Dinamiche trascrizionali specifiche dell'alcol del riconsolidamento della memoria e della ricaduta Parte 1

La ricaduta, un problema critico nella dipendenza da alcol, può essere attenuata dall’interruzione dei ricordi associati all’alcol. Si ritiene che i ricordi si destabilizzino temporaneamente al momento del recupero durante il processo di riconsolidamento.

Il rapporto tra dipendenza da alcol e memoria è un argomento molto dibattuto. Molte persone credono che l’abuso di alcol possa danneggiare le funzioni cerebrali e portare alla perdita di memoria, ma la realtà non è così semplice.

L’alcol è una neurotossina e bere eccessivo può danneggiare le cellule cerebrali, portando al declino cognitivo e a possibili condizioni come l’amnesia. Tuttavia, bere moderatamente può essere utile per la memoria. Gli studi dimostrano che bere uno o due bicchieri di vino rosso al giorno può migliorare le capacità cognitive e di memoria.

Gli ingredienti del vino rosso possono migliorare la salute dei vasi sanguigni, migliorare il flusso sanguigno e aumentare l’apporto di ossigeno, che è molto importante per la salute del cervello. Inoltre, l’alcol può stimolare le cellule cerebrali a produrre nuovi neuroni, accelerare il processo di rigenerazione dei nervi e migliorare le connessioni cerebrali e le capacità di apprendimento, migliorando così la memoria. Ma questo funziona solo con moderazione. Bere eccessivo può causare danni al cervello.

Pertanto, se sei un alcolizzato e vuoi migliorare la tua memoria, è meglio smettere di bere o ridurre la quantità di alcol. Allo stesso tempo, puoi anche assicurarti una dieta sana mangiando più cibi che migliorano la memoria, come soia, pesce, limoni, verdure verdi, ecc., e svolgere un corretto allenamento mentale, come apprendere nuove abilità e leggere libri, per promuovere l'attività cerebrale e la capacità di memoria. Ciò non solo migliorerà la salute degli alcolisti, ma aiuterà anche a rendere il cervello più sano e a migliorare la qualità della vita. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia della carne macinata deriva dai suoi vari principi attivi, tra cui acidi, polisaccaridi, flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

Fai clic su Conosci 10 modi per migliorare la memoria

Qui, forniamo prove di dinamiche trascrizionali uniche alla base del riconsolidamento della memoria dell’alcol. Utilizzando una procedura di condizionamento del luogo nel topo, abbiamo dimostrato che il recupero della memoria dell'alcol aumenta l'espressione dell'mRNA dei geni precoci nell'ippocampo dorsale e nella corteccia prefrontale mediale e che la ricerca dell'alcol viene abolita dall'inibizione non specifica post-recupero della trascrizione genetica, o downregolando l'espressione di ARC utilizzando oligodeossinucleotidi antisenso.

Tuttavia, poiché anche il recupero dei ricordi per una ricompensa naturale (saccarosio) aumenta la stessa espressione genica immediata-precoce, abbiamo esplorato i cambiamenti trascrizionali specifici dell’alcol utilizzando il sequenziamento dell’RNA.

Abbiamo rivelato un'impronta trascrizionale unica attivata dalle memorie dell'alcol, poiché l'espressione di questo insieme di geni legati alla plasticità non è stata alterata dal recupero della memoria del saccarosio.
I nostri risultati suggeriscono che i ricordi dell’alcol possono attivare due programmi di trascrizione paralleli: uno è coinvolto nel riconsolidamento della memoria in generale, e un altro è attivato specificamente durante l’elaborazione della memoria dell’alcol.

INTRODUZIONE

Il disturbo da uso di alcol (AUD) è un disturbo neuropsichiatrico dannoso con gravi oneri medici, sociali ed economici [1], ma la farmacoterapia disponibile è limitata [2]. Quasi il 70% dei pazienti presenta una ricaduta entro il primo anno di astinenza [3], rendendo la recidiva una delle principali sfide cliniche.

La ricaduta è spesso innescata dal desiderio di alcol, evocato da ambienti e segnali precedentemente associati all'alcol [4]. Pertanto, si prevede che l'interruzione dei ricordi che evocano comportamenti legati all'alcol riduca o addirittura prevenga la ricaduta indotta da segnali [5, 6].
È sempre più accettato che i ricordi ben consolidati possano essere riattivati ​​dopo il recupero.

I ricordi recuperati subiscono una destabilizzazione temporanea e una successiva ristabilizzazione, denominata riconsolidamento [7-11]. Pertanto, la riattivazione della memoria avvia una "finestra di riconsolidamento" temporanea, della durata di alcune ore, durante la quale la memoria è labile per determinate manipolazioni[7, 8, 11, 12].

