Alpha-Klotho nella malattia di Parkinson: una prospettiva sulle prove sperimentali e sulle potenziali implicazioni cliniche
Jul 14, 2023
-La proteina Klotho (KL) è stata scoperta più di 20 anni fa ed è immediatamente emersa come regolatore principale dei processi legati all'invecchiamento, che opera come fattore antietà. È espresso attraverso l'intero corpo umano, rappresentando il plesso coroideo e il rene come le fonti più attive rispettivamente a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e della periferia. In misura minore anche la ghiandola paratiroidea, il tessuto adiposo e il fegato esprimono KL.
Il glicoside di cistanche può anche aumentare l'attività della SOD nei tessuti del cuore e del fegato e ridurre significativamente il contenuto di lipofuscina e MDA in ciascun tessuto, eliminando efficacemente vari radicali reattivi dell'ossigeno (OH-, H₂O₂, ecc.) e proteggendo dai danni al DNA causati da radicali OH. I glicosidi feniletanoidi di Cistanche hanno una forte capacità di scavenging dei radicali liberi, una maggiore capacità riducente rispetto alla vitamina C, migliorano l'attività della SOD nella sospensione dello sperma, riducono il contenuto di MDA e hanno un certo effetto protettivo sulla funzione della membrana dello sperma. I polisaccaridi Cistanche possono migliorare l'attività di SOD e GSH-Px negli eritrociti e nei tessuti polmonari di topi sperimentalmente senescenti causati dal D-galattosio, nonché ridurre il contenuto di MDA e collagene nei polmoni e nel plasma e aumentare il contenuto di elastina, hanno un buon effetto scavenging su DPPH, prolunga il tempo di ipossia nei topi senescenti, migliora l'attività della SOD nel siero e ritarda la degenerazione fisiologica del polmone nei topi senescenti sperimentalmente Con la degenerazione morfologica cellulare, gli esperimenti hanno dimostrato che Cistanche ha la buona capacità antiossidante e ha il potenziale per essere un farmaco per prevenire e curare le malattie dell'invecchiamento cutaneo. Allo stesso tempo, l'echinacoside in Cistanche ha una significativa capacità di eliminare i radicali liberi DPPH e ha la capacità di eliminare le specie reattive dell'ossigeno e prevenire la degradazione del collagene indotta dai radicali liberi, e ha anche un buon effetto di riparazione sul danno dell'anione dei radicali liberi della timina.
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KL è una proteina transmembrana che funge da co-recettore essenziale per i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti, ma, in generale, media diverse vie molecolari e funzioni biologiche a livello multisistemico. Esiste anche una forma solubile, originata dalla scissione del dominio extracellulare, che circola nei fluidi umani, permettendo una sorta di segnalazione sistemica. Sebbene tutte le azioni tessuto-specifiche non siano state completamente chiarite, esistono solide prove che KL regola l'omeostasi minerale di base e le vie del metabolismo interno. Nel SNC, invece, è responsabile di ampi effetti strutturali e neuroprotettivi (Cheikhi et al., 2019).
La down-regulation sperimentale di KL nei modelli provoca un fenotipo di invecchiamento precoce, comprese le caratteristiche neurodegenerative, il coinvolgimento viscerale e muscoloscheletrico e la durata della vita più breve. Al contrario, la sovraespressione porta a una migliore cognizione e ad effetti anti-invecchiamento neuroprotettivi; inoltre, la somministrazione di proteine previene e limita la progressione del danno in diversi modelli di malattie interne acute/croniche (danni renali e cardiaci) attraverso meccanismi antiossidanti e antinfiammatori (Cheikhi et al., 2019).
Diversi studi hanno collegato i livelli più elevati di KL circolante a migliori risultati di salute, minor rischio di disturbi cronici e maggiore aspettativa di vita negli esseri umani. Al contrario, la riduzione è stata associata o a malattie cardiovascolari ed eventi macrovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2, o complicanze di insufficienza renale cronica. Inoltre, in molti disturbi interni legati all'età, i livelli periferici di KL sono stati correlati con la gravità del decorso clinico e della prognosi. Di conseguenza, KL ha guadagnato peso come biomarcatore teorico della disfunzione tissutale correlata all'età, ma anche nel contesto di potenziali terapie che contrastano il declino correlato all'età (Cheikhi et al., 2019).
Le malattie neurodegenerative, in particolare il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD) come le due forme più comuni, dominano la scena dei disturbi legati all'età. Come previsto, il percorso KL è coinvolto anche in queste condizioni. Ci sono prove che KL sia ridotto nel cervello dei pazienti affetti da AD e nei modelli murini; inoltre, sono state scoperte diverse correlazioni tra attività KL e fenotipo clinico o carico di amiloide e tau (Belloy et al., 2020). Per quanto riguarda il PD, invece, sono appena arrivati i primi dati, ma sono rimasti subito colpiti dalle potenziali implicazioni cliniche.
In questa prospettiva, quindi, riassumeremo le attuali evidenze sul ruolo del KL nel PD, facendo riferimento ai principali studi preclinici e clinici; quindi, anticiperemo i possibili progressi successivi per rendere KL un utile biomarcatore o un bersaglio terapeutico candidato per il PD.
