Il morbo di Alzheimer rientra nella categoria delle malattie neurodegenerative croniche

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Astratto:I polifenoli alimentari comprendono una vasta gamma di metaboliti secondari presenti in natura, come frutta, verdura, tisane, vino, prodotti a base di cacao, ecc. Strutturalmente, sono derivati ​​o isomeri dell'acido fenolico e isoflavonoidi e possiedono caratteristiche nascoste che promuovono la salute , come antiossidanti, antietà, antitumorali e molti altri. L'uso di tali polifenoli nella lotta alla guerra neuropatologica che imperversa in questa generazione è attualmente un argomento molto dibattuto. Ultimamente, il morbo di Alzheimer (AD) sta emergendo come la malattia neuropatologica più comune, distruggendo i mezzi di sussistenza di milioni di persone in un modo o nell'altro. Qualsiasi intervento terapeutico per ridurre il suo avanzamento nella generazione a venire è stato finora vano. L'uso di polifenoli alimentari per costruire la barricata attorno ad esso sarà una strategia efficace, tenendo conto del loro potenziale nascosto per contrastare gli eventi multifattoriali che si verificano sotto tale patologia. Oltre alle loro forti proprietà antiossidanti, si dice che i polifenoli presenti in natura abbiano effetti neuroprotettivi modulando il percorso di biogenesi A nella malattia di Alzheimer. Pertanto, in questa recensione, mi sto concentrando sullo svelare i segreti nascosti dei polifenoli alimentari e i loro vantaggi meccanicistici per combattere la guerra e la relativa patologia.

Parole chiave:amiloide; come la curcumina; quercetina; omeostasi; chelazione dei metalli

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1. Introduzione

La malattia di Alzheimer rientra nella categoria delle malattie neurodegenerative croniche ed è considerata la causa più diffusa di demenza in tutto il mondo. I dati statistici suggeriscono che circa 40 milioni di persone a livello globale soffrono di demenza legata all'età e questo numero dovrebbe essere raddoppiato entro il 2050 circa [1]. Il morbo di Alzheimer ha una neuropatologia ben documentata, caratterizzata dalla formazione di placche amiloidi extracellulari e grovigli neurofibrillari Tau intracellulari (NFT) nel lobo temporale mediale e strutture neocorticali nel cervello [2]. L'amiloide, chiamata anche placche senili (SP), è composta principalmente da componenti proteici chiamati peptidi A, che sono formati dalla scissione della grande proteina precursore dell'amiloide (APP)[3]. L'APP viene scissa in sequenza da due enzimi, y-secretasi e -secretasi (BACE1), che producono principalmente A 38, A 40 e A 42 come varianti più comuni. Secondo l '"ipotesi amiloide", l'accumulo di A nel cervello innesca una cascata che si traduce nella formazione di grovigli neurofibrillari attraverso l'iperfosforilazione della proteina tau e avvia anche risposte biochimiche multifattoriali che vanno da infiammazione locale, rilascio di citochine, stress ossidativo ed eccitotossicità [{ {14}}].oteflavonoideDi conseguenza, i progressivi cambiamenti strutturali nelle cellule neuronali circostanti che sono caratterizzate da perdita di sinapsi, squilibrio tra neurotrasmettitori (p. es., acetilcolina, dopamina) e morte neuronale portano alla fine a un fallimento cognitivo nei pazienti con AD [3,{1}}]. La malattia di Alzheimer ha una durata media di 10 anni. Con il progredire della malattia, i pazienti riferiscono difficoltà nella comunicazione, nella funzione esecutiva, nel riconoscimento della direzione, nelle capacità di apprendimento e nel pensiero cognitivo [9,10]. Vari parametri come fattori genetici, epigenetici, ambientali, stile di vita e comorbidità contribuiscono anche alla progressione di questo complesso disturbo neurodegenerativo. Nell'ultimo decennio sono stati compiuti enormi sforzi nella ricerca clinica per comprendere la patogenesi del morbo di Alzheimer e nello sviluppo di nuove terapie per il morbo di Alzheimer. Tuttavia, sono disponibili alcuni farmaci clinicamente rilevanti come la levodopa e la tetrabenazina per attenuare i sintomi della malattia di Alzheimer e ritardare la progressione di questa malattia devastante [11-14]. La malattia di Alzheimer viene trattata con inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEI) e la memantina antagonista del recettore N-metil-d-aspartato (NMDAR). Gli effetti collaterali possono verificarsi anche con farmaci ragionevolmente sicuri come AChEls e memantina. Ciò può portare a una diminuzione della qualità della vita, a cascate di prescrizioni errate o persino alla morte, quindi è fondamentale essere informati sui potenziali effetti collaterali [15]. A causa delle limitate terapie mediche e dei severi effetti collaterali, vi è la necessità immediata di approcci alternativi, preventivi e dietetici in grado di frenare la manifestazione e la progressione del morbo di Alzheimer. Tenendo conto di ciò, sono stati condotti diversi studi per chiarire l'aspetto benefico della dieta nella prevenzione della progressione della malattia [16-18]. Le crescenti evidenze suggeriscono che l'elevata assunzione di vitamine come vitamina C, E, flavonoidi, PUFA (acido grasso insaturo), folati, polifenoli e altre restrizioni dietetiche è stata associata a un ridotto rischio di malattia di Alzheimer [{{12 }}]. Negli ultimi anni, la dieta mediterranea ha ricevuto grande attenzione non solo per ridurre il rischio di malattie neurodegenerative, ma anche perché la sua assunzione è associata a una ridotta manifestazione di malattie cardiovascolari e di una varietà di tumori [22]. Inoltre, il Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project fornisce anche indizi sull'associazione positiva della dieta mediterranea con un minor rischio di malattia di Alzheimer e relative carenze cognitive [23]. La dieta mediterranea è una dieta arricchita di piante con un alto contenuto di sostanze fitochimiche chiamate polifenoli. I polifenoli sono sostanze presenti in natura presenti in piante, frutta e verdura e sono noti per avere effetti neuroprotettivi. Esistono molte importanti fonti alimentari di polifenoli, tra cui frutta (mela, bacche, cacao), verdure, erbe aromatiche, cereali, vino rosso, noci, tè, cipolle e semi [22]. È stato riportato che i polifenoli alimentari prevengono le manifestazioni patologiche del morbo di Alzheimer grazie alla loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica [24,25]. Gli effetti neuroprotettivi esibiti dai polifenoli alimentari possono essere dovuti alle loro proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, ma prove circostanziali suggeriscono anche che il loro ruolo benefico è attribuito a nuove vie terapeutiche e bersagli modulando le vie di segnalazione intracellulare, l'espressione genica e l'attività enzimatica nei processi neurodegenerativi malattie [26-29]. Questa recensione delinea in modo critico il ruolo terapeutico dei polifenoli alimentari nel migliorare la progressione della malattia di Alzheimer prendendo di mira la neurofisiopatologia della malattia, sulla base della letteratura scientifica più recente.