In effetti, è stato dimostrato che l'interferenza con il riconsolidamento delle memorie dei farmaci attenua la loro successiva espressione e la recidiva indotta da stimoli, fornendo così una potenziale strategia per la prevenzione delle ricadute [13, 14].

Sebbene gli esatti meccanismi alla base dell'elaborazione delle memorie della droga riattivate debbano ancora essere caratterizzati, è stato generalmente dimostrato che il riconsolidamento delle memorie della droga e dell'alcol viene interrotto dall'inibizione dei recettori NMDA [15-17] o beta-adrenergici [17, 18]; o impedendo la sintesi proteica [5, 10, 15].

Secondo recenti studi sulla paura e sulla memoria dei farmaci, il riconsolidamento della memoria richiede non solo la sintesi proteica ma anche la trascrizione genetica [19]. Inoltre, la trascrizione di alcuni geni precoci immediati (IEG), incluso Arc, che codifica per una proteina associata al citoscheletro regolata dall'attività e il fattore di trascrizione che codifica Egr1 (Zif268), è stata implicata nel riconsolidamento di vari tipi di memoria [19-22], implicando che dinamiche simili potrebbero controllare il riconsolidamento dei ricordi legati all'alcol.

Allo stesso modo, abbiamo precedentemente dimostrato che l’inibizione del bersaglio meccanicistico del complesso 1 della rapamicina (mTORC1), che controlla la sintesi di un sottoinsieme di proteine ​​dendritiche [23], interrompe il riconsolidamento delle memorie alcoliche [5], e ulteriori studi hanno dimostrato che ha anche interrotto il consolidamento dei ricordi associati alla paura [24] o ai nutrienti post-ingestione [25].

Tuttavia, ci sono anche prove che alcuni dei meccanismi alla base della ricerca dell’alcol possono differire da quelli che controllano la ricerca naturale della ricompensa [5, 26–28]. Inoltre, ci sono prove che i ricordi relativi a ricompense diverse (comprese le diverse droghe di abuso) vengono elaborati in modo differenziale [29-32].

Pertanto, il riconsolidamento della memoria alcolica può essere caratterizzato da un profilo trascrizionale unico.

Pertanto, abbiamo cercato di determinare le dinamiche trascrizionali che sono alla base del riconsolidamento della memoria dell'alcol all'interno dell'ippocampo dorsale (DH) e della corteccia prefrontale mediale (mPFC) [5, 33, 34], regioni del cervello implicate nel disturbo da consumo di alcol [35, 36] e nella formazione , ritenzione ed espressione dei ricordi della droga [5, 37, 38].

RISULTATI

Il riconsolidamento della memoria dell'alcol dipende dalla genetrascrizione de novo nel DH

Sebbene sia stato stabilito che il riconsolidamento delle memorie alcoliche richiede la sintesi proteica de novo [5, 15], non è chiaro se dipenda anche dalla trascrizione genetica de novo.

Pertanto, abbiamo valutato il ruolo della trascrizione genetica durante il riconsolidamento della memoria dell'alcol all'interno del DH, una regione del cervello implicata nel disturbo da uso di alcol [35] e coinvolta nella formazione, ritenzione ed espressione della memoria della droga [37, 38], oltre al riconsolidamento della memoria [39, 40 ].

Per formare ricordi associati all’alcol, abbiamo utilizzato il paradigma della preferenza del luogo condizionato dall’alcol (CPP).

Questo paradigma è stato utilizzato per esaminare le proprietà di rinforzo dell'alcol, nonché per esplorare l'elaborazione e il mantenimento dei ricordi che evocano la ricaduta della ricerca di alcol nei roditori [41, 42], in particolare nel DH [43].

Per valutare il ruolo della trascrizione del gene dell'ippocampo nel riconsolidamento della memoria dell'alcol, abbiamo formato memorie associate all'alcol nella procedura alcol-CPP, condizionando un compartimento dell'apparato CPP all'alcol (Fig. 1A, disegno sperimentale).

Un giorno, dopo aver confermato la forte preferenza per il compartimento accoppiato con l'alcol in un test CPP, i topi sono stati riesposti al compartimento accoppiato con l'alcol per 3 minuti per recuperare ricordi associati all'alcol, come precedentemente dimostrato [44, 45].

Immediatamente dopo il recupero della memoria, l'actinomicina D (4 µg/μl; 0,5 µl per lato) o il veicolo è stato infuso nel DH [19]. In un test di ritenzione condotto 24 ore dopo, abbiamo scoperto che i topi che avevano ricevuto actinomicina D dopo il recupero non mostravano alcol-CPP, mentre la preferenza per il compartimento associato all'alcol rimaneva elevata nei topi trattati con il veicolo (Fig. 1B; vedere Figura S1 per i dati individuali) .

Pertanto, l'inibizione della trascrizione genetica nel DH in seguito al recupero della memoria ha portato alla perdita di alcol-CPP, suggerendo che il riconsolidamento della memoria alcolica richiede la trascrizione del gene denovo nel DH.

Fig. 1 L'inibizione della trascrizione nell'ippocampo dorsale dopo il recupero della memoria alcolica interrompe l'espressione della preferenza del luogo condizionata dall'alcol (CPP). Un'illustrazione schematica del progetto sperimentale e della sequenza temporale.

L'actinomicina D (4 µg/μl) è stata infusa bilateralmente nell'ippocampo dorsale dei topi immediatamente dopo il recupero dei ricordi dell'alcol. B Punteggi delle preferenze del luogo, espressi come media ± SEM della percentuale di tempo trascorso nel compartimento abbinato all'alcol.

I topi che mostravano un forte alcolCPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) hanno perso la preferenza del luogo dell'alcol durante il recupero della memoria è stato seguito da un'infusione intra-DH di actinomicinaD e non del veicolo (ANOVA a modello misto: Test X Treatment (F (1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc: Test CPP 2 (p < 0,05)). *p<0,05,**p<0,05; n=9 per gruppo).

Per valutare il ruolo della trascrizione del gene dell'ippocampo nel riconsolidamento della memoria dell'alcol, abbiamo formato memorie associate all'alcol nella procedura alcol-CPP, condizionando un compartimento dell'apparato CPP all'alcol (Fig. 1A, disegno sperimentale).

Un giorno, dopo aver confermato la forte preferenza per il compartimento accoppiato con l'alcol in un test CPP, i topi sono stati riesposti al compartimento accoppiato con l'alcol per 3 minuti per recuperare ricordi associati all'alcol, come precedentemente dimostrato [44, 45].
Immediatamente dopo il recupero della memoria, l'actinomicina D (4 µg/μl; 0,5 µl per lato) o il veicolo è stato infuso nel DH [19]. In un test di ritenzione condotto 24 ore dopo, abbiamo scoperto che i topi che avevano ricevuto actinomicina D dopo il recupero non mostravano alcol-CPP, mentre la preferenza per il compartimento associato all'alcol rimaneva elevata nei topi trattati con il veicolo (Fig. 1B; vedere Figura S1 per i dati individuali) .

Pertanto, l'inibizione della trascrizione genetica nel DH in seguito al recupero della memoria ha portato alla perdita di alcol-CPP, suggerendo che il riconsolidamento della memoria alcolica richiede la trascrizione del gene denovo nel DH.

Il recupero dei ricordi legati all'alcol provoca una sovraregolazione dipendente dal tempo di Arc ed Egr1 ma non dell'espressione di mRNA di Bdnf nel DH e mPFC

Successivamente abbiamo valutato se il recupero della memoria dell'alcol altera l'espressione dei geni precedentemente implicati nel riconsolidamento della memoria, vale a dire la proteina associata al citoscheletro (Arc) regolata dall'attività [5, 22, 46, 47], il fattore di trascrizione Egr1 (noto anche come Zif268) [19, 21, 48], e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (Bdnf)[49], nelle regioni DH e mPFC, implicate nel consolidamento delle memorie dei farmaci [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Per valutare l'espressione di mRNA di Arc, Egr1 e Bdnf dopo il recupero della memoria dell'alcol, abbiamo prima addestrato i topi per l'alcol-CPP (Fig. 2A, B). Ventiquattro ore dopo, i topi sono stati riesposti al compartimento accoppiato con alcol (gruppo di recupero) o sono stati manipolati (gruppo senza recupero).

Abbiamo scelto di non riesporre gli animali di controllo al contesto accoppiato con la soluzione salina per impedire il recupero di ricordi non correlati all'alcol che sono anche caratterizzati da cambiamenti nell'espressione di IEG [46, 47, 50–52], o dal recupero di un Memoria alcolica inibitoria pavloviana, poiché il compartimento accoppiato con soluzione salina è associato all'assenza di alcol. I tessuti cerebrali sono stati raccolti in cinque diversi momenti dopo il recupero della memoria e sono stati analizzati i livelli di mRNA target.

For more information:1950477648nn@gmail.com