Obiettivi alternativi per combattere la malattia di Alzheimer: focus sugli astrociti, parte 2

2.3. Risposta proteica spiegata e proteostasi difettosa

L'AD è una malattia neurologica caratterizzata dall'associazione ubiquitaria di proteine ​​mal ripiegate e aggregate, il cui ruolo nella patogenesi e nella progressione della malattia non è ancora chiaro.

Il sistema nervoso è il centro di controllo del cervello umano. È un sistema complesso responsabile del funzionamento di tutte le parti del nostro corpo. Questo sistema include il nostro pensiero, le nostre azioni, le nostre emozioni, la nostra memoria, ecc. Un sistema nervoso sano è essenziale per mantenere la normale funzione del corpo e migliorare la memoria.

Molte persone affrontano malattie neurologiche, come il morbo di Alzheimer o il morbo di Parkinson. Queste malattie possono influenzare la qualità della vita delle persone, ma ciò non significa che non possano avere una memoria sana. Esistono molti modi per migliorare e potenziare la memoria, anche di fronte a queste malattie.

Innanzitutto, è molto importante insistere sull’aumento della frequenza e dell’intensità dell’esercizio cerebrale. Ciò può essere ottenuto attraverso varie attività cognitive, come leggere libri, risolvere enigmi, imparare una nuova lingua o giocare a giochi di parkour. Gli studi hanno dimostrato che queste attività possono rafforzare la capacità di coordinazione del cervello, migliorare la concentrazione e migliorare la chiarezza mentale, migliorando così la memoria.

In secondo luogo, anche una buona dieta e il sonno sono molto importanti. Alcuni alimenti, come il pesce e i semi di chia, sono ricchi di acidi grassi Omega-3, che aiutano a promuovere la salute del cervello. D’altra parte, il sonno è molto importante per il recupero del cervello perché il sonno aiuta a promuovere il trasferimento della memoria e la conservazione di informazioni specifiche.

Infine, è fondamentale mantenere le proprie emozioni positive. Lo stress a lungo termine, la preoccupazione, la paura e altre emozioni possono influenzare la memoria delle persone. Al contrario, praticando la meditazione, lo yoga o altri metodi di rilassamento, è possibile ridurre la tensione e l’ansia, il che può aiutare a migliorare la memoria.

In generale, le malattie neurologiche non possono impedirci di avere una memoria sana. Adottando una serie di misure positive, possiamo migliorare la nostra funzione cerebrale e promuovere un sistema nervoso sano, ottenendo così una vita migliore e una memoria migliore. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre le risposte ossidative e infiammatorie nel cervello, proteggendo così la salute del cervello. sistema nervoso. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Tuttavia, è ragionevole ipotizzare che si verifichi una disfunzione significativa nell’omeostasi proteica (proteostasi). La proteostasi è complessa poiché richiede che le proteine ​​si trovino in una specifica localizzazione, aggregazione, concentrazione e conformazione.

È stato suggerito che molteplici eventi che si verificano nell'AD agiscano come perturbatori della proteostasi, tra cui NFT [86], neuroinfiammazione [87], alterata segnalazione del calcio [88], squilibrio energetico mitocondriale [89] e stress ossidativo [90].

La maggior parte di questi sono stati collegati allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) [91]. Il RE è un organello essenziale negli eucarioti responsabile della sintesi e del ripiegamento di tutte le proteine ​​secretrici e di membrana [92].

In condizioni fisiologiche, quando vengono sintetizzate proteine ​​aberranti, l’ER le esporta nel citosol, dove vengono dirette al sistema ubiquitina-proteasoma per la degradazione [93].

Nell'AD, il massiccio accumulo di proteine ​​aberranti mal ripiegate nel ER attiva la risposta proteica non ripiegata (UPR), un complesso sistema di segnalazione di risposta allo stress che orchestra il ripiegamento delle proteine ​​e avvia l'apoptosi, o autofagia, nelle cellule irreversibilmente danneggiate [94]. Prove crescenti indicano che ER le risposte allo stress possono anche influenzare le vie metaboliche che generano A, suggerendo il suo ruolo diretto nell'eziologia dell'AD.

