Lesione renale acuta associata all'infezione da virus dengue: una recensione

ASTRATTO

Il danno renale acuto (AKI) è una delle complicanze della dengue meno studiate, ma comporta alti tassi di mortalità e degenza ospedaliera prolungata. A causa della gravità di questa complicanza, del rischio di sviluppare malattie renali croniche (CKD) e del numero crescente di casi di dengue segnalati in tutto il mondo, in particolare nelle regioni tropicali e subtropicali dell'Africa, del Sud-est asiatico e del Sud America, incluso il Brasile, abbiamo ha intrapreso questa revisione narrativa, volta ad aggiornare l'epidemiologia dell'AKI associata alla dengue, chiarire i principali meccanismi fisiopatologici dell'AKI causati dall'infezione da virus della dengue e discutere informazioni utili sulla prevenzione e la gestione dell'AKI nei pazienti con dengue.

Parole chiave: Dengue; Infezioni da arbovirus; Danno renale acuto; Virus della dengue.

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introduzione

La dengue è la malattia trasmessa da vettori più diffusa e in rapida crescita1. Si stima che circa 2,5 miliardi di persone in 129 paesi vivano in regioni tropicali e subtropicali endemiche e siano a rischio di contrarre la dengue, con 105 milioni di persone infettate ogni anno1-4. In Brasile, il più grande paese dell'America Latina, la dengue è una malattia infettiva endemica, con alti tassi di morbilità e mortalità, che comporta un grave onere per i servizi sanitari. Nel 2018, il Brasile ha registrato 265.934 casi di dengue, contro i 1.544.987 casi del 2019. Nel 2020 sono stati registrati più di 987.173 casi, con 554 decessi confermati5-7. La dengue è un'infezione virale trasmessa dagli artropodi, il cui vettore è la zanzara femmina del genere Aedes, principalmente Aedes aegypt8.

Questa infezione è causata da un virus a RNA della famiglia Flaviviridae, che ha diversi sierotipi: DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-49-11. Recentemente, l'esistenza di un quinto sierotipo (DENV-5) di isolati in Malesia è stata postulata durante un focolaio nel 200712,13. Tuttavia, la comunità scientifica è ancora in attesa della documentazione di nuovi isolati di questo sierotipo5 per confermare se si tratta o meno di un nuovo sierotipo di dengue o di un altro arbovirus non identificato14. Questa malattia può variare da malattia subclinica a sintomi simil-influenzali e, sebbene meno comune, alcuni pazienti sviluppano la forma grave della malattia, con emorragie gravi, coinvolgimento d'organo e/o perdite plasmatiche con volume sanguigno ridotto. Può essere classificata come dengue senza segnali di pericolo, dengue con segnali di pericolo e dengue grave15,16. Una delle complicanze della dengue, associata ad alti tassi di morbilità e mortalità, è il danno renale acuto (AKI)17.

I meccanismi fisiopatologici del danno renale causato dal virus della dengue non sono ancora del tutto chiariti, con lacune nella comprensione e, di conseguenza, nella prevenzione e nella gestione adeguata di questa grave complicanza nei pazienti con dengue. Pertanto, l'obiettivo di questa revisione narrativa è aggiornare l'epidemiologia dell'AKI associata alla dengue, nonché rivedere i possibili meccanismi fisiopatologici di questa lesione e discutere le raccomandazioni per la gestione e la prevenzione dell'AKI nei pazienti con dengue.

Epidemiologia del danno renale nella dengue

L'AKI, una brusca diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, è una delle gravi complicazioni riscontrate nella dengue. Negli ultimi decenni, l'incidenza di AKI associata all'infezione da virus dengue è aumentata in modo significativo10. La dengue grave colpisce circa il 6,0-6,7% dei pazienti con diagnosi di dengue17,18. Tra i pazienti ospedalizzati con dengue grave, dal 3,3% al 4,8% sviluppa AKI, di cui il 14,1% richiede la dialisi17,19-24. La necessità di dialisi può raggiungere il 70 per cento nei pazienti con dengue nelle unità di terapia intensiva (ICU)23.

L'AKI è associato a una maggiore durata della degenza ospedaliera e a casi fatali di dengue17,19. La Figura 1 mostra l'incidenza stimata di AKI nei pazienti con dengue. Fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di AKI nei pazienti con dengue sono l'età avanzata, il sesso maschile, l'obesità, la febbre emorragica, la rabdomiolisi, la disfunzione multiorgano, il diabete mellito, l'infezione batterica concomitante, il ritardo nella visita ospedaliera e l'uso di farmaci nefrotossici17,23, 25,26. Tommaso et al. ha studiato l'impatto sulla funzione renale dei pazienti ospedalizzati con dengue27.

Lo studio ha mostrato che il 73% dei pazienti con malattia renale cronica (CKD) non dialitica necessitava di emodialisi, contro l'8% nel gruppo del trapianto di rene e nessuno nel gruppo di controllo, formato da pazienti con funzionalità renale normale. Dopo 2 settimane, il 32% dei pazienti nel gruppo CKD era ancora dipendente dall'emodialisi contro nessuno negli altri due gruppi, mostrando il ruolo della dengue nell'insufficienza renale e l'elevata percentuale di malattia renale acuta su cronica, segnalando la possibilità di peggioramento renale definitivo in alcuni dei pazienti affetti.

