Obiettivi alternativi per combattere la malattia di Alzheimer: focus sugli astrociti, parte 3

3.1. Mirare alla senescenza degli astrociti

L’invecchiamento è considerato uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di malattie neurodegenerative, incluso l’AD [220].

Man mano che le persone invecchiano, tutti gli aspetti del corpo invecchiano gradualmente e la memoria non fa eccezione. Tuttavia, possiamo utilizzare alcuni metodi per ritardare gli effetti dell’invecchiamento sulla memoria e mantenere un cervello sano.

Innanzitutto, le buone abitudini di vita sono molto importanti per mantenere un cervello sano. Mantenere un sonno adeguato, un esercizio fisico moderato e una dieta ragionevole. Gli studi hanno dimostrato che stare alzati fino a tardi o non dormire per molto tempo può danneggiare le cellule cerebrali e influenzare la memoria. L’esercizio moderato può favorire la circolazione sanguigna, aumentare l’apporto di ossigeno e migliorare la funzione cerebrale. Allo stesso tempo, dobbiamo seguire una dieta sana e consumare più alimenti ricchi di proteine, vitamine e minerali, come pesce, uova, fagioli, ecc.

In secondo luogo, apprendere nuove conoscenze e mettersi costantemente alla prova è molto importante per proteggere il cervello e migliorare la memoria. Ad esempio, imparare una nuova lingua o acquisire una nuova abilità può stimolare l’attività dei neuroni nel cervello e mantenere la flessibilità del cervello. Inoltre, partecipando a giochi intellettuali e puzzle di una certa difficoltà, si può migliorare anche l'attività del cervello e mantenere la memoria.

Infine, anche un atteggiamento positivo e le attività sociali sono molto importanti per mantenere un cervello sano e migliorare la memoria. Le emozioni negative come lo stress e gli sbalzi d’umore produrranno ormoni dello stress, che danneggeranno il cervello. Pertanto, è molto importante comprendere le tue emozioni e mantenere stabile la tua mentalità. Allo stesso tempo, puoi unirti a gruppi sociali, partecipare a varie attività, arricchire la tua vita e mantenere uno stato d'animo positivo.

In sintesi, anche se l’invecchiamento avrà un impatto sulla memoria, possiamo ritardare questo impatto e mantenere un cervello sano attraverso buone abitudini di vita, l’apprendimento di nuove conoscenze, un atteggiamento positivo e attività sociali. Guardiamo al futuro e accogliamo con favore una vita migliore. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la nostra memoria, e la Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentando i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Gli studi sull'invecchiamento cellulare stanno attirando molta attenzione come fervente area di ricerca [221,222] e prove recenti dimostrano che la senescenza degli astrociti ha un ruolo critico nella patogenesi dell'AD.

Con il passare del tempo, gli astrociti mostrano peculiari cambiamenti cellulari e molecolari assumendo il cosiddetto fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) [223]. Ciò è accompagnato da una sovraregolazione e dal rilascio di citochine proinfiammatorie, tra cui interleuchina (IL)-1 e IL-6, chemochine e proteinasi [175,184,224].

Si verifica una sovraespressione delle proteine ​​dei filamenti intermedi della proteina fibrillareacidica gliale (GFAP) e della vimentina, mentre i fattori di crescita neurotrofici risultano sottoregolati. La cromatina subisce diverse modifiche e si verifica una sovraregolazione di p53, p21WAF1 e p16INK4A, che porta ad un arresto permanente del ciclo cellulare [225,226].

Queste caratteristiche potrebbero non essere marcatori di senescenza specifici per gli astrociti poiché si tratta di cellule postmitotiche che solitamente non si dividono nei tessuti sani [126]. Indipendentemente da ciò, una delle caratteristiche più comuni dell’invecchiamento è l’accumulo di cellule senescenti.

Bussian et al. hanno dimostrato che la presenza di astrociti senescenti e microglia in un modello murino di tauopatia aggressiva (i topi PS19) promuove la formazione di aggregati tau iperfosforilati.

La rimozione delle cellule senescenti che esprimono p16INK4A attraverso un approccio genetico ha prevenuto l’astrogliosi, l’iperfosforilazione della tau, la degenerazione dei neuroni corticali e dell’ippocampo e ha preservato le funzioni cognitive dei topi transgenici [182]. Effetti comparabili sono stati ottenuti testando un agente senolitico, il farmaco antitumorale attivo per via orale ABT263 (navitoclax), che agisce come inibitore di Bcl-2.