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2. Meccanismi molecolari e patologia della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è definita patologicamente da una graduale degenerazione sinaptica e neuronale e dalla comparsa di placche amiloidi diagnostiche costituite da aggregati peptidi fibrillari-amiloidi e grovigli neurofibrillari comprendenti filamenti proteici tau iperfosforilati. Mentre le placche e i grovigli sono stati inizialmente ritenuti i principali mediatori della neurotossicità nella malattia di Alzheimer, una nuova ricerca ha stabilito l'importanza degli oligomeri amiloidi solubili e delle molecole tau [30], (Figure 1 e 2).

3. Strategie terapeutiche basate sui sintomi del morbo di Alzheimer

Sebbene la malattia di Alzheimer sia riconosciuta come un problema di salute pubblica, solo due classi di farmaci sono state approvate per trattarla: gli inibitori dell'enzima colinesterasi e gli antagonisti dell'N-metil d-aspartato (NMDA) [2]. Durante la progressione della malattia di Alzheimer si osserva una riduzione della biosintesi dell'acetilcolina. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEls) bloccano in modo specifico l'attività degli enzimi colinesterasici, che si traduce in un aumento dei livelli di ACh nella fessura sinaptica. Di conseguenza, il blocco dell'attività dell'acetilcolinesterasi (AChE) è uno dei modi più comuni per combattere i sintomi del morbo di Alzheimer.

Il primo farmaco inibitore della colinesterasi approvato è stato Tacrine (tetraidroaminoacridina) per il trattamento dei sintomi del morbo di Alzheimer, che aumenta l'ACh nei neuroni, ma durante diversi studi è stato riscontrato che ha effetti epatotossici[2,33]. Al giorno d'oggi, sul mercato sono disponibili diversi AChEl, come donepezil, rivastigmina e galantamina, e sono comunemente utilizzati per trattare i sintomi del morbo di Alzheimer [11-14].

Un'altra strategia che può aiutare nel trattamento del morbo di Alzheimer sta usando l'antagonista di NMDA. Il recettore NMDA svolge un ruolo dominante nella progressione della malattia di Alzheimer. Dopo la stimolazione del recettore NMDA, un afflusso di Ca2 più attiva una via di segnalazione che innesca l'attivazione di geni coinvolti nella formazione del potenziamento a lungo termine (LTP). La sovrastimolazione degli NMDAR provoca un aumento anomalo dell'afflusso di Ca2t che causa danno da eccitotossicità, disfunzione sinaptica, morte cellulare apoptotica e declino cognitivo [34,35]. Un'ampia gamma di antagonisti NMDAR, come memantina e RL-208, è stata sviluppata per il trattamento dei sintomi da moderati a gravi del morbo di Alzheimer [36-38]. Questi farmaci sono usati per alleviare i sintomi del morbo di Alzheimer, ma sono immediatamente necessari approcci altamente potenti, selettivi ed efficaci per trattare il morbo di Alzheimer e altri disturbi correlati alla demenza.

4. Strategie terapeutiche basate sul targeting di diversi marcatori di Alzheimer

4.1. Approccio alla chelazione dei metalli

L'approccio della chelazione dei metalli è un'area emergente che può essere efficace nella gestione del morbo di Alzheimer. Il supporto di ciò può essere dedotto dagli studi in cui hanno scoperto che dopo essere stati sottoposti a associazione con ioni metallici come Cu2 plus, Zn2 plus e Fe2 plus, la propensione all'aggregazione A aumenta con un successivo aumento della risposta allo stress ossidativo [39,40] . La chelazione dei metalli è già stata identificata come uno dei meccanismi associati alla risposta protettiva di alcuni polifenoli [28]. Sebbene l'effetto chelante dei metalli sulla progressione della patologia di Alzheimer sia ai suoi stadi nascenti, il livello degli ioni metallici ha un'elevata variabilità tra i diversi gruppi di età.