Coinvolgimento del pathway KL nel PD e potenziali implicazioni cliniche:Il morbo di Parkinson è una malattia neurodegenerativa le cui caratteristiche patologiche sono la perdita di cellule dopaminergiche dalla substantia nigra pars compacta e l'accumulo intraneuronale di corpi di Lewy -sinucleina positivi. I pazienti con PD soffrono di una sindrome progressiva, invalidante ed eterogenea, che comprende i principali segni motori (bradicinesia, rigidità, tremore, disturbi posturali e dell'andatura) e un ampio spettro di sintomi non motori. Le terapie disponibili per il morbo di Parkinson si basano sulla sostituzione della dopamina, fornendo solo sollievo sintomatico. In effetti, mancano ancora trattamenti efficaci che modificano la malattia, così come biomarcatori di malattia affidabili a supporto della diagnosi, della valutazione prognostica e del monitoraggio della progressione. La scoperta di biomarcatori e lo sviluppo di nuove terapie dipendono entrambi da una più profonda comprensione dei meccanismi patogenetici del morbo di Parkinson. Nello specifico, è necessario identificare molecole la cui valutazione quantitativa nei tessuti e nei fluidi periferici possa fornire informazioni sugli eventi patologici sottostanti, ma che potrebbero anche servire come bersagli per l'intervento che contrasta la neurodegenerazione e la progressione della malattia (Sancesario et al., 2021). Nell'ultimo decennio, gli studi sui modelli preclinici e sul coinvolgimento del KL nel PD hanno sostenuto la ricerca in questo campo, evidenziando un potenziale clinico per il percorso del KL nel campo del PD.
Esperimenti su modelli animali hanno dimostrato le proprietà neuroprotettive di KL nel PD, principalmente attraverso la mitigazione dei cambiamenti neuropatologici di Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*, l'arresto dei principali fattori patogeni (stress ossidativo e neuroinfiammazione) e la modulazione della plasticità sinaptica (Cheikhi et al., 2019). In particolare, Kosakai et al. (2011) hanno scoperto che i topi con deficienza di KL, rispetto ai compagni di cucciolata di tipo selvatico, presentavano una significativa riduzione dei neuroni dopaminergici mesencefalici sia dalla substantia nigra pars compatta che dall'area tegmentale ventrale, insieme a livelli inferiori di dopamina striatale. D'altra parte, l'iniezione intraperitoneale acuta di KL in un modello di topo PD che esprime la sinucleina transgenica porta a un miglioramento del comportamento cognitivo e motorio e a una maggiore plasticità sinaptica nell'ippocampo (Leon et al., 2017). Inoltre, l'iniezione intracerebroventricolare di KL nel modello di ratto con lesione di idrossidopamina ha migliorato i deficit motori e attenuato la neuropatologia, consentendo un minor carico di -sinucleina, malondialdeide, specie reattive dell'ossigeno e accumulo di proteine dell'acido fibrillare gliale, insieme a caratteristiche neurodegenerative più lievi (Baluchnejadmojarad et al., 2017).
Recentemente sono stati ottenuti anche dati clinici e delineata la forma dell'espressione di KL nei biofluidi dei pazienti con PD. Sancesario et al. (2021) hanno fornito una misurazione accoppiata di KL nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel siero di una coorte PD, trovando livelli opposti nei due compartimenti. Vale a dire, i livelli di KL erano più alti rispetto ai controlli sani abbinati per sesso/età nel liquido cerebrospinale e più bassi nel sangue. Nessuna correlazione è risultata tra i due pool o con la disfunzione della barriera emato-encefalica, rivelando una distinta espressione di KL a livello centrale e periferico, che è alla base di diversi meccanismi fisiopatologici. Infatti, nel CSF, i livelli di KL e quelli di -sinucleina totale erano inversamente associati, suggerendo che l'aumentata espressione di KL nel SNC potrebbe essere una risposta difensiva alla deposizione di corpi di Lewy. La riduzione nel sangue, invece, è stata considerata una conseguenza dell'infiammazione sistemica e dello stress ossidativo, due fenomeni correlati al PD che possono sopprimere l'espressione periferica di KL, come descritto in altre malattie cronico-degenerative. I risultati di Sancesario et al. (2021) provenivano da una coorte di PD nelle prime fasi della malattia (età 59 ± 11 anni, durata della malattia 3,5 ± 3,9 anni), quando, in teoria, le risposte difensive potrebbero essere più efficaci, poiché l'aumento del liquido cerebrospinale del KL in associazione con l'accumulo di sinucleinopatia indica.
In una coorte di PD più ampia e clinicamente avanzata, invece, Zimmermann et al. (2021) hanno scoperto che i livelli di KL CSF erano ridotti rispetto ai controlli sani e diminuivano parallelamente al peggioramento dei disturbi motori. Inoltre, in un gruppo di pazienti più anziani di quelli della coorte di Sancesario, i livelli plasmatici di KL, misurati mediante un test di immunoprecipitazione-immunoblotting, erano simili ai controlli sani (Kakar et al., 2021). Nonostante i limiti dovuti alle varie tecniche di analisi e alle diverse dimensioni dei campioni di studio, è emerso il potenziale valore di KL come biomarcatore per il PD.