Attraverso questo meccanismo, questo composto può indurre l’apoptosi specificamente nelle cellule senescenti [227]. L’eliminazione degli astrociti senescenti accumulati ha anche salvato in vivo l’accoppiamento neurovascolare astrocitario compromesso dalle radiazioni e le prestazioni cognitive dei topi [181].

Un altro rapporto ha mostrato che la sovraespressione di un'isoforma inibitoria di p53, la ∆133p53, che è sottoregolata nell'AD, ha represso il SASP dopo la sua induzione negli astrociti mediante esposizione alle radiazioni. La sovraespressione di ∆133p53 ha promosso anche la riparazione del DNA e ha inibito la neuroinfiammazione e la neurotossicità irradiate mediate dagli astrociti [183].

Il farmaco antiprotozoico pentamidina sovraregola p53 e aumenta il rapporto BAX/Bcl2, promuovendo infine l’apoptosi nelle cellule di colturastroglioma [228], ed esercita effetti antinfiammatori nei topi che ricevono A42 umano nell’ippocampo [229].

Infine, dal campo della fitoterapia, uno studio in vitro ha dimostrato che il ginsenoside F1 sopprime il SASP negli astrociti sottoregolando l'attività di NF-κB dipendente da p38MAPK [184], un percorso sovraregolato nell'AD.

3.2. Mirare ai trasportatori del glutammato degli astrociti

Il glutammato rappresenta il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale, la cui neurotrasmissione è finemente regolata sia dai neuroni che dalle cellule gliali [230]. Gli astrociti, in particolare, sono responsabili della ricaptazione del glutammato dalla fessura sinaptica attraverso i trasportatori di aminoacidi eccitatori (EAAT).

Esistono cinque sottotipi di EAAT (EAAT1–EAAT5), ma l'EAAT2 (trasportatore del glutammato -1/GLT1) è responsabile di oltre il 90% della captazione del glutammato [231]. Una volta all'interno dell'astrocita, il glutammato viene convertito principalmente in glutammina dalla glutammina sintetasi (GS) e poi trasportato nuovamente al neurone presinaptico, che lo utilizza per sintetizzare nuovamente il glutammato.

Una parte del glutammato viene convertita in acido gamma-amminobutirrico (GABA), che solitamente viene catabolizzato. La navetta glutammato-glutammina è fondamentale per l’omeostasi del glutammato e quindi per l’apprendimento e la memoria.

Se la navetta è disfunzionale, potrebbe verificarsi una stimolazione anomala del glutammato, che è neurotossica [232]. L'eccitotossicità del glutammato è stata osservata nell'AD e correlata al declino cognitivo [232,233].

In parallelo, sia l’accumulo di GABA, la cui concentrazione è bassa negli astrociti in circostanze fisiologiche [234], sia il suo rilascio da astrociti reattivi sono stati osservati in modelli animali transgenici di AD (topi 5xFAD e APP/PS1), con conseguenti deficit di memoria [235,236] . Tuttavia, il contenuto di GABA astrocitario sembra seguire una curva a campana durante l’invecchiamento e non è correlato all’A [237].

Il cervello umano post-mortem con AD ha mostrato un'espressione alterata di diversi trasportatori GABA nelle regioni corticale e ippocampale [238]. Pertanto, contrastare le disfunzioni nel contenuto dei neurotrasmettitori e nell’espressione dei loro trasportatori potrebbe probabilmente essere utile nell’AD.

La ricerca mirata alla modulazione del GABA astrocitico non è ancora stata completamente esplorata e sono necessari ulteriori studi. Invece, il potenziamento della funzione e dell’espressione del trasportatore del glutammato è stato testato utilizzando vari attivatori in diverse malattie neurologiche [239]; tuttavia, pochi studi sono stati condotti su modelli di AD.

Gli antibiotici -lattamici sono farmaci che sovraregolano la trascrizione del gene GLT1, oltre ad avere effetti antibatterici [240,241]. Tra questi, è stato scoperto che ceftriaxone migliora la patologia dell’AD migliorando l’apprendimento spaziale e la memoria nei topi APP/PS1, sovraregolando l’espressione sia di GS che del sistema N glutammina trasportatore 1 (SN1) [185].