Ad esempio, è stato dimostrato che gli eventi di segnalazione UPR aumentano i livelli di BACE1, causando una sovrapproduzione di A e promuovendo la trascrizione del gene PSEN [95].

2.4. Cascata del complemento e neuroinfiammazione

L'infiammazione è stata riconosciuta come una componente chiave della patologia dell'AD [96], contribuendo probabilmente anche alla progressione della malattia [97,98]. Diversi fattori di trascrizione coinvolti nelle risposte infiammatorie sono stati trovati coinvolti nell'AD.

Ad esempio, la famiglia di fattori di trascrizione CCAAT/proteina legante il potenziatore (c/EBP) è elevata nel cervello dei pazienti con AD, rispetto ai controlli sani [99], ed è stato scoperto che promuove la risposta neuroinfiammatoria microgliale [100]. Un altro esempio è il percorso NF-kB che controlla la produzione di citochine e la sopravvivenza cellulare, che è fortemente associato alla neuroinfiammazione dell’AD [101].

Sia la via classica che quella alternativa del complemento sono indotte in vitro dalla fibrillare A [102] e dagli NFT [103]. Le placche senili colocalizzano con la microglia e molte proteine ​​della cascata del complemento in modelli animali della malattia e dell'AD umano [62,104-106]. Inoltre, il cervello umano con AD mostra segni di attivazione del complemento nelle stesse aree che presentano placche senili e NFT [107].

I fattori del complemento aumentano durante la progressione dell'AD, probabilmente come reazione generale alla deposizione anomala di proteine ​​e ad altre lesioni cerebrali che si verificano nel cervello dell'AD [108-110].

Ciò non sorprende, dal momento che la cascata del complemento è un effettore fondamentale del sistema immunitario innato che favorisce la rapida eliminazione dei patogeni, delle cellule apoptotiche e dei loro detriti, nonché l’entità e la cessazione della risposta immunitaria infiammatoria [111]. Alcuni componenti della cascata del complemento svolgono un ruolo chiave nella potatura delle sinapsi.

Questo processo è attivo e fondamentale durante lo sviluppo del sistema nervoso. Tuttavia, è raramente osservabile nel cervello adulto quando si ritiene che la sua presenza sia dannosa, come nel cervello di AD. In effetti, sono state riportate prove di un'eccessiva potatura delle sinapsi mediata dal complemento nell'AD e in modelli animali di invecchiamento [112-114].

Indipendentemente da ciò, alcune prove sull’uomo mostrano incoerenza tra la concentrazione di proteine ​​del complemento nel sangue e nel liquido cerebrospinale (CSF) [110], evidenziando l’eterogenicità della patologia, che complica il percorso verso l’utilizzo delle proteine ​​del complemento come biomarcatori diagnostici. Tuttavia, i componenti del complemento potrebbero essere anche potenziali nuovi bersagli terapeutici [111,115].

Nei modelli preclinici di disturbi neurodegenerativi, l’inibizione di specifiche proteine ​​del complemento ha avuto effetti benefici [116,117]. Sfortunatamente, la barriera emato-encefalica (BBB) ​​non è accessibile alle attuali terapie mirate al complemento, rendendo difficile la progettazione di farmaci [117]. Inoltre, i meccanismi molecolari alla base del processo infiammatorio osservato nell’AD non sono stati ancora del tutto chiariti.

Ciò potrebbe spiegare il fallimento degli studi clinici condotti finora utilizzando farmaci antinfiammatori convenzionali [118-122]. La neuroinfiammazione è un processo difensivo complesso cruciale per la preservazione dell’omeostasi cerebrale che diventa dannoso in determinate circostanze, che non sono completamente comprese.

È ormai accettato che qualsiasi insulto cerebrale innesca l’attivazione delle cellule gliali in un processo difensivo e conservativo volto a ripristinare l’omeostasi perduta. Sia le modifiche morfologiche che funzionali, principalmente, ma non esclusivamente, della microglia e degli astrociti si verificano accompagnate da un ambiente proinfiammatorio [19 ].

Le cellule microgliali, essendo le sentinelle immunitarie del sistema nervoso centrale (SNC), sono le prime cellule a rispondere con una potente risposta infiammatoria, che porta di conseguenza all'attivazione di altri tipi di cellule gliali, inclusi gli astrociti [123,124].