4.2. Strategia di interruzione della fibra amiloide

Le caratteristiche più interessanti che definiscono la malattia di Alzheimer sono la formazione di fibra A e l'iperfosforilazione della proteina au [4, A41]. Mirare direttamente al processo connesso alla loro biogenesi è una proposta interessante da esaminare. L'interferenza in questo programma tossico può essere ottenuta da entità molecolari che esibiscono la proprietà di formazione di addotti con A che diminuisce la loro propensione all'aggregazione. Inoltre, è stato riscontrato che la conversione della proteina solubile in una forma insolubile dopo la formazione di addotti è associata a una diminuzione della loro risposta alla tossicità nelle condizioni di Alzheimer [42,43].

4.3. Approccio antiossidante

È stato visto che lo stress ossidativo contribuisce in modo determinante alla progressione della patologia di Alzheimer [44]. Approcci che riducono il carico ossidativo sono efficaci nel miglioramento della malattia di Alzheimer [45,46]. In quella direzione, possono essere esplorati potenziali antiossidanti, che possono avere un'efficacia nella gestione del morbo di Alzheimer.

4.4. Mirare all'omeostasi proteica

La formazione dell'aggregato A deriva da uno squilibrio nel meccanismo di omeostasi proteica all'interno delle cellule. Una risposta proteica spiegata (UPR) è una di queste risposte che viene attivata in risposta a qualsiasi proteina disordinata. Le strategie che impiegano l'attivazione improvvisa dell'UPR sono efficaci nel miglioramento della patologia del morbo di Alzheimer [47]. Inoltre, le proteine ​​​​non strutturate o difettose sono soggette al processo di degradazione mediato dal sistema proteasomico dell'ubiquitina (UPS). Le risposte UPS difettose sono associate a un'esacerbazione delle risposte patologiche di Alzheimer [48,49]. Pertanto, il mantenimento dell'omeostasi dell'UPS può essere un approccio efficace per combattere la risposta patologica del morbo di Alzheimer.

4.5. Approccio antinfiammatorio per la malattia di Alzheimer

Si ritiene che le cascate infiammatorie attivate dall'invecchiamento svolgano un ruolo importante nella modulazione del decorso dell'invecchiamento associato ai disturbi neurodegenerativi [50]. Il ruolo delle cascate infiammatorie nell'amplificazione della patologia di Alzheimer è stato stabilito in passato [51]. Quindi, prendere di mira questi eventi infiammatori è un approccio efficace utilizzato per il vantaggio terapeutico nella malattia di Alzheimer.

4.6. Approcci dietetici per la malattia di Alzheimer

Diversi studi hanno suggerito il ruolo terapeutico della dieta e della nutrizione nella progressione e nella gestione della malattia di Alzheimer. La dieta mediterranea ha guadagnato popolarità tra la popolazione grazie alla sua associazione con bassa morbilità e mortalità legate a malattie neurodegenerative [16,52].puritani vitamina cLa dieta mediterranea è nota per essere arricchita in polifenoli in quanto è caratterizzata da un consumo relativamente elevato di frutta e verdura che sono fonti ricche di polifenoli. Scarmeas et al.,2007 [53], hanno studiato se un'elevata assunzione di polifenoli sotto forma di frutta e verdura è collegata a un ridotto rischio di malattia di Alzheimer. Tuttavia, ci sono diversi studi che dimostrano che l'uso di polifenoli riduce l'insorgenza di infiammazione, una condizione strettamente connessa con una serie di malattie croniche e condizioni di salute [26,54].

5. Nozioni di base sui polifenoli alimentari

I polifenoli alimentari costituiscono la principale classe di antiossidanti consumati quotidianamente in tutto il mondo e il loro uso per la salute umana ha ricevuto un'attenzione enorme. I polifenoli svolgono un ruolo importante nella prevenzione di una varietà di malattie, in particolare malattie cardiovascolari, cancro, diabete e malattie neurodegenerative, secondo un numero crescente di prove [22,55]. I polifenoli sono considerati potenti antiossidanti che agiscono contro lo stress ossidativo causato dall'accumulo eccessivo di radicali liberi. Negli ultimi anni, alcune prove hanno anche indicato che, al di là della loro popolare attività antiossidante, possono avere successo modulando le vie di segnalazione cellulare [56,57]. Strutturalmente, i polifenoli sono un gruppo di composti naturali costituiti da anelli fenolici. Sono formalmente caratterizzati dalla presenza di un anello aromatico nella loro struttura, a cui sono attaccati diversi livelli di parte ossidrile. Strutturalmente, ad oggi sono state identificate circa 8000 diverse forme strutturali di questi composti polifenolici presenti in varie fonti alimentari. Frutta e bevande rappresentano la fonte predominante di polifenoli alimentari, seguiti da verdure, cereali e legumi secchi. È stato riportato che diversi gruppi di polifenoli possono avere stabilità, biodisponibilità e funzioni fisiologiche differenti [58]. Questi composti polifenolici sono ulteriormente classificati come diferuloilmetano, stilbeni, flavonoidi, acidi fenolici e tannini (Figura 3).sistanoÈ stato riportato che diversi gruppi di polifenoli possono avere stabilità, biodisponibilità e funzioni fisiologiche differenti. L'acido fenolico costituisce un terzo del nostro apporto alimentare e i restanti due terzi sono forniti dai flavonoidi. Una classe importante tra gli acidi fenolici è costituita da acidi idrossicinnamici come l'acido caffeico, che è presente in forma esterificata con acido clorogenico. Si scopre che hanno proprietà anti-cancerogene attraverso il loro ruolo nell'interferire con il processo di nitrosilazione nel sistema biologico. D'altra parte, i flavonoidi sono classificati in antociani (colorati in natura e presenti principalmente in frutta e verdura colorate) e cantaxantina (incolore ulteriormente classificata in flavoni, flavanoli, flavani, isoflavoni). Gli stilbeni (ad es. trans-resveratrolo) hanno una caratteristica 1 ,2-gruppo difeniletilene e sono presenti nelle loro forme monomeriche e oligomeriche in natura. Il tannino è la forma idrosolubile di un polifenolo alimentare con un peso molecolare compreso tra 500 e 3000.cos'è la cistancheIl diferuloilmetano ha anelli aromatici sostituiti con idrossili. Sono ulteriormente legati da gruppi carbonilici contenenti catene alifatiche. Questi polifenoli sono facilmente reperibili nella frutta (mela, uva, frutti di bosco), erbe vegetali, cereali, cipolle, vino rosso, ecc.

