati all'età. Studi sperimentali hanno anche suggerito che la CR esercita il suo effetto sulla dinamica e sulla vitalità delle cellule staminali, migliorando la conservazione di una popolazione più durevole nelle diverse nicchie di cellule staminali dei tessuti del corpo (rivisto altrove (Mazzoccoli et al, 2014). nessuna prova diretta che le terapie antietà a base di cellule staminali funzioneranno e, prima che tali trattamenti siano disponibili, è necessario comprendere appieno i meccanismi d'azione.Sebbene si ritenga che l'esaurimento delle cellule staminali abbia un ruolo nell'invecchiamento, rimane in gran parte sconosciuto se il declino della funzione delle cellule staminali durante l'invecchiamento influenzi la longevità (Signer Robert e Morrison Sean, 2013) e l'esatta comprensione dei meccanismi è ancora vaga (Oh et al.,2014), sebbene, nelle cellule staminali somatiche, abbia stato suggerito che il metabolismo mitocondriale è un importante regolatore dell'invecchiamento (Ahlqvist et al, 2015). Inoltre, permangono numerose sfide tecniche. La raccolta e/o la preparazione delle cellule staminali rimane un problema incerto. nd laborioso processo (de Magalhåes,2013) e, nel caso delle cellule staminali pluripotenti indotte, è necessario fare una pausa e accertare se sottili differenze tra queste e le cellule staminali embrionali possano influenzare sia le loro applicazioni di ricerca che il potenziale terapeutico (Robinton e Daley, 2012).comprare cistancheLe applicazioni delle cellule staminali sono molto nella loro infanzia e c'è la necessità di indagare ulteriormente, in particolare, a livello specifico del tessuto, dove le variazioni nei meccanismi e nelle vie di segnalazione possono produrre eccezioni significative nel ritardare il processo di invecchiamento.

Cistanche può antietà

(3) Rompere le ETÀ

Studi di intervento hanno chiaramente dimostrato che un'elevata assunzione di AGE è positivamente correlata al danno tissutale e che può essere prevenuta mediante la restrizione di AGE nella dieta (Feng et al., 2007; Poulsen et al.,2013; Van Puyvelde et al.,2014). Ciò è ulteriormente evidenziato dall'assunzione ipocalorica descritta in numerosi studi sui centenari (Martin et al.,2013; Redman e Ravussin, 2011; Weiss e Fontana,2011). È stato anche studiato se la dieta ipocalorica stessa o il contenuto di AGE possano influenzare l'invecchiamento e, in modelli animali, è stato dimostrato che gli alti livelli di AGE nella dieta ricca di CR competono con i benefici della CR attraverso il meccanismo rimasto incerto ( Cai ed altri 2008).

Numerosi agenti farmacologici sono stati studiati anche come bloccanti delle reazioni di reticolazione che portano agli AGE o come bloccanti delle loro azioni, come l'aminoguanidina (Thornalley, 2003), la benfotiamina (Stirban et al.,2006), l'aspirina (Urios et al.2007) , metformina (Ishibashi et al.,2012) e inibitori del sistema renina-angiotensina (Zhenda et al.,2014).cistanciaTra questi composti, ALT-711 ha ricevuto molta attenzione da parte del pubblico come prodotto antietà di nuova generazione. Agisce rompendo cataliticamente i legami incrociati AGE e la ricerca ha evidenziato il suo potenziale nell'alleviare numerose condizioni legate all'età, come l'insufficienza cardiaca (Little et al, 2005), la nefropatia diabetica (Thallas-Bonke et al., 2004), il diabete di tipo II ( Freidja et al, 2012) e rigidità ventricolare e vascolare associata all'età (Steppan et al., 2012), tra gli altri.

Tuttavia, nonostante l'ampia ricerca condotta e sebbene alcuni di questi agenti siano in fase di sperimentazione preclinica, gli effetti completi e gli effetti collaterali di questi farmaci sono ancora sconosciuti e potrebbe passare molto tempo prima che uno di questi composti emerga come agenti sicuri ed efficienti con azioni terapeutiche contro gli AGES e/o i loro effetti (Luevano-Contreras e Chapman-Novakofski, 2010).

Più recentemente, l'esercizio è stato descritto come una strada promettente per il miglioramento degli effetti degli AGE.cistanche AustraliaQuesti rapporti, tuttavia, sono scarsi e la direzione della causalità tra la tolleranza all'esercizio e gli AGE non è sempre chiara. Ad esempio, Hartog et al. (2011) descrivono che la rottura degli AGE produce effetti positivi sulla tolleranza all'esercizio e sulla funzione cardiaca, ma Delbin et al. (2012) postulano che l'esercizio stesso può portare a una diminuzione degli AGE e, di conseguenza, migliorare reattività. In quanto tale, il meccanismo di interazione rimane poco chiaro, sebbene esista certamente e siano necessarie ulteriori ricerche.