Se gli stimoli che attivano le cellule gliali sono molto intensi, e/o duraturi, e/o non controbilanciati da un segnale di interruzione, si potrebbe instaurare una gliosi reattiva e il normale funzionamento cerebrale potrebbe essere alterato, portando anche alla morte neuronale [125]. Tuttavia, i tempi e i meccanismi esatti che trasformano la neuroinfiammazione da un processo fisiologico a patologico sono ancora poco studiati [126,127].

Pertanto, il chiarimento dei meccanismi molecolari e cellulari sottostanti potrebbe consentire agli scienziati di sviluppare e testare trattamenti farmacologici nuovi e, si spera, efficaci. Ad esempio, uno studio recente ha identificato un regolatore negativo del fattore di trascrizione c/EBPb, responsabile della neuroinfiammazione mediata dalla microglia, che potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per l’AD [100].

Da notare che c/EBPb è espresso anche dagli astrociti. Pertanto, ulteriori studi dovrebbero affrontare le possibilità di prenderlo di mira in diversi tipi di cellule coinvolte nel processo neuroinfiammatorio.

2.5. L'ipotesi neuroenergetica

Il glucosio è il principale combustibile energetico del cervello, che attraversa la BBB attraverso GLUT1, trasportatore del glucosio legato alla membrana. Sia l’invecchiamento che l’AD sono associati ad una riduzione del GLUT1 [128,129].

Inoltre, modelli di topi transgenici mostrano una correlazione tra la diminuzione della densità di GLUT1 e l’accumulo del peptide A [129,130]. Negli esseri umani anziani è stata stabilita un'associazione tra l'ipometabolismo del glucosio e il genotipo apoE [131]. Il principale segnale che media l'assorbimento del glucosio all'interno delle cellule è l'interazione dell'ormone pancreatico insulina con il suo recettore.

I pazienti affetti da demenza mostrano alti livelli di insulina nel plasma, mentre bassi livelli di insulina nel liquido cerebrospinale e dei recettori dell'insulina nel cervello. Di conseguenza, la resistenza all'insulina è stata correlata alla demenza e i pazienti con diabete di tipo-2 hanno un rischio molto più elevato di sviluppare AD [132]. In effetti, il glucosio agisce come un potenziatore della memoria poiché l’attività neuronale è strettamente legata all’utilizzo del glucosio [133].

Utilizzando topi 5xFAD come modello AD, Andersen et al. hanno dimostrato che la sintesi neuronale del GABA nel cervello è direttamente influenzata dall’ipometabolismo del glucosio negli astrociti [134]. In condizioni normali, gli astrociti producono ATP e lattato che vengono rilasciati per nutrire i neuroni vicini, in un processo noto come navetta del lattato astrociti-neuroni, che supporta energeticamente i neuroni dati i loro elevati requisiti energetici, come l’attivazione del potenziale d’azione [135-137] .

Questa navetta è necessaria per il potenziamento a lungo termine [135]. Berchtold et al. hanno riferito che molti geni coinvolti nella bioenergetica mitocondriale erano sovraregolati in individui anziani con lieve deterioramento cognitivo (MCI), rispetto ai controlli di pari età, ma sottoregolati nei pazienti con AD conclamato [138]. Tutte queste prove hanno contribuito alla cosiddetta ipotesi neuroenergetica, che postula che la fame cronica e progressiva delle cellule cerebrali potrebbe produrre stress da carenza energetica.

Ciò riduce l’attivazione neuronale e induce uno spostamento dai percorsi associati al metabolismo fisiologico dell’APP a quelli patologici, correlati alla produzione di A/tau [139], che alla fine portano all’AD.

3. Astrociti come bersagli per la terapia dell'AD

Inizialmente, l’interesse per le cellule gliali nell’AD nasceva principalmente dal ruolo svolto dalle cellule microgliali nella risposta immunitaria [140]. Successivamente, è diventato chiaro che tutti i tipi di cellule gliali erano probabilmente coinvolti sia nell'eziologia che nella progressione della malattia, come attori nel contesto della risposta immunitaria ed elementi chiave di regolazione coinvolti nei processi molecolari e cellulari alterati nell'AD [141].