6. Ruolo dei polifenoli nello stress ossidativo e nel morbo di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer è la causa più comune di disabilità negli adulti di età superiore ai 65 anni. Il ruolo dello stress ossidativo nell'inizio o nel miglioramento di questa cascata patologica sembra essere un fattore importante. In generale, lo stress ossidativo è uno stato di squilibrio tra il sistema ossidativo e quello antiossidante a favore del meccanismo ossidativo. Una delle principali fonti di stress ossidativo è la conversione dell'ossigeno in un radicale superossido, che inoltre, dopo l'aggiunta di un altro elettrone, viene convertito in perossido di idrogeno. Il perossido di idrogeno con ulteriore ossidazione produce radicali idrossilici con alto potenziale ossidativo. Si scopre che ossidano in larga misura proteine, lipidi e acidi nucleici, determinando così un'alterazione del loro funzionamento biologico. In una cellula normale, il 98% dell'ossigeno viene consumato dalla catena di trasporto degli elettroni e il restante 2% viene convertito in superossido che è stato curato dal sistema di difesa antiossidante cellulare. Per prevenire il danno ossidativo dei mitocondri, il nostro sistema ha sviluppato vari meccanismi. Mn-SOD, che si trova nella matrice mitocondriale, aiuta a ridurre il superossido prodotto durante la respirazione [59,60]. La presenza di Cu-Zn-SOD nello spazio citosolico delle cellule mitiga ulteriormente gli effetti dei radicali superossido e perossido di idrogeno [61]. Nella stessa membrana mitocondriale, il citocromo C aiuta anche a rigenerare l'ossigeno molecolare dai radicali superossido[62]. Inoltre, la glutatione perossidasi e la catalasi sono due ulteriori linee di difesa costruite dal sistema cellulare per combattere lo stress ossidativo [63]. Con l'invecchiamento aumenta il livello di stress ossidativo, che modifica ulteriormente l'architettura molecolare dell'ambiente cellulare. Questo aumento dello stress ossidativo è un fattore causale per lo sviluppo del morbo di Alzheimer, che è evidente dalle risposte altamente tossiche osservate in A-rame rispetto ad A [64]. Il rame è un mediatore dello stress ossidativo mediato dai radicali idrossilici. Pertanto, lo stress ossidativo gioca un ruolo significativo nello sviluppo della patologia del morbo di Alzheimer. Inoltre, un aumento del livello di zinco nelle regioni associate alla cognizione, come la neocorteccia, l'amigdala e l'ippocampo, aggiunge ulteriori prove delle reazioni ossidative catalizzate dai metalli e del loro ruolo nelle patologie di Alzheimer [65,66]. Pertanto, qualsiasi agente o entità molecolare che può portare un equilibrio tra questi meccanismi di difesa antiossidante sarà importante per contrastare il morbo di Alzheimer. I polifenoli alimentari soddisfano perfettamente i criteri di cui sopra. È stato dimostrato che i polifenoli esercitano una funzione antiossidante sia direttamente attraverso lo scavenging dei radicali liberi sia aumentando la capacità del sistema di difesa endogeno. Tra i polifenoli, l'acido diidrocaffeico ha una capacità di scavenging dei radicali liberi [66]. La glutatione perossidasi e la superossido dismutasi sono risultate indotte dopo l'applicazione di curcumina e quercetina [67-70]. L'idrossitirosolo ha anche un'influenza sull'attività della catalasi e della superossido dismutasi (SOD)[71,72]. Tale funzione antiossidante è ulteriormente orchestrata dalla modulazione dell'asse KEAP-ARE, che è un importante contrasto allo stress ossidativo e xenobiotico. È stato riscontrato che epigallocatechina e quercetina influenzano questo asse ARE per ridurre il carico ossidativo [73,74] (Figura 4). Inoltre, è stato riscontrato che la modulazione della curcumina dell'asse ARE attraverso la modulazione NRF2 aumenta la funzionalità del glutatione S-transferasi P1 [75].