Un altro farmaco già approvato per uso umano è il riluzolo, che ha dimostrato di migliorare le prestazioni della memoria nei ratti anziani e nei topi 5xFAD [186,242]. Il riluzolo è un agente neuroprotettivo in grado di aumentare l'assorbimento del glutammato Na+-dipendente dagli insinaptosomi in modo dose-dipendente. modo [243].

La somministrazione orale cronica di riluzolo previene i cambiamenti dell'espressione genica legati all'età negli ippocampi dei ratti [244] e riduce i livelli di oligomeri A 42 e A 40 e delle placche neuritiche nei topi 5xFAD [186]. Nonostante siano così promettenti, questi risultati non sono ancora stati tradotti in pratica clinica.

3.3. Mirare al sistema metabolico astrocitico

Come accennato in precedenza, l’incapacità degli astrociti di supportare il fabbisogno energetico neuronale potrebbe facilitare la progressione dall’invecchiamento cerebrale fisiologico a quello patologico.

Ad esempio, i prodotti metabolici dell’ossidazione degli acidi grassi diminuiscono durante l’AD [245], rendendo il metabolismo dei lipidi un potenziale bersaglio per il trattamento dell’AD. Recentemente, uno studio in vitro ha scoperto che l’attivazione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) beta/delta (PPAR /δ) aumenta l’ossidazione degli acidi grassi [187].

Infatti, un enzima che limita la velocità dell'ossidazione degli acidi grassi è la carnitina palmitoiltransferasi 1A (CPT1A), che catalizza il trasferimento degli acidi grassi nei mitocondri, dove avviene l'ossidazione.

Konttinen et al. hanno testato gli effetti di GW0742, un agonista sintetico PPAR /δ, negli astrociti umani ottenuti da cellule staminali pluripotenti (iPSC) di pazienti con AD portatori di una mutazione amiloidogenica di PSEN1 (PSEN1∆E9).

GW0742 ha potenziato l’espressione di CPT1a, aumentando l’ossidazione degli acidi grassi negli astrociti [187]. Negli astrociti primari ottenuti da topi 5xFAD, che mostrano un profilo metabolico alterato, la somministrazione del precursore della vitamina B5, la pantetina, ha invertito diverse alterazioni metaboliche indotte da A challenge, inclusa (i)attività alterata della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, la -chetoglutarato deidrogenasi complesso e la succinato deidrogenasi; (ii) diminuzione della produzione di ATP; e (iii) espressione alterata del fattore alfa inducibile dall'ipossia -1, noto per proteggere dalla tossicità A.

Il trattamento con pantetina ha mostrato alcune azioni antinfiammatorie riducendo l’espressione di IL-1 [188]. Allo stesso modo, il trattamento della linea cellulare di astroglioma C6 con idrossitirosolo, il principale polifenolo contenuto nelle olive, ha migliorato il metabolismo del glucosio, precedentemente alterato dalla sfida A (25-35), attraverso l’attivazione di Akt [189].

Le prove dimostrano la capacità del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1) di migliorare i deficit cognitivi nell'AD [246]. Zheng et al. hanno appena pubblicato che questo effetto è correlato alla capacità del GLP-1 di ripristinare in vitro il deficit della glicolisi indotto da A negli astrociti, attivando la via PI3K/Akt [190].

Un recente studio di Wang et al. hanno dimostrato che la metformina, farmaco ipoglicemizzante di uso clinico, esercita effetti antinfiammatori e antiossidanti negli astrociti primari di ratto trattati con elevate concentrazioni di glucosio [191], rafforzando il legame tra metabolismo alterato e induzione del processo infiammatorio.

3.4. Sovraregolazione delle neurotrofine astrocitiche e dei fattori di crescita

Lo squilibrio e la disregolazione dei fattori neurotrofici sono associati a malattie neurodegenerative, incluso l’AD [247]. Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è coinvolto nella formazione della cognizione e della memoria, dato il suo ruolo nella modulazione della plasticità sinaptica. Gli astrociti possono rilasciare fattori di crescita neurotrofici, incluso il BDNF, esercitando effetti protettivi sui neuroni [248].

Pertanto, l’aumento dell’espressione e del rilascio del fattore neurotrofico degli astrociti potrebbe rappresentare un approccio terapeutico per l’AD [249]. Sawamoto et al. hanno scoperto che il flavonoide degli agrumi 3,5,6,7,8,30,40-eptametossiflavone (HMF) esercita effetti neuroprotettivi aumentando l'espressione di BDNF negli astrociti dell'ippocampo dei topi e nella linea cellulare di glioma C6.

L’aumento del BDNF è stato indotto dall’attivazione del segnale cAMP/ERK/CREB e dall’inibizione della fosfodiesterasi 4B e 4D [192]. Un’altra molecola che si è rivelata in grado di sovraregolare l’espressione del BDNF negli astrociti in coltura è l’isquetiapina, un farmaco antipsicotico atipico ampiamente utilizzato [193]. Recentemente è stato pubblicato un articolo in cui è stato utilizzato il rilascio di transgene negli astrociti per ottenere la sovraregolazione del BDNF nei topi 5xFAD [194].

Nello specifico, topi 5xFAD sono stati incrociati con topi transgenici pGFAPBDNF, che esprimevano BDNF sotto il promotore GFAP. I topi transgenici risultanti hanno mostrato livelli ripristinati di BDNF, rispetto ai topi 5xFAD, che avevano livelli ridotti di questa neurotrofina rispetto alle loro controparti selvatiche. Il ripristino del BDNF ha comportato anche miglioramenti nei compiti cognitivi e un miglioramento della plasticità sinaptica [194].

Alcuni studi hanno anche esplorato i potenziali effetti benefici del trapianto di cellule staminali neurali in modelli di AD. Un gruppo indiano ha studiato le cellule staminali lineage-negative (Lin-ve) derivate dal sangue del cordone ombelicale umano (hUCB) in un modello animale di lesione indotta da A 42-. Hanno scoperto che il trapianto intraippocampale di queste cellule a dosaggio e tempistica specifici mostra il potenziale per invertire il deterioramento cognitivo indotto nel topo dall’ippocampo A 42-, misurato mediante Morris Water Maze ed evitamento passivo, attraverso un meccanismo aneuroprotettivo probabilmente mediato dalla sovraregolazione del BDNF [195,250].

Il blocco della via BDNF-TrkB mediante la somministrazione sistemica di un inibitore di TrkB ha annullato il beneficio del trapianto di cellule Lin-ve. Un 42-topo in esame ha mostrato una diminuzione dell'espressione genica e delle proteine ​​BDNF e GFAP, entrambe invertite dal trapianto di cellule Lin-ve. Alcuni effetti meno chiari sono stati rilevati anche nei livelli di espressione sia del fattore neurotrofico di derivazione gliale (GDNF) che il fattore neurotrofico ciliare (CNTF), che merita ulteriori studi [195].

La patogenesi dell’AD è influenzata anche da un’alterata produzione di fattori di crescita [251,252], compreso il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) 2 [247]. In particolare, FGF2 aumenta gli astrociti inreattivi attorno alle placche senili [253]. L'anno scorso, Chen et al. ha dimostrato che FGF2 ha effetti protettivi contro la citotossicità indotta da A 42- nei corticalastrociti primari in coltura.

Nei loro esperimenti, gli astrociti primari infettati con A 42 sono stati trattati con forme di FGF2 ad alto o basso peso molecolare. L’isoforma a basso peso molecolare di FGF2 ha promosso la proliferazione degli astrociti, migliorando l’espressione di c-Myc, ciclina D1 e ciclina E [196].

3.5. Mirare all'aggregazione e all'eliminazione dell'amiloide guidate dagli astrociti

L'accumulo di A potrebbe essere il risultato della sua maggiore sintesi, della ridotta clearance o di una combinazione di entrambi. Alla ricerca di un trattamento per l'AD, un'importante area di indagine è mirata alla clearance dell'A, che dipende, almeno in parte, dagli astrociti.

Infatti, gli astrociti possono assorbire A e digerirlo nei loro lisosomi. Tuttavia, la macchina di degradazione degli astrociti potrebbe essere inghiottita, portando a conseguenze dannose [254]. Le funzioni dei lisosomi e l'espressione genica delle proteine ​​coinvolte sia nell'autofagia che nella proteolisi sono risultate alterate nell'invecchiamento e nell'AD [255,256]. Due delle apolipoproteine ​​associate ad un alto rischio di sviluppare AD sporadico sono secrete dagli astrociti e sono coinvolte nell'aggregazione e nella clearance A, l'apoE4 e l'apoJ (nota anche come clusterina) [69,257].

L’apoE4, una volta secreto dagli astrociti, si lega alle particelle simili alle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e il livello della sua lipidazione influenza l’aggregazione e la clearance A [258]. Chernick et al. hanno dimostrato la capacità di un peptide mimetico dell'HDL, il 4F, di aumentare la lipidazione di apoE4 negli astrociti primari umani e murini.

Ciò contrasta l’accumulo di apoE4 intracellulare indotto da A, mitigando gli effetti dannosi di A sul corretto traffico cellulare e sulla funzionalità di apoE [197]. La clusterina (Clu) è una proteina ubiquitaria le cui funzioni non sono ancora chiare, ma gli studi hanno dimostrato il suo coinvolgimento nell'aggregazione A, nella tossicità e nell'eliminazione. Sono stati pubblicati risultati contrastanti che riportano sia le proprietà neuroprotettive che quelle dannose del Clu [259,260].

Novel in vitro findings demonstrated a role for astrocytic Cluin promoting synapse formation and glutamatergic synaptic activity [199]. Wojtas et al.overexpressed Clu (>circa il 30%) selettivamente negli astrociti GFAP-positivi dei topi APP/PS1 e hanno notato una riduzione dell'accumulo di A e della formazione di depositi fibrillari sia nella corteccia che nell'ippocampo rispetto agli animali di controllo.

Nelle stesse aree cerebrali, gli autori hanno scoperto che la sovraespressione di Clu era associata ad una riduzione del numero di neuriti distrofici corticali e ippocampali [198]. Di conseguenza, la riduzione (

Nuovi risultati in vivo hanno dimostrato che la sovraespressione di Clu negli astrociti migliora la neurotrasmissione eccitatoria e ripristina il deficit sinaptico nei topi knockout per Clu. La sovraespressione di Clu negli astrociti GFAP-positivi di topi 5xFAD ha ridotto il numero e le dimensioni delle placche e ha risolto la disfunzione presinaptica [199].

Un'altra molecola che sembra favorire la clearance dell'A è l'epigallocatechina gallato (EGCG), un membro della famiglia delle catechine. Negli astrociti in coltura, l'ECGC aumenta l'espressione della neprilisina (NEP), uno dei più importanti enzimi A-degradanti nel cervello, coinvolgendo anche l'attivazione di ERK e della fosfoinositide 3-chinasi [200].

Inoltre, la somministrazione orale di olio di pesce, contenente n-3 acidi grassi polinsaturi (PUFA), si è rivelata efficace nell'eliminazione dell'A dal cervello di topi transgenici grassi-1 [201], ma non dell'acquaporina (AQP ) 4 topi knockout, suggerendo il coinvolgimento della proteina AQP4, espressa selettivamente negli astrociti, nella clearance A.

Inoltre, la somministrazione di PUFA protegge dalla polarizzazione AQP4 che si verifica dopo l’iniezione A [201], un segno di disfunzione astrocitica [261].

3.6. Mirare alla reattività astrocitica, alla cascata del complemento, alla neuroinfiammazione e allo stress ossidativo

La neuroinfiammazione gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella progressione dell’AD. Infatti, le placche A sono circondate da cellule gliali attivate, e la A stessa porta all’attivazione degli astrociti e della microglia, insieme al rilascio di fattori proinfiammatori [97,262-264].

I cervelli di diversi modelli murini transgenici di AD mostrano astrociti attivati, anche prima della comparsa di placche e NFT [265,266]. Quando si verifica l'astrogliosi, gli astrociti reattivi producono marcatori infiammatori, come il fattore di necrosi tumorale (TNF)-, IL-1 e IL-6, e la calcineurina, una proteina fosfatasi che media le risposte infiammatorie.

Ciò è associato a un ampio numero di eventi cellulari, inclusa la già citata attivazione della cascata del complemento, il rilascio di ossido nitrico e ROS. Questo fenomeno è normalmente coinvolto con l'intento di difendere il cervello rimuovendo stimoli dannosi (ad esempio, fagocitosi delle fibrille A). . Tuttavia, se prolungato oltre i limiti fisiologici, avrebbe effetti dannosi.