In effetti, i cambiamenti trascrittomici specifici del tipo cellulare nel cervello umano con AD sono stati associati a percorsi molecolari distinti [142]. Le cellule gliali sono una popolazione cellulare eterogenea che esercita una pletora di diverse azioni necessarie per il corretto funzionamento del cervello [143]. Le cellule gliali sono solitamente classificate in microglia e microglia.

Questi ultimi hanno un'origine neurale e comprendono astrociti, oligodendrociti e glia NG-2, noti anche come sinatociti [144]. Le microglia sono le principali cellule immunocompetenti del sistema nervoso con origine non neurale. Essendo macrofagi, svolgono principalmente funzioni difensive [145]. Queste cellule scansionano regolarmente l'ambiente circostante con i loro processi e adattano la loro morfologia e funzioni a seconda di ciò che percepiscono.

Dopo l'attivazione, la microglia esercita proprietà chemiotattiche e fagocitiche, spostandosi dove necessario ed eliminando i prodotti di scarto, i detriti cellulari e gli agenti patogeni [146]. Oltre a queste cruciali funzioni difensive, la microglia esercita molte altre azioni chiave legate alla formazione, alla potatura e al funzionamento delle sinapsi [147-149].

Le cellule della microglia mostrano vari stati di attivazione e profili di espressione sia nel cervello umano che nei modelli murini di AD [150]. L'analisi del percorso degli esperimenti di trascrittomica a nucleo singolo ha rivelato che i geni microgliali per lo più correlati alla risposta immunitaria erano espressi in modo differenziale tra il cervello umano con AD e i soggetti di controllo [142].

Inoltre, la mutazione in TREM2, una proteina della superficie cellulare selettivamente e altamente espressa dalla microglia nel cervello, è stata associata a un rischio tre volte più elevato di sviluppare AD [151]. Gli oligodendrociti provengono da cellule precursori (OPC) localizzate principalmente nelle zone ventricolari. del cervello, da cui migrano durante lo sviluppo, attraverso il quale diventano oligodendrociti maturi.

Questo processo inizia durante il terzo trimestre di gestazione e continua per tutta la vita [152]. La funzione principale degli oligodendrociti è la creazione della guaina mielinica, cruciale per un'efficace trasmissione neuronale dei potenziali d'azione [153].

Sotto la guaina mielinica, nello spazio personale internodale, gli oligodendrociti stabiliscono connessioni dirette con gli assoni tramite canali mielinici ricchi di citoplasmatico, in cui avviene un movimento bidirezionale delle macromolecole tra le due cellule [152,154,155].

Le compromissioni nella formazione e nelle funzioni della mielina hanno implicazioni in diversi disturbi dello sviluppo neurologico e neuropsichiatrici [156-160], e la maturazione degli OPC in oligodendrociti è accelerata dalla perdita di mielina dovuta a lesioni, invecchiamento o malattie, compreso l'AD [157]. Gli astrociti mantengono l'omeostasi del sistema nervoso centrale. a livello di organizzazione molecolare, cellulare, di organo e di sistema [161].

Sono stati identificati diversi sottotipi morfologicamente distinti di astrociti che probabilmente corrispondono a funzioni specifiche [162]. Sono infatti presenti sia nella materia bianca che in quella grigia.

Gli astrociti sono componenti chiave della BBB, regolando così la comunicazione tra il sistema nervoso centrale e la periferia [163]. Controllano il microambiente del sistema nervoso centrale in diversi modi, tra cui tamponando gli ioni extracellulari e il pH, regolando il flusso sanguigno attraverso il rilascio di molecole vasoattive e eliminando le specie reattive dell'ossigeno (ROS) [164].

Gli astrociti sono componenti del cosiddetto sistema gliocrino, rilasciando circa 200 molecole, principalmente fattori neurotrofici e substrati energetici, fondamentali per il mantenimento delle funzioni omeostatiche del sistema nervoso centrale [165].