7. Polifenoli selezionati utilizzati nel trattamento del morbo di Alzheimer

7.1. Coinvolgimento meccanicistico della curcumina nella malattia di Alzheimer

Tra i polifenoli alimentari, l'uso della curcumina nel continente asiatico meridionale è documentato da secoli. I suoi effetti antinfiammatori, antibatterici e antitumorali hanno portato al suo uso diffuso anche nelle pratiche ayurvediche. In estratti naturali isolati dal rizoma della curcuma, sono state trovate varie forme di curcumina, chiamate collettivamente curcuminoidi come la curcumina (curcumina-I), la desmetossicurcumina (curcumina-Ⅱ), la bisdemetossicurcumina (curcumina-II) [76]. La loro azione collettiva è responsabile dell'effetto protettivo visto nei casi di varie patologie.Cstanche antietàNel caso del morbo di Alzheimer, uno studio di popolazione condotto per confrontare l'incidenza del morbo di Alzheimer ha identificato un'incidenza 4.4-volte più alta del morbo di Alzheimer nella popolazione statunitense nella fascia di età 70-79 rispetto a al tasso di incidenza in India. La ragione di ciò è stata dedotta per essere l'uso alimentare comune della curcuma che contiene curcumina come costituente principale [77,78]. Diversi studi scientifici hanno già identificato la curcumina come un'interferenza con la biogenesi di A e anche un aiuto nella rimozione dei suoi depositi, prevenendo così la formazione di aggregati di A [21,27,79]. A causa del ruolo dell'ossidazione nello sviluppo del morbo di Alzheimer, l'effetto antiossidante associato alla curcumina potrebbe svolgere un ruolo chiave negli effetti benefici osservati dopo l'uso della curcumina nel morbo di Alzheimer. Tali effetti della curcumina a livello molecolare sono coordinati da NF-k , che è un fattore di trascrizione principale responsabile dell'orchestrazione delle cascate infiammatorie [29]. In uno stato normale, le unità NF-k sono bloccate dall'attivazione dalla chinasi IKB. Tuttavia, sotto stimoli infiammatori, viene alleviato il controllo mediato dalla chinasi IkB che dirige NF-k per i risultati dell'importazione nucleare nell'induzione dell'espressione dei mediatori dell'infiammazione. Al contrario, è stato riscontrato che la somministrazione di curcumina inibisce l'attivazione di NF-k, che contribuisce in modo determinante agli effetti antinfiammatori associati alla curcumina. Questi effetti derivano dall'azione inibitoria diretta dalla curcumina sulla chinasi IKB [80]. Quindi, altri polifenoli alimentari che hanno la capacità di modulare questa risposta infiammatoria diretta da NF-k possono essere ulteriormente analizzati per sbloccare il loro potenziale terapeutico nella malattia di Alzheimer. Oltre a questa attivazione di NRF-2, è anche una delle risposte cellulari osservate dopo l'applicazione della curcumina, che agisce ulteriormente sull'elemento di risposta antiossidante (ARE) per indurre l'espressione di geni contenenti ARE come catalasi, glutatione perossidasi e superossido dismutasi (SOD) [81]. Tutti questi fattori di risposta associati SONO aiutano le cellule a diminuire il carico ossidativo della cellula e quindi a interrompere l'esecuzione del programma neurodegenerativo.

D'altra parte, diversi polifenoli alimentari come la curcumina e la quercetina possiedono anche la capacità di modulare la via della biogenesi A. La proteina precursore dell'amiloide (APP) viene elaborata attraverso percorsi amiloidogenici e non amiloidogenici. Le vie non amiloidogeniche formano i frammenti di Sapporo e p3, mentre le vie amiloidogeniche formano i peptidi sAPP e A che portano alle placche amiloidi. Vari altri mediatori vengono elaborati in modo sequenziale da a-secretasi, -secretasi e y-secretasi per formare p3, C83, C99 e un dominio intracellulare APP (AICD), che vengono rilasciati in uno spazio intracellulare o extracellulare. È stato riportato che la curcumina mostra la capacità di legarsi al peptide amiloide (A ) e di inibire o modulare il metabolismo della proteina precursore dell'amiloide (APP) (Figura 5) [82].

Nel complesso, gli effetti benefici osservati dopo la curcumina nella patologia del morbo di Alzheimer sembrano essere coordinati dai suoi effetti sulla regolazione dei percorsi ossidativi, antinfiammatori e della biogenesi A nella patologia del morbo di Alzheimer