Pertanto, mirare alla reattività degli astrociti e, di conseguenza, alla relativa attivazione della cascata del complemento, allo stress ossidativo e alla risposta infiammatoria potrebbe rappresentare un'efficace strategia terapeutica nell'AD. Un composto che ha mostrato tali proprietà è il cannabidiolo, il principale componente non psicoattivo della Cannabis Sativa [ 267].

Gli studi hanno dimostrato gli effetti del cannabidiolo nel ridurre l’espressione dell’mRNA e delle proteine ​​sia di GFAP che di S100B, nonché dei parametri neuroinfiammatori in diversi modelli di AD [268-270]. La componente C3 del complemento è aumentata nel cervello umano con AD ed è espressa da astrociti reattivi.

La sua maggiore espressione è necessaria affinché si verifichi la neurodegenerazione [271]; quindi, il suo targeting potrebbe essere vantaggioso. Infatti, Shi et al. hanno confrontato topi transgenici APP/PS1 invecchiati ricchi di placche knockout (KO) per C3 con topi transgenici APP/PS1 per valutare la patologia della placca A, le risposte gliali alle placche e la disfunzione neuronale nel cervello.

Hanno scoperto che i topi C3 KO avevano una minore attivazione delle cellule gliali al centro delle placche A rispetto ai topi di controllo, suggerendo che la downregulation di C3 controlla l’attivazione degli astrociti e la neuroinfiammazione nell’AD [202].

McManus et al. hanno testato l’effetto dell’infezione da Bordetella Pertussis nei topi APP/PS1 e il potenziale beneficio della somministrazione di fingolimod (FTY720), un farmaco immunomodulatore approvato dalla FDA per il trattamento della sclerosi multipla.

Fingolimod ha ridotto i segni dell’aumento della permeabilità della BBB indotta dall’infezione, dell’immunoreattività della GFAP e dei depositi di A, rispetto ai topi di controllo. I risultati di ulteriori esperimenti in vitro sugli astrociti primari hanno suggerito che il ridotto accumulo di A era guidato dall’aumento indotto da fingolimod della capacità fagocitaria degli astrociti [203].

Poiché A attiva l'inflammasoma astrocitario promuovendo il rilascio di IL-1, Couturier et al. hanno dimostrato che la downregulation di questo processo infiammatorio indotto da A aumenta la fagocitosi di A negli astrociti in vitro. Ciò è dovuto al rilascio della chemochina CCL3, che in definitiva migliora in vivo i deficit di memoria dei topi 5xFAD [204].

Pertanto, quell’evento flogistico rappresenta un bersaglio terapeutico farmacologicamente, che necessita ancora di essere approfondito. Negli ultimi anni è stata testata la capacità di diverse molecole di smorzare la reattività degli astrociti nell'AD [269,270,272,273], ma nessuna è stata ancora tradotta in clinica. I pazienti con MCI e demenza vascolare mostrano livelli aumentati di lipocalina 2 (Lcn2) nel liquido cerebrospinale.

Nei casi di AD (stadi V e VI), l’immunoreattività di Lcn2 aumenta negli astrociti reattivi localizzati attorno alle placche e nella microglia reattiva [274]. Gli astrociti sono i principali produttori di Lcn2 nel cervello [275]. Questa proteina è coinvolta in numerosi processi tra cui l’infiammazione, il metabolismo del ferro, la morte cellulare e la sopravvivenza cellulare, modulando la risposta cellulare all’A [275].

Staurenghi et al. hanno dimostrato che livelli aumentati di ossisteroli osservati nel cervello con AD lieve o grave, accompagnati da livelli aumentati di Lcn2, determinano un chiaro cambiamento morfologico negli astrociti primari del topo [276].

Uno studio recente ha scoperto che i chelanti del ferro deferoxamina e deferiprone riducono l’accumulo di ferro indotto da A negli astrociti e inibiscono Lcn2 indotto da A, suggerendo queste molecole come promettenti strategie terapeutiche contro l’AD [205].

Un nuovo composto sintetizzato, Glu-DAPPD, contenente un gruppo di glucosio legato a un agente anti-neuroinfiammatorio, la N, N0-diacetil-p-fenilendiammina, ha dimostrato in vivo di ridurre gli aggregati A e l'immunocolorazione per astrociti e microglia, e di migliorare Topi intragenici APP/PS1 con funzione cognitiva trattati cronicamente per due mesi [206].

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