(4) Terapie ormonali

Sulla scia della consapevolezza che i pazienti con carenze di GH e IGF-1 mostrano segni di invecchiamento precoce (Anisimov e Bartke,2013; Vanhooren e Libert,2013), l'ormone della crescita ha iniziato a essere utilizzato come trattamento antietà e lì ci sono alcune prove che suggeriscono che il GH umano ha effetti benefici negli anziani (Taub et al.,2010) e gli integratori di HGH sono stati implicati nell'aumento della massa muscolare e della libido, nonché nel rafforzamento del sistema immunitario (de Magalhaes,2013). Purtroppo, come molti altri prodotti antietà, non è stato all'altezza delle aspettative, in parte a causa dei suoi effetti collaterali negativi, come alterazioni della composizione corporea e del metabolismo (Carroll et al.,1998), ipertensione e pressione intracranica (Malozowski et al, 1993) e diabete (Lewis et al, 2013). Ci sono anche dubbi sul fatto che l'hGH possa stimolare il cancro, in particolare nei pazienti con tumori maligni o premaligni esistenti (Clayton et al., 2011). In quanto tale, il consenso generale è che il suo uso come agente terapeutico antietà è imprudente (Liu et al, 2007). Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare eventuali effetti deleteri e garantirne l'uso sicuro come agente terapeutico.

(5) Antiossidanti

Per combattere le ROS Eq. (1)-(4) e i loro effetti sui lipidi (Sharma et al.,2012), sulle proteine ​​(Youle e Van Der Bliek,2012) e sugli acidi nucleici (Ray et al.,2012), le cellule mostrano una serie di cellule endogene sistemi antiossidanti, ulteriormente amplificati dall'input di cofattori e dall'ingestione di antiossidanti esogeni (Rahman,2007). Molti di questi possono essere sintetizzati o estratti e successivamente purificati e poi venduti (de Magalhaes, 2013).benefici di cistanceGli antiossidanti più comuni includono le vitamine A, C ed E, così come il coenzima Q0, quest'ultimo ampiamente pubblicizzato nelle creme per il viso (Prahl et al.,2008), ma che si è dimostrato efficace anche nel preservare i mitocondri funzione respiratoria nello scheletro di ratto invecchiato (Sugiyama et al., 1995) e nei muscoli cardiaci (Park e Prolla, 2005). Tuttavia, alcuni studi hanno rivelato che gli antiossidanti non ritardano il processo di invecchiamento di per sé, ma piuttosto contribuiscono ad aumentare la longevità (Holloszy,1998). La vitamina C, ad esempio, si è rivelata inefficace nel prolungare la durata della vita nei topi, in parte perché eventuali benefici positivi sono stati compensati da riduzioni compensative dei meccanismi di protezione endogena, risultando in definitiva in nessuna riduzione netta del danno ossidativo accumulato (Selman et al. ,2006). Nonostante questi dati, gli antiossidanti sono ripetutamente salutati come cure miracolose contro l'invecchiamento e si trovano spesso negli integratori alimentari (Bailey et al.,2013; Wolfe e Liu,2007). L'aumento della commercializzazione di questi prodotti dovrebbe essere preoccupante, poiché non solo ampi studi di coorte hanno dimostrato che gli integratori alimentari non influenzano la mortalità né positivamente né negativamente (Park et al.2011), ma hanno anche dimostrato di essere coinvolti nello sviluppo accelerato del cancro nei topi (Sayin et al.,2014). Inoltre, integratori antiossidanti ad alto dosaggio possono in effetti fare più male che bene (Bjelakovic et al,2004,2008; Combet e Buckton,2014), in parte a causa del fatto che, come accennato in precedenza, bassi livelli di ROS possono essere benefici e può avere un ruolo positivo nella durata della vita (Lee et al., 2010). Pertanto, sebbene le miscele a basso dosaggio di antiossidanti a volte possano avere un effetto benefico (Gutteridge e Halliwell, 2010), si riflette principalmente (se non solo) in quei membri di popolazioni la cui dieta e stile di vita provocano carenze di micronutrienti (Shenkin, 2013).

Nel complesso, ci sono poche prove che gli antiossidanti abbiano il potere di ritardare l'invecchiamento e questi sono forse più adatti per essere utilizzati in applicazioni alternative, come ingredienti funzionali nei sistemi alimentari per ridurre i cambiamenti ossidativi (Samaranayaka e Li-Chan, 2011) e "cosmeceutici "(Bogdan Allemann e Baumann, 2008). L'assunzione di antiossidanti dovrebbe, quindi, avvenire quando, e solo quando, integrati nella nostra dieta, non compresse o pillole (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Terapie a base di telomeri

Se l'estensione dei telomeri può aumentare la capacità proliferativa cellulare in vitro (Ramunas et al.,2015) e tenere conto dell'inversione della degenerazione dei tessuti nei topi (Jaskelioffet al,2011), allora esiste la possibilità di essere utilizzata per attenuare il tasso di invecchiamento. Questo è certamente il concetto centrale alla base della commercializzazione, da parte di alcune aziende, di kit di misurazione dei telomeri (Wolinsky,2011), volti a stimare l'età biologica degli individui e, in una certa misura, il rischio di sviluppare malattie associate all'accorciamento dei telomeri, come aterosclerosi (Samani et al.,2001), malattie coronariche (Ogami et al,2004) e cirrosi epatica (Wiemann et al.,2002). Tuttavia, nonostante il clamore mediatico (Geddes e Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), potrebbe essere meglio guardare un calendario, poiché ci sono poche prove a sostegno dell'affermazione che la misurazione dei telomeri fornisce una stima migliore del biologico età rispetto all'età cronologica (de Magalhaes, 2013). Le aziende farmaceutiche, tuttavia, stanno compiendo sforzi per sviluppare terapie basate sulla telomerasi. Un prodotto naturale attivatore della telomerasi, TA-65@, è già disponibile (Harley et al, 2011) e, sebbene non sia riuscito a prolungare la durata della vita, ha prodotto un apparente rimodellamento immunitario positivo ed effetti benefici sul metabolismo, sull'osso e salute cardiovascolare (Harley et al, 2013).

Tuttavia, prove contrastanti (Cheung et al, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda et al, 1998) e la consapevolezza che i topi che esprimono eccessivamente la telomerasi non vivono più a lungo (de Magalhaes e Toussaint, 2004) sono validi motivi per fare una pausa riguardo a tali terapie. Inoltre, l'espressione della telomerasi è stata a lungo collegata alla promozione della crescita tumorale e della proliferazione cellulare (Peterson et al.,2015) e, pertanto, vi è il timore giustificato che l'uso di attivatori della telomerasi possa aumentare il rischio di sviluppo del cancro.

(7) Le terapie in arrivo

Ci sono vari approcci che hanno prodotto risultati iniziali promettenti nel ritardare l'invecchiamento. L'uso della rapamicina è uno di questi approcci. Questo è un immunosoppressore, comunemente usato per prevenire il rigetto d'organo (Dumont e Su, 1996). È stato dimostrato che la rapamicina estende la durata massima della vita nelle specie di mammiferi, ma non è chiaro se il farmaco rallenti l'invecchiamento dei mammiferi o se abbia un effetto isolato sulla longevità sopprimendo i tumori, che è la principale causa di morte nei ceppi di topo (Ehninger et al.,2014) ed è stato dimostrato che prolunga la durata della vita murina, presentando effetti limitati sull'invecchiamento (Neff et al,2013). La rapamicina agisce inibendo un percorso complesso chiamato bersaglio della rapamicina (TOR) e, più specificamente, sul bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), una chinasi in un nodo di segnalazione chiave che aggrega e integra le informazioni relative alla stimolazione del fattore di crescita extracellulare, ai nutrienti disponibilità e fornitura di energia (Ehninger et al., 2014)(Fig.10), Questo composto mostra, tuttavia, gravi effetti collaterali, come nefrotossicità (Murgia et al., 1996), trombocitopenia (diminuzione delle piastrine) (Sacks, 1999 ) e iperdislipidemia (livelli elevati di lipidi)(Stallone et al.,2009). Di conseguenza, diversi laboratori e aziende stanno attualmente prendendo di mira nodi a valle più specifici di questo percorso, al fine di sviluppare farmaci antietà senza gli effetti collaterali della rapamicina (de Magalhaes et al, 2012).

Il gene klotho, che codifica per una proteina di membrana e un trascritto secreto che agisce come un ormone circolante, sembra influenzare l'invecchiamento, poiché le mutazioni in questo gene hanno provocato un invecchiamento accelerato nei topi, nonché un'espressione di basso livello (Kuroo et al. .,1997). La sovraespressione di klotho, a sua volta, ha esteso la durata della vita di circa il 30 percento (Kurosu et al., 2005). Il meccanismo d'azione di questo gene rimane in gran parte sconosciuto, ma le prove indicano le vie di segnalazione insulina/IGF-1 e possono anche essere coinvolte nel metabolismo del calcio e in un sistema endocrino della vitamina D (Tsujikawa et al., 2003). Inoltre, il resveratrolo è stato anche descritto come un induttore dell'espressione di klotho (Hsu et al.,2014). Questi dati rendono piuttosto plausibile il coinvolgimento del gene klotho nell'invecchiamento, sebbene sia necessario ulteriore lavoro per confermare questa affermazione e chiarire i meccanismi coinvolti in questo processo, per questo e altri geni che sono stati implicati nel processo di invecchiamento (ElSharawy et al. .2012: Hackl et al., 2010; Klement et al.,2012; Zhong et al.,2015). Una conoscenza così ampia consentirebbe terapie geniche efficaci, basate sulla modulazione di questi geni legati all'invecchiamento e, quindi, estenderebbe la durata della vita.

È stato anche dimostrato che l'integrazione con precursori della forma ossidata della nicotinamide adenina dinucleotide cellulare (NAD plus) prolunga la durata della vita e salva i fenotipi di invecchiamento precoce sia nei nematodi (Fang Evandro et al.,2014) che nei topi (Scheibye-Knudsen et al. al.,2014; Zhang et al.,2016). Pertanto, le strategie volte alla conservazione del NAD cellulare possono comportare miglioramenti nella durata della vita dei mammiferi, anche se resta da vedere se l'integrazione di precursori di NADH produrrà, in effetti, benefici per la salute complessivi nelle popolazioni umane che invecchiano.

Forse la terapia antietà più futuristica, almeno nel nostro immaginario collettivo, è la nanotecnologia, il che può essere dovuto, in parte, al libro in cui è stato coniato il termine, Engines of Creation (Drexler, 1996), che evoca immediatamente immagini di nanomacchine minuscole e altamente complesse, o nanobot, a volte indicati anche come naniti. La nanotecnologia mantiene molte promesse e aspettative in un'ampia gamma di applicazioni. Tuttavia, finora, le applicazioni biomediche, inclusa la lotta nanotecnologica contro l'invecchiamento, comportano un livello di progressi tecnologici che sono sicuramente alla nostra portata, anche se non ancora disponibili. Sono stati fatti i primi passi in questo nuovo mondo coraggioso e, di recente, è stato ideato un sistema intelligente che pone le basi per lo sviluppo futuro di nuove terapie contro l'invecchiamento. Questo nanodispositivo è costituito da nanoparticelle di silice ricoperte che possono rilasciare selettivamente farmaci nelle cellule umane invecchiate (Agostini et al, 2012) e ha un enorme potenziale nel trattamento di una miriade di malattie, in particolare il cancro o l'Alzheimer. Quindi, c'è la promessa che nanostrutture simili saranno in grado di guidare reazioni chimiche in grado di rallentare o addirittura invertire la senescenza, invertendo le reazioni chimiche e il danno che si verificano con l'invecchiamento. Presto.

6. Conclusioni

1. L'invecchiamento biologico, chiamato senescenza, è uno dei processi biologici più complessi. Le teorie dell'invecchiamento sono generalmente classificate come teorie del programma o teorie del danno. Più recentemente, sono emerse teorie combinate, in cui il processo di invecchiamento è considerato a un livello più completo e globale, ma le prove definitive sono ancora sfuggenti.

2. La complessità del processo di invecchiamento ha portato alla consapevolezza che un integratore

approccio è necessario per comprendere meglio i meccanismi dell'invecchiamento. A questo proposito, l'omica - genomica, trascrittomica, proteomica, lipidomica e metabolomica - possono svolgere un ruolo fondamentale nella delucidazione dei cambiamenti complessi e interconnessi che si verificano ai diversi livelli della gerarchia biologica durante l'invecchiamento, sebbene le attuali conoscenze di queste interazioni molecolari sono ancora molto limitate.

3. La senescenza non è il destino inevitabile di tutti gli organismi e può essere ritardata.

Negli ultimi decenni sono aumentate le evidenze che dimostrano che l'invecchiamento non è un processo irreversibile. Inoltre, ora siamo a conoscenza di una moltitudine di meccanismi che consentono considerevoli estensioni della durata della vita.

La maggior parte dei meccanismi di estensione della vita riportati sono stati osservati in 4.]

organismi e questi devono ancora essere dimostrati come terapie anti-invecchiamento praticabili nell'uomo. Inoltre, questi non riducono uno dei segni distintivi dell'invecchiamento, il deterioramento cognitivo. (5) La ricerca sull'invecchiamento è fiorente, ma i biogerontologi devono essere consapevoli di questa interconnettività che, non di rado, offusca le cause primarie dell'invecchiamento e limita notevolmente la capacità di giungere a conclusioni valide e definitive.

Questo articolo è estratto dal manoscritto Aging Res Rev. Author; disponibile in PMC 2018 giugno 07.