7.2. Quercetina: un flavonoide per il morbo di Alzheimer

La quercetina, un polifenolo classificato tra i flavonoidi, è presente nelle piante superiori, nella frutta e nella verdura che vengono consumate quotidianamente, ad esempio cipolle, mele, bacche, asparagi, ecc., [68,83]. Le loro proprietà infiammatorie e antiossidanti sono responsabili della maggior parte degli effetti osservati in varie condizioni [17]. Il loro potenziale antiossidante è dovuto alla presenza di due farmacofori, cioè l'idrossile nelle posizioni C-3 e il catecolo che aiutano a neutralizzare le specie reattive dell'ossigeno (ROS). Un effetto indiretto sulle attività dell'AMPK aiuta anche a inibire il carico ossidativo diretto dalla NADPH ossidasi. Altri effetti antiossidanti sono forniti dall'attivazione dell'asse NRF2-ARE [18,68]. In condizioni come il morbo di Alzheimer, una tale funzione antiossidante unita al suo effetto sulla produzione di A è associata a effetti neuroprotettivi osservati in tali condizioni. L'interferenza nella biogenesi A è ottenuta influenzando l'elaborazione della proteina precursore dell'amiloide (APP) attraverso l'inibizione dell'attività della -secretasi (BACE) [84]. In secondo luogo, attraverso l'inibizione di NFk, la quercetina modula anche l'elaborazione dell'APP (Figura 5)[85]. Altri effetti osservati dopo la somministrazione di quercetina sono l'inibizione competitiva dell'acetilcolinesterasi (AChE) e della butirrilcolinesterasi (BuChE), che aiuta ad aumentare il livello di acetilcolina, responsabile del miglioramento delle capacità cognitive nei casi di Alzheimer lieve o moderato [86]. A causa delle funzioni neuroprotettive osservate durante il trattamento con quercetina, l'unico problema che sta creando ostacoli nella sua applicazione clinica è il problema della bassa biodisponibilità che si verifica a causa di una modificazione (metilazione, solfatazione) della quercetina nell'intestino che ne diminuisce la concentrazione effettiva [24 ,87,88]. Sebbene alte dosi di quercetina possano essere utilizzate per raggiungere una concentrazione efficace, negli studi in vitro, alti dosaggi sono risultati tossici, mentre effetti antiossidanti e antinfiammatori sono stati osservati a bassi dosaggi [89]. Un'altra preoccupazione per quanto riguarda l'uso della quercetina come agente neuroprotettivo sono le sue scarse proprietà di penetrazione della barriera ematoencefalica (BBB) ​​[90]. La somministrazione diretta di quercetina per via endovenosa e intraperitoneale è stata utilizzata per ottenere un'efficace concentrazione neuroprotettiva [19]. Pertanto, è necessario lavorare sui problemi di biodisponibilità relativi all'uso della quercetina in ambito clinico.

7.3 Acido tannico: un A Buster

L'acido tannico è un polifenolo di origine vegetale (fragole, mela, orzo, caffè, tè, mirtilli rossi) appartenente alla classe dei tannini idrolizzabili che ha molti benefici per la salute [91]. I livelli di polimerizzazione nel tannino determinano la loro biodisponibilità ed efficacia terapeutica. Strutturalmente, l'acido tannico è correlato all'EGCG e si prevede che abbia modalità d'azione correlate. Nella malattia di Alzheimer, si scopre che hanno un'influenza sull'elaborazione della proteina precursore dell'amiloide (APP) inibendo la scissione sul sito attraverso la loro azione inibitoria sull'attività della secretasi (Figura 5). Questi eventi alla fine determinano una diminuzione della sintesi di A e si scopre che hanno un'associazione con il miglioramento della funzione cognitiva nella malattia di Alzheimer [92]. Si prevede che altre proprietà intrinseche, come antinfiammatorie, antiossidanti, anti-cancerogene e antimicrobiche [93], abbiano effetti aggiuntivi potenziandone gli effetti neuroprotettivi. Tuttavia, la bassa penetrazione ematoencefalica dell'acido tannico richiede lo sviluppo di metodi per aumentarne la biodisponibilità. L'incapsulamento dell'acido tannico nei liposomi è uno di questi metodi che si è dimostrato efficace nell'aumentare l'efficienza di penetrazione del BBB dell'acido tannico [94]. Altre tecnologie che possono aumentare la biodisponibilità dell'acido tannico insieme a una diminuzione della tossicità possono aiutare ad aumentare l'efficacia dell'uso dietetico di polifenoli nelle malattie neurodegenerative.

7.4. Coinvolgimento meccanicistico dell'epigallocatechina-3-gallato (EGCG) nella malattia di Alzheimer

L'EGCG è il composto polifenolico presente nel tè verde. La sua notevole capacità di agire come un distruttore di fibrille A lo rende un composto efficace per l'uso nella terapia del morbo di Alzheimer 【95,96】. Meccanicamente, l'EGCG subisce interazioni ioniche con la fibra Aß basate sul legame idrogeno e interazioni non polari per formare un addotto [95,97]. Tale formazione di addotti riduce la propensione all'aggregazione di queste fibre e quindi riduce il processo neurodegenerativo associato visto nella patologia del morbo di Alzheimer. Si osserva anche la formazione di addotti con altre proteine ​​amiloidogeniche [98]. Ciò significa che l'effetto diretto dell'EGCG sulla cinetica di A sembra essere il principale contributo alla sua efficacia terapeutica contro la patologia del morbo di Alzheimer. Inoltre, la modulazione dell'attività secretasica diretta dall'EGCG riduce la formazione della proteina precursore dell'amiloide, che successivamente sopprime l'aggregazione A [99]. Inoltre, gli effetti antinfiammatori associati all'EGCG possono derivare dal suo ruolo nella soppressione dell'attivazione della microglia che può modulare il decorso della malattia di Alzheimer [99,100].

