Danno renale acuto in pazienti COVID-19 moderati e gravi: rapporto di due ospedali universitari

Pazienti e metodiÈ stato condotto uno studio retrospettivo che ha incluso pazienti adulti con AKI e acuta su cronicamalattia renale(ACKD) ricoverato in due ospedali universitari di emergenza in Romania, "Sf. Ioan" Emergency Clinical Hospital Bucarest e "Sf. Apostol Andrei" Emergency Clinical Hospital Constanta tra il 1 ° novembre 2020 e il 30 aprile 2021 (6 mesi). Entrambi gli ospedali sono stati designati per l'ammissione di pazienti con infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, essendo gli unici ospedali dedicati al COVID nell'area geografica con reparti di nefrologia di emergenza e la possibilità di fornire RRT 24 ore su 24, 7 giorni su 7, i pazienti con infezione da SARS-CoV-2 erenaleil coinvolgimento era preferenzialmente orientato verso queste strutture mediche. Dati del paziente. Le informazioni per lo studio sono state recuperate dai database elettronici dei due ospedali. Abbiamo raccolto dati demografici (età, sesso, comorbidità), risultati di laboratorio relativi all'infezione da SARS-CoV-2 [emocromo completo, velocità di eritrosedimentazione (ESR), proteina C-reattiva (CRP), interleuchina sierica-6 (IL-6), procalcitonina (PCT), d-dimeri, ferritina] o afunzione renale[urea nel sangue e creatinina (Cr)]. I valori di picco di questi parametri sono stati utilizzati nell'analisi ad eccezione della conta dei linfociti per la quale abbiamo utilizzato i valori più bassi durante il ricovero. La gravità della polmonite da COVID-19 è stata valutata da un radiologo in percentuali di parenchima polmonare affetto (PAPP) sulla tomografia computerizzata del torace (TC). Sono stati registrati bisogno e tipi di integrazione di ossigeno. Dati relativi al trattamento (antivirali, immunomodulatori, RRT) e all'esito (recupero delfunzionalità renaleo morte) sono stati anche analizzati nello studio. Gli esami del sangue e delle urine sono stati eseguiti secondo tecniche identiche e i risultati hanno avuto lo stesso intervallo di riferimento in entrambi gli ospedali segnalanti.

AKT. La diagnosi di AKI è stata stabilita secondo i criteri KDIGO 2012 (10): aumento della Cr sierica ≥0,3 mg/dl entro 48 h e/o aumento di >1,5 volte i valori precedenti negli ultimi 7 giorni. Sebbene registrata, la produzione di urina non era un criterio diagnostico per l'inclusione. L'AKI è stata classificata in base a criteri eziologici (AKI prerenale vs. intrinseco) e anche a criteri di tempistica (AKI al ricovero vs AKI acquisito in ospedale). Pazienti con diagnosi cronica precedentemente diagnosticatamalattia renale(CKD) sono stati classificati come acuta-su-cronica-malattia renale(ACKD). Recupero difunzionalità renaleè stato considerato totale quando i livelli sierici di Cr sono tornati a valori normali (nei pazienti con AKI) o quando sono tornati ai valori basali prima dell'ammissione (nei pazienti con ACKD). Al fine di valutare l'impatto dell'associazione AKI-COVID 19 sull'esito del paziente, abbiamo analizzato le relazioni tra gravità e tempistica dell'AKI e diversi parametri relativi alla gravità del COVID-19.

Dichiarazione di approvazione etica. Sono stati informati i comitati etici di entrambi gli ospedali e sono state ottenute le approvazioni per lo studio n. 4925/09.03.2021 (Ospedale 'Sf. Ioan') e rispettivamente n. 30846/7.06.2021 (Ospedale 'Sf. Apostol Andrei'). Tutti i pazienti leggono e firmano il consenso scritto per l'inclusione nello studio.Analisi statistica. Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando IBM SPSS Statistics 25 (IBM, Corp.). Le variabili quantitative sono state testate per la distribuzione normale utilizzando il test di Shapiro-Wilk e sono state espresse come medie con deviazioni standard o mediane con intervalli interquartili. Le variabili qualitative sono state espresse come conteggi o percentuali. Le variabili quantitative sono state testate utilizzando i test Mann-Whitney U/Kruskal-Wallis H/One-way ANOVA, in base alla loro distribuzione. Le variabili qualitative sono state testate utilizzando i test di Pearson Chi-square / i test esatti di Fisher. I modelli di regressione logistica/ multinomiale sono stati utilizzati per calcolare gli odds ratio (OR) per i possibili fattori di rischio in questo studio (significato dei modelli, bontà dell'adattamento, multicollinearità e linearità per le variabili quantitative sono state verificate per la validità dei modelli).