Gli astrociti esercitano ruoli primari nella trasmissione sinaptica e nell'elaborazione delle informazioni da parte dei circuiti neurali. È stata dimostrata la capacità di un singolo astrocita di essere in contatto con diversi neuroni e di modulare la trasmissione sinaptica regolando i livelli di neurotrasmettitore nella fessura sinaptica [162,163]. Originariamente classificati come OPC, i sinatociti sono cellule stellate, con grandi arborizzazioni del processo che esprimono specificamente una nuova tipo di proteoglicano condroitin solfato [166].

Si trovano sia nella materia bianca che in quella grigia e interagiscono con altri tipi di cellule gliali e neuroni. I sinatociti estendono i processi lungo le guaine mieliniche per contattare anche i paranodi e i nodi di Ranvier. Inoltre, è stato scoperto che prendono parte alla culla sinaptica, ma la loro funzione specifica a livello delle sinapsi non è stata ancora chiarita [167,168].

Date le funzioni essenziali e pleiotropiche guidate dalle cellule gliali, l'interesse per il coinvolgimento di queste cellule nella fisiopatologia di numerosi disturbi neurologici e neuropsichiatrici è cresciuto esponenzialmente negli ultimi anni [169].

Inoltre, diversi tipi di cellule gliali possono comunicare e influenzare reciprocamente il fenotipo e le funzioni. Tuttavia, i meccanismi e le implicazioni di tali interazioni stanno solo iniziando a essere chiariti [124,170,171]. Di seguito ci concentreremo sulle prove a sostegno del ruolo del funzionamento compromesso degli astrociti nell'AD e sul potenziale beneficio terapeutico che potrebbero avere gli approcci volti a ripristinarli.

Il ruolo degli astrociti nell'AD è difficile da decifrare, principalmente per due ragioni: in primo luogo, gli astrociti esercitano un'enorme pletora di funzioni diverse nel sistema nervoso centrale che non sono facili da separare, e in secondo luogo, gli astrociti rispondono a qualsiasi perturbazione dell'omeostasi del sistema nervoso centrale, causata da lesioni o malattie, con una varietà di cambiamenti a livello strutturale, trascrizionale e funzionale.

Inoltre, le alterazioni sono specifiche per la localizzazione degli astrociti e l’insulto del sistema nervoso centrale, e anche per i diversi stadi della malattia [125,172-174]. Per quanto riguarda l’AD, le prove finora disponibili suggeriscono la presenza sia di reattività gliale che di atrofia sin dalle fasi iniziali dell’AD [97]. Inoltre, gli astrociti vicini alle placche amiloidi mostrano maggiori cambiamenti trascrizionali rispetto a quelli lontani dalle placche [175].

Per complicare il quadro, recenti studi sull’uomo hanno dimostrato che i cervelli di AD post-mortem contengono una proporzione ridotta di astrociti neuroprotettivi, che sono associati al riciclaggio del glutammato e alla segnalazione sinaptica, rispetto ai controlli [142].

Inoltre, sta guadagnando terreno l’idea che gli astrociti siano areestenici negli stadi finali dell’AD. Indipendentemente da ciò, sia gli astenicastrociti che quelli reattivi operano in modo irregolare, contribuendo così in modo diverso al peggioramento della malattia attraverso danno neuronale e morte [176].

Pertanto, aumenta la difficoltà di sviluppare un approccio farmacologico mirato agli astrociti, poiché un farmaco diretto agli astrociti ipertrofici in uno specifico stadio di AD potrebbe essere dannoso in un altro stadio in cui gli astrociti sono atrofici, e viceversa.

Inoltre, la modulazione degli astrociti potrebbe influenzare il funzionamento di altri tipi di cellule gliali, oltre ai neuroni [177,178], alterando la normale comunicazione tra le cellule cerebrali. Un’altra sfida importante da superare quando si progetta una terapia diretta al cervello è la necessità che questo attraversi la BEE. È stato riportato che solo il 5% dei circa 7.000 farmaci esaminati nel database Comprehensive MedicalChemistry entrano nel sistema nervoso centrale superando la BEE [179,180].

Esiste un numero crescente di rapporti che esaminano il ruolo degli astrociti nell'AD e sono stati proposti diversi approcci mirati agli astrociti (Figura 1). Le sezioni seguenti esaminano le prove sia in vitro che in vivo che sono state pubblicate negli ultimi cinque anni mirando farmacologicamente agli astrociti in modelli di AD (Tabella 1).

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