7.5. Trans-Resveratrolo (RV), un regolatore dell'omeostasi proteica nella malattia di Alzheimer

L'omeostasi proteica è il prerequisito per il bisogno esistenziale di una cellula nel corpo. Vari meccanismi sono in gioco per mantenere il corretto funzionamento dell'ambiente per una proteina. Uno di questi è la risposta proteica spiegata (UPR) che si attiva ogni volta che ci sono difetti durante il processo di ripiegamento proteico in ER e mitocondri. Le proteine ​​disordinate sono soggette a degradazione e i materiali risultanti vengono riciclati per il prossimo round dell'evento di sintesi proteica. Tuttavia, un improvviso UPR porta a conseguenze impreviste. Nel caso del morbo di Alzheimer, un UPR esagerato è associato alla progressione della patologia. È stato scoperto che i polifenoli alimentari come il trans-resveratrolo (RV) attenuano questa UPR e influenzano la patogenesi della malattia di Alzheimer[101]. L'UPR come importante mediatore del RV può essere dedotto dal requisito di UBL-5 e XBP-1 (le principali proteine ​​​​associate alla risposta UPR rispettivamente nei mitocondri e nell'ER) per gli effetti a valle diretti dal RV [ 102]. Una risposta importante osservata dopo il trattamento con RV nel caso del morbo di Alzheimer è una riduzione di 2.5-volte nella deposizione di placca A[103] che era associata a un effetto del RV sull'aumento del tasso di secrezione di A e sulla promozione il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), che aiuta a eliminare la A disordinata ed è quindi associato al miglioramento dell'esito della malattia di Alzheimer [104]. Vari eventi molecolari come l'attivazione di SIRT1 attraverso AMPK contribuiscono principalmente a mediare l'effetto di RV [105]. SIRT1, utilizzando la sua attività di deacetilazione intrinseca, media la deacetilazione della proteina p-tau che aiuta la sua clearance attraverso l'UPS [105]. 106]. Pertanto, l'identificazione di polifenoli alimentari correlati che possono influenzare gli eventi di omeostasi proteica dovrebbe essere esplorata nel contesto dello sviluppo di strategie terapeutiche per gestire il decorso della malattia di Alzheimer. Secondo Capiralla et al., [107| il resveratrolo mostra anche attività antinfiammatoria contro l'attivazione della microglia A-evocata attraverso una cascata di segnalazione TLR4/NF-k B/STAT.

8. Aspetti clinici e preclinici dei polifenoli alimentari

Negli ultimi 2 decenni sono stati compiuti enormi sforzi per scoprire l'efficacia clinica dei polifenoli alimentari in varie malattie. Effettuando una ricerca su PUBMED con il termine di ricerca "polifenoli", sono stati pubblicati 10.718 studi sui polifenoli alimentari tra il 2001 e il 2010, che sono cresciuti a 31.452 tra il 2011 e il 2020. Si tratta di un aumento di circa 3-volte nell'interesse dei ricercatori per scoprire il ruolo dei polifenoli alimentari in varie modalità di malattia. Finora, solo negli ultimi 2 anni, sono stati pubblicati 5725 studi. Quindi, la ricerca sui polifenoli dietetici è una strada interessante che può essere esplorata a vantaggio clinico. Sul lato clinico, come per il metodo precedentemente riportato [108, dopo aver utilizzato il portale di ricerca https://clinicaltrials.gov/(accessibile il 4 gennaio 2022) per identificare gli studi clinici relativi ai polifenoli utilizzando il termine di ricerca: Disease: "Alzheimer's dis-ease" Termini aggiuntivi: "polifenoli O flavonoidi O flavanoli O antocianidine O antociani O isoflavoni O flavoni O flavonoli O flavanoni O flavanonoli O non flavonoidi O acidi fenolici O stilbeni O lignani', ad oggi, ci sono circa sette studi clinici. Tra questi , quattro studi sono stati completati e altri tre sono ancora in fase di reclutamento. I flavonoidi sono stati i più studiati per testare l'efficacia terapeutica. Uno studio ha utilizzato isoflavone di soia per testarne l'efficacia clinica. Nelle prove iniziali, hanno riscontrato effetti positivi dell'isoflavone di soia su miglioramento delle prestazioni cognitive negli anziani [109] Alla luce di risultati così promettenti, l'isoflavone di soia è stato ulteriormente valutato per i suoi effetti sull'impr Superare le prestazioni cognitive dei pazienti con malattia di Alzheimer negli individui più anziani (maschi e femmine). Sebbene questo studio sui pazienti con malattia di Alzheimer non abbia riscontrato alcun effetto significativo dell'isoflavone di soia sul miglioramento delle prestazioni cognitive dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer, hanno trovato un'associazione tra una migliore fluidità verbale e una maggiore destrezza con un aumento di uguale (un metabolita dell'isoflavone di soia )[109]Vari fattori potrebbero essere associati alla risposta differenziale vista come inizialmente previsto. Lo studio è stato condotto su pazienti con malattia di Alzheimer molto anziani (età media di 76,3 anni). Poiché il morbo di Alzheimer è influenzato dall'età, un'indagine più ampia che includa i gruppi di età più giovani potrebbe offrire ulteriori informazioni sull'uso terapeutico dell'isoflavone di soia nel trattamento della patologia del morbo di Alzheimer. Su una linea simile, un altro studio che ha valutato uno degli isoflavoni presenti nella soia, cioè la Genisteina, è stato recentemente testato per la sua influenza sul trattamento delle condizioni del morbo di Alzheimer (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01982578). Lo studio si basava sul fatto scientifico che negli studi sugli animali, Genistein è stato in grado di aumentare il livello di PPARg (perossisome proliferator-activated receptor-gamma) che forma dimmer con il recettore Retinoid X per attivare l'apolipoproteina (ApoE) che aiuta a degradare l'amiloide -beta peptidi. Si prevedeva che tali proprietà attenuanti del morbo di Alzheimer della Genisteina contribuissero principalmente a un carico decrescente di proteina beta-amiloide. Effetti simili sono attesi dalla sperimentazione clinica che è stata recentemente conclusa e i risultati clinici di questo studio sono attesi prima. I due studi precedenti indicano i potenziali benefici dei prodotti alimentari a base di soia nel miglioramento delle funzioni cognitive e quindi devono essere ulteriormente testati in diverse aree geografiche ed etnie.