Infatti, nel sistema nervoso centrale, l'espressione di KL sembra cambiare a seconda dello stadio della malattia o delle caratteristiche cliniche in generale. Nelle prime fasi, potremmo assistere a un aumento compensatorio, che probabilmente serve a contrastare la crescente neurodegenerazione (Sancesario et al., 2021). Coerentemente, i pazienti con PD con aplotipo KL-VS, che hanno una proteina KL meno funzionante, sviluppano un fenotipo aggressivo, con compromissione motoria più grave e declino cognitivo precoce (Zimmermann et al., 2021). Insieme alla progressione del PD, i meccanismi compensatori falliscono e si diffondono sia la neurodegenerazione che la neuroinfiammazione (Sancesario et al., 2021), con successiva inibizione dell'espressione di KL del SNC e un parallelo declino delle condizioni cliniche. I livelli di CSF KL possono quindi informare sulla potenzialità dei sistemi neuroprotettivi del cervello, che è fondamentale per stratificare i pazienti, specialmente all'inizio della malattia, e, infine, per personalizzare i trattamenti. In periferia, invece, il KL è in gran parte prodotto dal rene ed è stata misurata una riduzione dei livelli circolanti in pazienti con disturbi renali, diabete e malattie cronico-degenerative, spesso con alto valore predittivo in termini clinici (Sancesario et al., 2021). Allo stesso modo, nel PD, i livelli ematici di KL possono servire come lettura sistemica di processi patogenetici critici, come lo stress ossidativo e l'infiammazione, che potrebbero essere estremamente utili per caratterizzare meglio il profilo biologico individuale di ciascun paziente (Figura 1).
Più recentemente ha sollevato l'ipotesi che, in alcuni casi, la patologia del PD possa partire dal sistema nervoso autonomo enterico o periferico, e successivamente ascendere al SNC principalmente attraverso il nervo vago ("ipotesi body-first") (Horsager et al. , 2020). L'infiammazione intestinale ha un ruolo importante nella patogenesi o nella progressione del morbo di Parkinson e può persino precedere le fasi evidenti della malattia (Brudek, 2019). Di interesse, i livelli sistemici di KL diminuiscono in presenza di infiammazione intestinale e malattie infiammatorie intestinali (Thurston et al., 2010), supportando così l'idea che il KL circolante rifletta eventi che si verificano fuori dal SNC ma legati ai meccanismi del PD. Anche le cellule enteriche, specialmente nel colon, esprimono KL. L'anomala espressione intestinale di KL è stata poi associata a malattie locali; vale a dire, uno studio recente ha dimostrato che le cellule tumorali del colon-retto presentano livelli di KL inferiori rispetto al tessuto normale. Al contrario, la sovraespressione di KL o la somministrazione esterna inibisce la proliferazione del cancro (Arbel Rubinstein et al., 2019).
Questi dati hanno gettato le basi per una valutazione diretta del KL nel tratto gastrointestinale dei pazienti PD a fini clinici. Oltre alla rilevazione diretta del KL nella mucosa enterica, il KL gastrointestinale potrebbe essere meglio valutato in siti più facilmente accessibili, come la bocca. KL è espresso dalla mucosa orale e dalle ghiandole salivari (Tai et al., 2019), che rappresentano già utili fonti di biomarcatori fluidi nel PD (Bougea et al., 2019). Allo stesso modo, la modulazione dei livelli di KL nell'intestino si pone come un nuovo, ipotetico trattamento modificante la malattia per il morbo di Parkinson, mirando a uno dei primi siti di neuropatologia.
Conclusioni: In conclusione, abbiamo le prove iniziali che l'espressione di KL potrebbe riflettere dinamicamente a livello centrale o sistemico i meccanismi molecolari critici alla base delle varie fasi del PD. La misurazione del KL in diversi tessuti (CSF, sangue, altri tessuti periferici) potrebbe quindi fornire informazioni sul carico di forze patogene e sulla presenza di alcuni tentativi compensatori, fondamentali per identificare la finestra temporale ideale per il successo dell'intervento terapeutico io su s. Inoltre, ci sono dati incoraggianti che indicano KL come un valido obiettivo candidato per nuove terapie nel campo del PD.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Unità di Neurologia, Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università di Roma Tor Vergata, Roma, Italia (Grillo P, Schirinzi T) Dipartimento di Medicina e Chirurgia Sperimentale, Università di Roma Tor Vergata, Roma, Italia (Basilicata M)
*Corrispondenza a:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com o tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Data di presentazione:29 ottobre 2021
Data della decisione:7 dicembre 2021
Data di accettazione:21 dicembre 2021
Data di pubblicazione web:29 aprile 2022
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Revisori tra pari aperti:Katarzyna Kuter, Maj Institute of Pharmacology, Accademia polacca delle scienze, Polonia; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Paesi Bassi.
Riferimenti
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