Risultati

Dopo aver escluso le forme ostruttive di AKI, 268 pazienti sono stati inclusi nello studio (età media 72,28 anni, 169 uomini); 157 avevano AKI e 111 ACKD. Le caratteristiche dei pazienti sono documentate nella Tabella I. C'è stata un'alta incidenza di comorbidità associate, in particolare ipertensione (79,1%), malattia coronarica (58,2%), insufficienza cardiaca cronica (56%) e diabete mellito (42,5%); 217 pazienti presentavano AKI prerenale (80,97%) e 51 pazienti presentavano AKI intrinseca (19,03%). La RRT è risultata necessaria in 32 pazienti (11,94%) (Tabella I).

Secondo i criteri di creatinina KDIGO, c'erano 81 pazienti (30,22%) con stadio 1, 79 (29,47%) con stadio 2 e 108 (40,29%) con stadio 3. Analizzando la relazione tra gli stadi di KDIGO e i marcatori della gravità del COVID-19 (Tabella II), abbiamo scoperto nell'analisi univariata che i valori di CRP, ESR, fibrinogeno e linfociti non erano significativamente diversi tra gli stadi di KDIGO, ma i pazienti con stadio 3 avevano PAPP significativamente più alto (mediana, 75%) e ferritina (mediana, 1.679 ng / ml) rispetto ai pazienti nello stadio 1 [polmone interessato (mediana, 50%), ferritina (mediana, 1.014 ng/ml) (P<0.05)]. patients="" with="" stage="" 1="" had="" significantly="" lower="" values="" of="" il‑6="" (median,="" 64="" pg/ml)="" in="" comparison="" with="" patients="" in="" stage="" 2="" (median,="" 157.4="" pg/ml)="" or="" patients="" with="" stage="" 3="" (median,="" 310="" pg/ml)=""><0.001). patients="" with="" stage="" 1="" were="" more="" frequently="" without="" the="" need="" of="" oxygen="" or="" needed="" supplementation="" on="" mask="" (40="" or="" 40.5%,="" respectively),="" while="" patients="" with="" stage="" 3="" needed="" more="" frequent="" continuous="" positive="" airway="" pressure="" (cpap)="" or="" invasive="" mechanical="" ventilation="" with="" endotracheal="" intubation="" (eti)="" (51.3="" or="" 54.8%,="" respectively)=""><0.001). there="" was="" a="" gradual="" increase="" in="" pct="" between="" aki="" stages,="" patients="" with="" stage="" 1="" having="" significantly="" lower="" values="" of="" pct="" (median,="" 0.235="" ng/ml)="" in="" comparison="" to="" patients="" with="" stage="" 2="" (median,="" 0.825="" ng/ml)="" or="" stage="" 3="" (median,="" 2.39="" ng/ml),="" the="" differences="" between="" stages="" 2="" and="" 3="" being="" also="" significant=""><0.001). in="" addition,="" patients="" in="" stage="" 3="" kdigo="" were="" more="" frequently="" admitted="" to="" the="" icu="" than="" those="" in="" stage="" 1="" (55="" vs.="" 14.4%;=""><0.001). nevertheless,="" a="" multinomial="" regression="" model="" using="" ferritin,="" papp,="" il‑6="" and="" pct="" was="" tested,="" but="" the="" model="" was="" not="" significant="" (p="0.068)," therefore="" no="" variables="" could="" be="" used="" to="" predict="" the="" kdigo="" stages="" (table="">

CISTANCHE MIGLIORERÀ LA MALATTIA RENALE/RENALE

In totale, 135 pazienti (50,37%) sono morti durante il ricovero in ospedale. Nei sopravvissuti, pieno recupero difunzionalità renaledopo che l'episodio di AKI è stato registrato in 73 pazienti e il recupero parziale in 52 pazienti; 8 pazienti sono diventati dipendenti dall'emodialisi (HD) durante il ricovero in ospedale. Analizzare la relazione tra recupero difunzionalità renalee marcatori di gravità COVID-19 (Tabella III), la Corte ha riscontrato che PCT, i livelli di d-dimero e la tempistica AKI erano significativamente diversi trafunzionalità renalegruppi di recupero (P<0.05); as="" such,="" patients="" with="" no="" recovery="" of="">funzionalità renale(dipendenza da HD) aveva valori significativamente più elevati di livelli di PCT (mediana, 7,43 ng/ml) e d-dimero (mediana, 7,98 μg/ml) rispetto ai pazienti con recupero totale [PCT (mediana, 0,26 ng/ml), d-dimero (mediana, 1,99 μg/ml)] o ai pazienti con recupero parziale [PCT (mediana, 0,33 ng/ml), d-dimero (mediana, 2,03 μg/ml) (P<0.05)]. patients="" with="" partial="">funzionalità renaleil recupero è stato significativamente associato all'AKI acquisita in ospedale (53,8% vs 35,5%; P=0,023) (Tabella III). In un modello di regressione multinomiale (con recupero totale come riferimento) (Tabella IV), solo i livelli di d-dimero avevano una previsione significativa (P = 0,011), mostrando che un aumento dei livelli di d-dimero con 1 unità aumenta le probabilità di non avere alcun recupero difunzionalità renaledi 1.128 volte (IC 95%, 1.028-1.237).

La terapia antivirale con remdesivir, favipiravir, remdesivir + favipiravir o lopinavir/ritonavir è stata raccomandata in 171 pazienti e immunomodulatori (anakinra, tocilizumab o entrambi) in 136 pazienti (Tabella I). L'analisi statistica (Tabella V) ha mostrato che i pazienti trattati con antivirali hanno sviluppato AKI durante il ricovero significativamente più frequentemente di quelli senza antivirali (73,5% vs 59,5%; P = 0,027), ma non è stata trovata alcuna relazione significativa tra la presenza di terapia antivirale e gli stadi KDIGO o il requisito di dialisi (P>0,05). I pazienti senza trattamento immunomodulatorio avevano un fabbisogno significativamente più elevato di RRT rispetto a quelli che ricevevano questo trattamento (53% vs 34,4%; P=0,048) (Tabella V).

In 185 pazienti (69,02%), l'AKI è stata diagnosticata al momento del ricovero; 83 pazienti (30,97%) hanno sviluppato episodio di AKI durante il ricovero. Non vi è stata alcuna differenza significativa tra i due gruppi per quanto riguarda l'età, le frequenze delle comorbidità, i livelli di PCT, IL-6, ferritina e d-dimeri, né per quanto riguarda l'eziologia dell'AKI o il periodo tra i sintomi di insorgenza di COVID-19 e il ricovero ospedaliero (P>0,05). Invece, abbiamo scoperto che i pazienti con AKI al momento del ricovero avevano più frequentemente una storia di precedente CKD (79,3% vs 20,7%; P= 0,003) e anche un significativo aumento del fabbisogno di RRT (90,6% vs 66,1%; P=0,004). I pazienti con AKI acquisita in ospedale avevano PAPP significativamente più alta sulla TAC (mediana, 75% vs 50%) (P<0.001) (table="" vi).="" using="" a="" logistic="" regression="" model,="" it="" was="" shown="" that="" the="" values="" of="" papp="" on="" ct‑scan="" had="" a="" significant="" prediction="" value=""><0.001) (table="" vi);="" each="" increase="" of="" a="" percentage="" unit="" in="" affected="" lung="" increased="" the="" odds="" of="" having="" aki="" during="" hospitalization="" by="" 1.027="" times="" (95%="" ci,="">

Discussione

Dati generali. In questa analisi retrospettiva, abbiamo mirato a identificare l'influenza dei fattori correlati a COVID-19 sulla gravità, i tempi e l'esito dell'AKI. La nostra coorte era composta da 268 pazienti adulti con infezione da SARS-CoV-2 con AKI, entrambi presenti dail momento del ricovero o sviluppato durante il ricovero in ospedale. La letteratura discute il possibile rischio di forme più gravi della malattia se il virus viene inoculato dopo la vaccinazione, manessuno dei pazienti arruolati nello studio era stato vaccinato prima del ricovero (11). La maggior parte dei nostri pazienti erano anziani (in media 72,28 anni), sesso maschile e portavano un carico significativo di comorbidità, dati simili ad altri rapporti (6,12,13). Un totale del 69,77% aveva AKI nella fase KDIGO 2 e 3; L'AKI nel contesto di COVID-19 ha dimostrato di essere più grave rispetto ad altre eziologie (14).

Gravità delle fasi COVID-19 e KDIGO.Abbiamo trovato nell'analisi univariata una relazione diretta tra lo stadio KDIGO e la gravità di alcuni dei marcatori di COVID-19 tra cui i valori sierici di interleuchina (IL)-6, procalcitonina (PCT), ferritina, d-dimeri, parenchima polmonare (PAPP) sulla tomografia computerizzata del torace (TC). Tuttavia, nella regressione multinomiale logistica, lo stadio KDIGO non poteva essere previsto da nessuno dei marcatori elencati. Diversi studi hanno riportato che i marcatori infiammatori in COVID-19 sono predittivi sia per l'insorgenza che per la gravità dell'AKI (15-18). Gravi lesioni polmonari sono associate alla sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie che possono aumentare il rischio di AKI (19), come è stato documentato, almeno sperimentalmente, anche prima della pandemia di COVID-19 (20). Tuttavia, in COVID-19, i risultati della letteratura durante questo periodo forniscono anche rapporti che concludono che i marcatori di infiammazione sono piuttosto predittivi per la gravità del danno polmonare che per la gravità dell'AKI (21) e rapporti che non trovano alcuna relazione tra questi marcatori e la gravità didanno renaleesistono (22). Possiamo ipotizzare che alcuni fattori abbiano influenzato i nostri risultati. Un fattore può essere la valutazione dell'entità della polmonite da COVID-19 sulla TC. La quantificazione delle lesioni è stata eseguita in 140 pazienti; un certo grado di variabilità inter-osservatore può essere stato presente nell'interpretazione dei risultati; La TAC del torace non è stata sempre ripetuta durante il ricovero in ospedale se il trattamento del paziente non è stato modificato (cioè se il paziente avesse avuto il massimo trattamento disponibile, nessun beneficio sarebbe stato ottenuto con una nuova TC). Una situazione simile è stata osservata per quanto riguarda i marcatori infiammatori sierici; queste variabili non sono state analizzate in tutti i pazienti per motivi di disponibilità (Tabella I). Inoltre, abbiamo utilizzato nell'analisi statistica i valori massimi che potrebbero essere stati influenzati dal trattamento con immunomodulatori; i marcatori infiammatori possono essere elevati anche in presenza di CKD o comorbidità diverse (23-25). Tuttavia, la spiegazione più valida per la mancanza di correlazione tra marcatori infiammatori e stadi KDIGO nell'analisi multivariata, sebbene altamente significativa nell'analisi univariata, era che i livelli di picco di questi marcatori non sono stati notati simultaneamente nello stesso individuo durante il ricovero (cioè .PCT aumenta in seguito quando la sepsi è sovrapposta; IL-6 aumenta ad un livello massimo dopo IL-6-antagonisti).

Gravità del COVID-19 e recupero della funzionalità renale.Nell'analisi multivariata abbiamo scoperto che, tra i marcatori di gravità COVID-19, solo i d-dimeri erano predittivi per la perdita permanente difunzione renaledopo AKI associato a COVID-19. Questo risultato, in linea con altre segnalazioni (26), suggerisce che la microtrombosi intrarenale può essere un fattore importante nella covid-19 associata a COVID-19.danno renale.Inoltre, i pazienti con AKI acquisita in ospedale, sebbene la maggior parte abbia precedenti normalifunzione renale, sono stati scaricati con minore recupero difunzione renalerispetto ai casi di AKI-at-onset che includevano molti casi di ACKD. Tuttavia, la nostra spiegazione è solo speculativa perché il verificarsi direnalela trombosi capillare sembra essere più complessa coinvolgendo anche marcatori di infiammazione che non sono stati trovati per influenzarerenalerecupero (27,28).

Impatto del trattamento specifico COVID-19 e gravità dell'AKI.Abbiamo rivelato un'associazione significativa tra la terapia antivirale e il rischio di sviluppare AKI durante il ricovero in ospedale; possiamo solo sospettare la nefrotossicità degli antivirali e ci sono poche segnalazioni al riguardo (29-31) anche se la stragrande maggioranza dei dati invoca la loro sicurezza. Per quanto riguarda la nostra scoperta che i pazienti senza trattamento immunomodulatorio avevano un bisogno significativamente più elevato di RRT, altri rapporti hanno evidenziato una risposta clinica favorevole dopo la somministrazione di anakinra nello stato di tempesta di citochine (32) e che l'uso precoce di farmaci immunomodulatori può proteggere da gravi complicanze (33). È difficile in un'analisi retrospettiva definire i tempi esatti di inizio dell'immunomodulatore.

Tempistica AKI.Quasi due terzi dei nostri pazienti presentavano AKI al momento del ricovero, la maggior parte dei quali era nota con una storia di CKD. Numerosi studi riportano che l'AKI al momento del ricovero è frequente nel COVID-19 (34-36), ma, per quanto riguarda la prevalenza della precedente CKD, alcuni autori l'hanno trovata più alta nell'AKI al momento del ricovero (34,37) simile al nostro studio, mentre altri nell'AKI sviluppato in ospedale (38). Questa differenza era probabilmente dovuta alla modalità di ricovero in ospedale, alla disponibilità e all'estensione dei reparti di terapia intensiva in diversi ospedali, al tipo di trattamento disponibile e raccomandato dall'evoluzione delle linee guida nell'ultimo anno della pandemia. Non abbiamo riscontrato differenze tra AKI al momento del ricovero e AKI acquisito in ospedale per quanto riguarda l'età o l'onere della comorbidità. La maggior parte degli autori riporta l'età e le comorbilità multiple come fattori predittivi per l'AKI al momento del ricovero (34,37) e pochi hanno trovato l'età avanzata associata all'AKI acquisita in ospedale (38). Per quanto riguarda l'influenza dei marcatori di gravità COVID-19 sui tempi dell'AKI, abbiamo trovato nella regressione multinomiale una relazione significativa solo tra PAPP e AKI acquisita in ospedale. Mentre diversi studi riportano un'associazione tra marcatori infiammatori in COVID-19 e gravità dell'AKI,

pochi autori hanno affrontato il tema della tempistica e non hanno trovato differenze tra i due tipi di AKI (34). Tuttavia, e questo è uno dei limiti del nostro presente studio, non abbiamo correlato i marcatori di gravità COVID-19 con la presenza, il tipo e la tempistica del trattamento applicato in quanto il trattamento può modificare i livelli di diverse variabili; inoltre, nell'analisi, abbiamo utilizzato i valori di picco dei marcatori infiammatori e questi livelli possono essere modificati sia dal trattamento che da altre complicazioni. Il significato della nostra scoperta, che la PAPP potrebbe prevenire l'insorgenza di AKI durante il ricovero in ospedale, può essere parzialmente correlata all'aumentata necessità di integrazione invasiva di ossigeno nei pazienti con polmonite covid-19 grave, poiché è noto che la ventilazione meccanica aumenta il rischio di AKI secondario a selettivorenalevasocostrizione (39). Inoltre, alla luce di questa scoperta, possiamo anche ipotizzare che l'approccio profilattico in questa materia nei nostri ospedali - ETI e ventilazione invasiva prima del verificarsi di grave insufficienza respiratoria con instabilità emo-dinamica - abbia sia vantaggi che svantaggi e possa anche spiegare l'aumento del numero di AKI prerenali tra gli AKI acquisiti in ospedale.

L'ultima osservazione è che i casi con AKI acquisita in ospedale avevano nello stesso tempo, rispetto all'AKI al momento del ricovero, sia un minore bisogno di RRT, ma sorprendentemente un recupero meno completo difunzionalità renale, sebbene in questo sottogruppo vi fossero più casi di AKI che di ACKD. Questi dati possono essere spiegati dal fatto che molti casi di AKI al momento del ricovero erano molto probabilmente dovuti a cause prerenali rapidamente reversibili (febbre, vomito, diarrea), e anche dal fatto che i pazienti con precedentemente CKD avevano bisogno di RRT tempestivo che consentiva, nella maggior parte dei casi, il pieno recupero difunzionalità renale(cioè inversione allo stesso livello di creatinina di prima di COVID-19). Allo stesso tempo, i pazienti che hanno sviluppato AKI durante il ricovero in ospedale erano quelli in cui COVID-19 si aggravava progressivamente con insulti sovrapposti sia prerenali che intrarenali. La lesione prerenale acquisita/sviluppata durante il ricovero in ospedale era nel contesto dell'emodinamicarenalealterazione secondaria a cause meno reattive al trattamento (sepsi, ventilazione meccanica, aggravamento della precedente insufficienza cardiaca).

CISTANCHE MIGLIORERÀ IL DOLORE RENALE / RENALE

In conclusione, il presente studio fornisce ulteriori informazioni nel campo dell'AKI associato a COVID-19. Analizzando retrospettivamente i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 e AKI, non abbiamo trovato una correlazione, nell'analisi multinomiale, tra i marcatori di gravità dello stadio COVID-19 e AKI KDIGO. Diminuzione delle probabilità di recupero difunzione renalesono stati associati a livelli di picco di d-dimeri. La mancanza di trattamento immunomodulatore è risultata correlata con un aumentato fabbisogno di RRT. Rispetto all'AKI al momento del ricovero, l'AKI acquisita in ospedale era meglio prevista dalla gravità del danno polmonare sulla TC, evoluta più frequentemente con il recupero incompleto difunzionalità renale,ed è stato significativamente associato alla terapia antivirale.