Fisiopatologia dell'ira associata alla dengue

I meccanismi fisiopatologici del danno renale da virus dengue non sono ancora del tutto chiari, ma possono essere prese in considerazione diverse ipotesi, inclusi meccanismi di shock derivanti da ipotensione, danno diretto causato dal virus, meccanismo indiretto tramite il sistema immunitario e rabdomiolisi. La combinazione di due o più di questi meccanismi deve ancora essere considerata. La figura 2 mostra i fattori di rischio associati e i possibili meccanismi coinvolti nello sviluppo dell'AKI indotto dalla dengue.

Il danno renale nella dengue è probabilmente dovuto alla fluttuazione emodinamica che può verificarsi durante il decorso clinico della malattia. Diverse citochine sono associate alla gravità della dengue, tra cui TNFa, interleuchina-6 (IL-6), interleuchina-8(IL-8), interleuchina-10( IL-10), interleuchina-12(IL-12), interleuchina-17 (IL-17), fattore di inibizione della migrazione dei macrofagi, gruppo ad alta mobilità riquadro 1 (HMGB1 ), proteina chemio-attrattiva dei monociti-1 (MCP-1) e metallo-proteinasi della matrice1@2831. Questa tempesta di citochine, oltre ad attivare il sistema del complemento e il danno endoteliale, provoca un aumento della permeabilità vascolare con conseguente emoconcentrazione2832. Questo processo può provocare shock, con conseguente riduzione della perfusione renale e danno renale2835. Shock o ipotensione sono presenti nel 16-100% dei pazienti che sviluppano AKP indotto da dengue***.

Il danno endoteliale direttamente causato dal virus può anche modificare la permeabilità vascolare, aggravando l'instabilità emodinamica. Sebbene questi meccanismi che causano l'instabilità emodinamica siano ben stabiliti per quanto riguarda l'induzione di AKl nella dengue, l'assenza di shock e ipotensione in un sottogruppo di pazienti con AKI nella dengue grave indica il coinvolgimento di altri meccanismi di lesione che sono discussi di seguito. Uno studio recente ha confrontato i livelli di citochine nella fase acuta della dengue e del COVID-19 e ha riscontrato livelli elevati di diverse citochine nel corso di queste malattie, inclusi livelli elevati di citochine immunosoppressive come IL-10 .

Livelli elevati di IL-10 durante l'insorgenza delle infezioni virali possono probabilmente portare a una risposta immunitaria antivirale inadeguata, che può portare alla gravità della malattia Il virus della dengue sembra avere un tropismo a cellule larghe, replicandosi negli epatociti, nei pneumociti di tipo II e nelle fibre cardiache , così come monociti/macrofagi e cellule endoteliali residenti e circolanti*. Uno studio con analisi istopatologiche dopo la morte per dengue ha mostrato microascessi nel cuore, nei polmoni, nel cervello e nei reni37. A ciò si aggiunge la presenza di particelle virali nel tessuto renale dopo la morte di un paziente affetto da dengue, rivelata in uno studio che ha applicato la tecnica immunologica, avvalora l'ipotesi di un possibile danno renale diretto38. Più recentemente sono emerse prove che il virus della dengue, quando infetta il tessuto renale, può essere associato allo sviluppo di glomerulopatie, come, ad esempio, la glomerulosclerosi focale e segmentaria".

Un'altra ipotesi di danno renale indotto dalla dengue è il danno glomerulare mediato da immunocomplessi. Depositi glomerulari di IgG, IgM e C3 sono stati trovati in pazienti con insufficienza renale indotta da dengue. Dopo aver iniettato il virus della dengue in topi adulti, Boonpucknavig et al. hanno riscontrato lesioni glomerulari proliferanti nella seconda settimana e nella terza settimana erano presenti immunocomplessi41. Questa questione non è definitivamente risolta. Ad esempio, Wiwanitkit commentando gli studi effettuati da lui stesso e da altri ricercatori sulle caratteristiche del complesso immunitario derivato virus dengue-immunoglobulina ha ritenuto improbabile che gli immunocomplessi svolgano un ruolo significativo nella patogenesi dell'AKI associato all'infezione da dengue. Sono quindi necessari ulteriori studi in questo campo.

D'altra parte, alcuni studi che coinvolgono IL-17 possono rafforzare il ruolo della risposta autoimmune nella dengue grave come causa di AKI. Le citochine sono necessarie per innescare la risposta infiammatoria nella difesa dell'ospite. IL-17 sembra svolgere un ruolo significativo nelle malattie glomerulari immuno-mediate44. Inoltre, è stato studiato il ruolo di IL-17 nella patogenesi della dengue. Jain et al. associato a livelli elevati di IL- 17 con grave dengue31. Recentemente, uno studio su topi con AKI indotto da ischemia ha dimostrato che la neutralizzazione di alcune citochine membri della famiglia IL- 17 attenuava il danno tubulare, lo stress ossidativo renale e l'infiammazione renale45. Anche la rabdomiolisi, caratterizzata dallo stravaso del contenuto muscolare, inclusi elettroliti, mioglobina e altre proteine ​​muscolari, è stata descritta come un meccanismo per lo sviluppo di AKI. Si stima che il 13-50 percento dei pazienti con rabdomiolisi per qualsiasi causa presenti AKI46. Le biopsie muscolari di pazienti con rabdomiolisi rivelano anomalie muscolari come infiltrati infiammatori e mionecrosi. Nella dengue, la rabdomiolisi è mediata dall'invasione muscolare virale diretta o da citochine miotossiche, che possono causare AKI per deposizione di mioglobina lungo i tubuli renali e la sua precipitazione dopo aver interagito con la proteina Tamm-Horsfall in presenza di urina acida, portando all'ostruzione tubulare . La mioglobina può anche portare a danno tubulare e vasocostrizione intrarenale46,47. AKI da sindrome emolitico uremica (HUS) è ​​stato descritto in pazienti con dengue grave. Questa situazione clinica è composta da anemia emolitica, trombocitopenia e AKI48. Le analisi istopatologiche dei pazienti con HUS hanno rivelato la presenza di microtrombi glomerulari, confermando un'insufficienza renale in questi individui49.

Gestione dell'AKI indotto dalla dengue

I pazienti con dengue che sviluppano AKI necessitano di una degenza ospedaliera più lunga (con un aumento, in media, di 3 giorni) e vi è una mortalità più elevata tra i pazienti con grave AKI indotta da dengue26. Ciò dimostra che l'AKI svolge un ruolo importante nella prognosi dei pazienti con dengue. Sebbene gli aspetti della degenza ospedaliera più lunga e della mortalità indichino una prognosi peggiore per il paziente, il trattamento specifico per l'AKI indotto dalla dengue è ancora limitato e non molto ben stabilito. La valutazione del paziente in caso di segni premonitori di febbre dengue grave insieme alla valutazione del volume sanguigno è l'importante punto di partenza per la prevenzione dell'AKI nei pazienti con dengue.

La somministrazione di liquidi deve essere ottimizzata (preferibilmente cristalloidi) con velocità di infusione e tonicità controllate, per evitare disturbi dell'osmolarità, sovraccarico di liquidi e peggioramento dello stravaso di liquidi intravascolari50. Il mantenimento dell'equilibrio elettrolitico dovrebbe essere prioritario, a causa dell'elevata prevalenza di iponatriemia in questi pazienti, ed è importante che la fluidoterapia abbia una maggiore tonicità se viene rilevata tale anomalia elettrolitica. Il monitoraggio dei livelli sierici di creatinfosfochinasi (CPK) è importante per la diagnosi precoce della rabdomiolisi48,50. L'uso di steroidi nei pazienti con dengue è ancora controverso e non vi è alcuna indicazione del loro uso per la prevenzione dell'AKI nei pazienti con dengue48,51,52.

Infine, la terapia sostitutiva renale può essere necessaria per alcuni pazienti con AKI, soprattutto in presenza di uremia refrattaria e ipercatabolismo, acidosi metabolica, iperkaliemia e ipervolemia. Nei pazienti instabili con febbre emorragica dengue e AKI sottoposti a trattamento di dialisi, l'emodialisi continua è stata raccomandata nei servizi in cui è disponibile, suggerendo che la dialisi peritoneale è associata a esiti peggiori35,50,53. La valutazione medica tempestiva e attenta dei pazienti con dengue grave è molto importante, con il mantenimento del volume sanguigno, evitando l'uso di farmaci nefrotossici, con monitoraggio clinico e di laboratorio per l'identificazione precoce dell'AKI per consentire una migliore gestione della condizione ed evitarne le complicanze . Sottolineiamo la necessità di un follow-up post-dimissione degli individui che hanno sviluppato AKI nella dengue. È noto che i pazienti con interessamento renale acuto, senza precedente CKD, possono progredire in CKD. Nei casi di individui con malattia renale acuta o cronica associata a dengue, può verificarsi una progressione verso stadi più avanzati della malattia54,55.

Contributo degli autori

concezione PRB; ricerca; metodologia; redazione e revisione critica del manoscritto. Ricerca GRP e scrittura di manoscritti. MLNB ricerca e scrittura di manoscritti. VERA ricerca e scrittura di manoscritti. concezione VDAD; ricerca; scrittura, revisione critica e validazione del manoscritto.

Autori

Paulo R. Bignardi1

Gabriela R. Pinto1

Maria Letícia N. Boscarioli1

Raissa AA Lima1

Vinício DA Delfino1,2

1Pontificia Universidade Católica

do Paraná, Escola de Medicina,

Londrina, PR, Brasile.

2Universidade Estadual de Lon

drina, Ospedale Universitario,

Dipartimento della Clinica Medica,

Londrina, PR, Brasile.

per ulteriori informazioni:ali.ma@wecistanche.com