L'uso di alimenti funzionali è un approccio alternativo agli interventi farmaceutici diretti per affrontare il morbo di Alzheimer. Uno di questi studi che impiega una dieta di integrazione alimentare mista ha polifenoli del tè verde, ginsenoside e peptidi di collagene marino testati per i loro effetti sulla prevenzione dei segni patologici del morbo di Alzheimer. Questo studio è stato appena completato a dicembre 2019 e i risultati non sono ancora disponibili nel pubblico dominio (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04279418). Inoltre, recentemente sono stati impiegati vari nuovi approcci per condurre studi clinici sui polifenoli. Tra questi, è stato esplorato uno studio che utilizzava la posta per consegnare flavonoli di cacao e multivitaminici ai partecipanti e quindi valutare le loro prestazioni cognitive utilizzando un questionario telefonico per studiare le proprietà cardiovascolari e di potenziamento cognitivo dei flavonoli di cacao in combinazione con l'integrazione multivitaminica [110].

In una ricerca aggiuntiva, finora solo utilizzando i termini aggiuntivi sopra menzionati, sono stati completati circa 793 studi. Nella maggior parte degli studi condotti finora, il fieno ha fornito polifenoli in un estratto, un composto puro o una ricca fonte di cibo. Tra i polifenoli, gli alimenti dietetici ricchi (frutti di bosco, cacao e cioccolato fondente, arancia, succo d'arancia, cereali, vino rosso, olio d'oliva, tè verde, soia, melograni, mele, caffè, patate, legumi, birra, nocciole, mandorle, carciofi , e mango) sono stati di grande interesse negli ultimi decenni di studi clinici. In una forma composta pura, i flavonoli erano i più studiati, seguiti dagli antocianidine. Tuttavia, esiste un ampio repertorio di polifenoli alimentari che possono essere sfruttati per ottenere vantaggi terapeutici nelle malattie neurodegenerative.

9. Direzioni future nella ricerca sui polifenoli dietetici per il morbo di Alzheimer

Negli ultimi anni sono state condotte molte ricerche per chiarire i benefici dei polifenoli di origine vegetale nel trattamento dei disturbi neuropatologici, compreso il morbo di Alzheimer. Esistono prove certe che suggeriscono che gli effetti fisiopatologici della sindrome metabolica siano alterati con successo dall'assunzione di polifenoli con la dieta[20,107,111.112. Per qualsiasi agente terapeutico da esplorare per il trattamento della malattia neurodegenerativa, dovrebbe avere la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica. Tra i polifenoli alimentari, è stato riscontrato che la curcumina [113] e il resveratrolo [55] attraversano l'architettura BBB, il che li rende candidati ideali per lo sviluppo di strategie neuroprotettive. Un'altra considerazione importante per il loro uso è la loro biodisponibilità nell'organismo dopo la somministrazione. È stato visto che la curcumina raggiunge il limite di picco entro 48 h nel cervello dopo somministrazione orale [113]. Anche altre vie di somministrazione, come intraperitoneale (ip), gavage orale e intramuscolare, hanno avuto successo nell'aumentare la biodisponibilità della curcumina [114]. La breve durata di conservazione è anche un'altra preoccupazione per quanto riguarda l'uso della curcumina. È stato visto che la curcumina subisce glucuronidazione (per formare glucuronidi di curcumina) e modifica da parte dei solfati nel tratto intestinale e nell'ambiente epatico che ne diminuisce la biodisponibilità. Anche altri polifenoli alimentari, come il resveratrolo, ecc., soffrono di questo tipo di problema di biodisponibilità. Pertanto, varie strategie che impiegano l'inibizione del processo di glucuronidazione saranno quindi efficaci nell'aumentare la concentrazione di curcumina. La piperina è una di queste entità presenti nei peperoni neri (piper nigrum) che risulta essere un efficace inibitore del processo di glucuronidazione. L'uso della piperina in combinazione con la curcumina si è dimostrato efficace nell'aumentare la biodisponibilità terapeutica della curcumina [115]. Oltre ad aumentare la biodisponibilità, è stata osservata una risposta tossica sotto forma di ulcere, ipercheratosi, ecc. nella somministrazione cronica di curcumina per una durata maggiore di 2 anni (Programma Tossicologico Nazionale, 1993). Sebbene il dosaggio terapeutico cronico utilizzato nello studio sia molto più alto del livello di raccomandazione, evidenzia la necessità di esaminare l'uso sicuro della curcumina entro i limiti. Contrariamente a ciò, un'altra strategia che può essere utilizzata per aumentare l'efficacia terapeutica della curcumina consiste nell'utilizzare strategie combinatorie, ad esempio, è stato riscontrato che l'acido ascorbico in combinazione con la curcumina aumenta la risposta antinfiammatoria [116]. Anche altri agenti neuroprotettivi, come il resveratrolo e l'epigallocatechina [117], sono stati sfruttati per questo approccio sinergico. L'esito positivo di tali approcci sinergici segnala quindi la necessità di ampliare gli orizzonti e la portata di questo approccio per affrontare la minaccia del morbo di Alzheimer.

Questo articolo è estratto da Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants