La stimolazione talamica anteriore migliora i giudizi di precisione della memoria di lavoro

Per maggiori informazioni:ali.ma@wecistanche.com

astratto

Sfondo: il nucleo anteriore del talamo (ANT) è stato suggerito come un sistema ippocampale esteso. È stato ampiamente dimostrato che il circuito di ANT e ippocampo è associato alla funzione di memoria. Sia le lesioni in ciascuna regione che l'interruzione del flusso di informazioni interregionali possono indurre un deterioramento della memoria di lavoro. Tuttavia, il ruolo di questo circuito nella precisione della memoria di lavoro rimane sconosciuto.

Obiettivo: per testare il ruolo della via talamica ippocampale-anteriore nella precisione della memoria di lavoro, abbiamo fornito stimolazione elettrica intracranica all'ANT. Ipotizziamo che la stimolazione ANT possa migliorare la precisione della memoria di lavoro.

Metodi: i pazienti con epilessia prechirurgica con elettrodi di profondità in ANT e ippocampo sono stati reclutati per eseguire un compito di memoria di lavoro di richiamo del colore. Ai partecipanti è stato chiesto di indicare il colore che avrebbero dovuto richiamare facendo clic su un punto della ruota dei colori, mentre i dati EEG intracranici sono stati registrati in modo sincrono. Per mezze prove selezionate casualmente, è stata erogata una stimolazione elettrica bipolare agli elettrodi ANT.

RISULTATI: Abbiamo scoperto che rispetto alle prove di non stimolazione, i giudizi sulla precisione della memoria di lavoro erano significativamente migliorati per le prove di stimolazione. La stimolazione elettrica ANT ha aumentato significativamente la potenza spettrale delle oscillazioni gamma (30e100 Hz) e diminuito le scariche epilettiformi interictali (IED) nell'ippocampo. Inoltre, l'aumento della potenza gamma durante il pre-stimolo e il periodo di recupero prediceva il miglioramento dei giudizi sulla precisione della memoria di lavoro.

Conclusione: la stimolazione elettrica ANT può migliorare i giudizi sulla precisione della memoria di lavoro e modulare l'attività gamma dell'ippocampo, fornendo prove dirette sul ruolo dell'asse talamico anteriore dell'ippocampo umano nella precisione della memoria di lavoro.

introduzione

La memoria di lavoro è una funzione cognitiva critica [1] nel supportare molti comportamenti quotidiani tra cui l'apprendimento [2], il processo decisionale [3] e la comprensione del linguaggio [4]. Studi recenti suggeriscono che l'ippocampo fosse coinvolto nella memoria di lavoro [5e8]. Secondo il modello del buffer multiplexing, i contenuti della memoria di lavoro sono rappresentati da assiemi neurali sincronizzati in oscillazioni gamma bloccate a fasi specifiche di oscillazioni a bassa frequenza [9e11]. Coerentemente con questo, diversi studi hanno riscontrato un aumento dell'attività gamma dell'ippocampo con carico di memoria di lavoro [6,7] e un prominente accoppiamento theta-gamma nell'ippocampo quando vengono mantenuti più elementi [5]. Uno studio sui roditori ha riportato che la memoria di lavoro di successo era collegata alle oscillazioni gamma sincronizzate all'interno della formazione dell'ippocampo [8]. Inoltre, uno studio EEG intracranico umano ha rivelato che la potenza gamma dell'ippocampo durante il recupero della memoria era predittiva della precisione della memoria [12].

Fare clic per vedere i benefici e gli effetti collaterali della cistanche tubulosa per la memoria

Con connessioni dense e reciproche con l'ippocampo [13e15] e il suo coinvolgimento nella funzione cognitiva [15e17], il nucleo anteriore del talamo (ANT) è stato suggerito come un sistema ippocampale esteso [18e20]. Uno studio sui roditori ha scoperto che l'interruzione del flusso di informazioni tra l'ippocampo e la formica comprometteva le prestazioni della memoria di lavoro spaziale [21]. La stimolazione elettrica direttamente mirata all'ippocampo può interrompere le prestazioni della memoria [22,23]. Data l'evidenza che stimolare un nodo critico all'interno di una rete funzionale può modulare la funzione della rete [24], prendere di mira le proiezioni afferenti dell'ippocampo può essere una strategia più efficiente per guidare la struttura a valle al fine di modulare le prestazioni della memoria [25]. Pertanto, è possibile modulare le prestazioni della memoria di lavoro stimolando elettricamente l'ANT.

Jiali Liu a, b, 1, Tao Yu c, d, 1, Jinfeng Wu a, b, Yali Pan a, Zheng Tan a, b, Ruobing Liu a, b, Xueyuan Wang c, d, Liankun Ren c, d, Liang Wang a, b, *

a CAS Key Laboratory of Mental Health, Institute of Psychology, Pechino, Cina b Dipartimento di Psicologia, University of Chinese Academy of Sciences, Pechino, Cina c Beijing Institute of Functional Neurosurgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Pechino, Cina d Epilessia globale Centro di Pechino, The Beijing Key Laboratory of Neuromodulation, Dipartimento di Neurologia, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Pechino, Cina

L'attuale studio era di esaminare se la stimolazione elettrica diretta di ANT può modulare la precisione della memoria di lavoro. Un classico paradigma di richiamo del colore [26,27] è stato eseguito da pazienti epilettici resistenti ai farmaci con elettrodi di profondità impiantati, mentre una stimolazione elettrica bipolare è stata somministrata agli elettrodi ANT per metà delle prove. Data l'evidenza che ampie connessioni funzionali e anatomiche tra l'ippocampo e ANT e l'ippocampo svolgono ruoli importanti nella memoria di lavoro, abbiamo ipotizzato che la stimolazione elettrica di ANT possa migliorare i giudizi sulla precisione della memoria di lavoro.

Materiali e metodi

Partecipanti

Otto pazienti con epilessia del lobo temporale refrattaria dal punto di vista medico che hanno impiantato stereotassicamente gli elettrodi di profondità per elettroencefalografia stereo (SEEG) per identificare le zone epilettogene all'ospedale di Xuanwu sono stati reclutati nello studio attuale. Le informazioni demografiche per ciascun paziente sono state mostrate nella Tabella 1. Tutti i pazienti hanno riportato un'acuità visiva normale o corretta e una normale visione dei colori. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti e le procedure di studio sono state approvate dal comitato etico dell'ospedale Xuanwu, Capital Medical University.

Localizzazione degli elettrodi

La TC postoperatoria è stata co-registrata alla risonanza magnetica preoperatoria utilizzando FreeSurfer Software Suite [28] (http://surfer.nmr.mgh. harvard.edu) e FMRIB Software Library [29]. Gli elettrodi impiantati sono stati ricostruiti utilizzando un software di localizzazione stereotassica [30]. Quindi tutti gli elettrodi sono stati mappati su uno spazio MNI standard. Tutti i contatti dell'ippocampo (56 contatti da 8 pazienti, cerchi rossi) nello spazio MNI sono stati visualizzati utilizzando BrainNet viewer [31].

Registrazioni elettrofisiologiche e preelaborazione dati

I dati EEG intracranici sono stati registrati dal sistema di registrazione Blackrock Neuroport durante l'esperimento, con una frequenza di campionamento a 2000 Hz. I periodi degli artefatti sono stati identificati mediante ispezione visiva e respinti dai segnali grezzi. Il riferimento bipolare è stato impiegato per ridurre la conduzione del volume e le interazioni confondenti tra i contatti vicini. I dati risultanti sono stati suddivisi in epoche relative agli eventi per ulteriori analisi.

Stimolazione elettrica

La stimolazione elettrica è stata fornita in modo extra operativo da uno stimolatore esterno (CereStim R96, Blackrock Microsystems) mentre i partecipanti eseguivano il compito. La stimolazione è stata inserita nei contatti vicini accoppiati nell'ANT utilizzando impulsi rettangolari bifasici con un'ampiezza di 300 ms e un'ampiezza di 0,2 mA alla frequenza di 5{ {20}} Hz (Fig. 1B). Pat2 riceve una stimolazione di 50 Hz all'ampiezza di 0,5 mA (Tabella 1). Paradigma sperimentale L'attività di memoria di lavoro è stata presentata su un 14-monitor di laptop a una distanza di visione di circa 60 cm con uno sfondo grigio. Una prova è iniziata con la visualizzazione di una croce di fissazione bianca (0,3) al centro dello schermo, della durata di 4,2e5,2 s (Fig. 1A). Al centro e in sequenza sono stati visualizzati due quadrati colorati, ciascuno dei quali è durato 0,3 s ed è stato seguito da un intervallo di 0,4e0,5 s in cui al centro è stata mostrata solo la croce di fissazione. I due colori sono stati scelti a caso tra nove colori preselezionati, ciascuno dei quali era distanziato di almeno 40 su una ruota dei colori comprendente un sottoinsieme di colori a gradiente circolare. Successivamente, un numero arabo segnalato (1 o 2) è stato mostrato in modo uniforme per 0,55 s, indicando quale colore richiamare in seguito. Il segnale è stato seguito da un altro intervallo di 2,5e3 s solo con la croce di fissazione. Quindi è stata visualizzata una ruota dei colori composta da colori continui (uno spessore di 1,5 e un raggio di 9,5). Ai partecipanti è stato chiesto di indicare il colore che avrebbero dovuto richiamare utilizzando un mouse per fare clic su un punto sulla ruota dei colori. Per eliminare il contributo della memoria spaziale, la ruota dei colori ha ruotato in modo casuale tra le prove. Una seconda stimolazione elettrica è stata implementata in prove selezionate casualmente in tutti i 10 blocchi (90 prove per prove di stimolazione, 90 prove per prove di non stimolazione). Ogni blocco era composto da 18 prove ei partecipanti possono riposare durante l'intervallo di blocchi. La prima e l'ultima 4 prove (8 prove) da tutte le 180 prove non contenevano stimolazione. Studi precedenti che applicano la stimolazione durante le attività generalmente interrompono la memoria [22e24]. La stimolazione esogena potrebbe interrompere le attività cognitive organizzate in corso all'interno del cervello. Numerosi studi hanno dimostrato che l'attività neurale pre-stimolo è importante per il compito successivo [32e36]. Pertanto, la stimolazione elettrica è stata applicata a partire da 2,2 e 2,7 s prima dell'inizio del primo quadrato di colore cercando di modulare lo stato mentale durante la fissazione pre-stimolo, come indicato nel recente studio [25]. I soggetti non sono stati informati quali studi contenevano stimolazione e inoltre non possono segnalare il verificarsi di stimolazione. Prima dell'esperimento formale, abbiamo inizialmente testato il parametro utilizzato della stimolazione elettrica. Abbiamo chiesto ai pazienti se sentivano differenze quando la stimolazione elettrica veniva erogata in silenzio o meno. Nessuno dei pazienti ha riferito di provare qualcosa di diverso quando è stata erogata la stimolazione elettrica.

Fig. 1. Progettazione dell'attività. (A) Le prove sono iniziate con una croce fissa bianca al centro dello schermo. Due quadrati colorati sono stati visualizzati in sequenza. Quindi è stato mostrato in modo uniforme e casuale un numero arabo segnalato (1 o 2), che indicava quale colore richiamare in seguito. Dopo un intervallo, ai partecipanti è stato chiesto di indicare il colore che avrebbero dovuto richiamare utilizzando un mouse per fare clic su un punto sulla ruota dei colori. La stimolazione elettrica è stata applicata a partire da 2,2 e 2,7 s prima dell'inizio del primo quadrato di colore (barra rossa). (B) Viene visualizzato un esempio di elettrodo (cerchi pieni di nero) per il Pat 3. Il contatto più mediale si trova nell'ANT (freccia nera). (C) Una risposta esemplare (barra nera) è stata rappresentata sulla ruota dei colori. (D) Il modello di scambio è stato utilizzato per adattare la performance in cui ci sono tre possibili fonti di risposta: distribuzione Von Mises centrata sul colore target, un'altra distribuzione von Mises con la stessa concentrazione ma centrata sul colore non target e una probabilità fissa di indovinare semplicemente a caso. (Per l'interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda della figura, si rimanda il lettore alla versione Web di questo articolo.)

Elaborazione dati e analisi statistiche

Precisione della memoria di lavoro Abbiamo stimato la precisione della memoria di lavoro in base al modello Swap in cui sono state misurate tre risposte: risposta target quando i partecipanti hanno riportato correttamente il colore dell'elemento sondato con una certa variabilità, risposta non target quando i soggetti hanno riportato erroneamente il colore che era non dovrebbe richiamare (p. es., attraverso il secondo colore è stato richiamato, il primo colore è stato richiamato) e indovinare la risposta per l'elemento sonda completamente non in memoria [37]. Sia le risposte target che le risposte non target si adattano a una distribuzione Von Mises centrata sul valore del colore degli elementi sondati e segnalati erroneamente, rispettivamente, con la stessa deviazione standard poiché i colori target e non target verranno in media memorizzati con la stessa precisione [37] . Si presumeva che la risposta all'ipotesi fosse una distribuzione uniforme perché i soggetti possono rispondere in modo casuale quando non sono state memorizzate informazioni sul colore (Fig. 1C e D).

Potenza oscillatoria

Calcoliamo la potenza prima dell'inizio dello stimolo come segue. Abbiamo creato il punto temporale della stimolazione simulata (2.2e2.7 s prima del primo quadrato di colore) per le prove senza stimolazione in base all'inizio della stimolazione elettrica nelle prove con stimolazione. La stimolazione fittizia aveva la stessa finestra temporale della stimolazione vera. Abbiamo misurato la potenza oscillatoria nei segnali del potenziale di campo locale (LFP) con wavelets Morlet (numero d'onda ¼ 5) a 40 frequenze log-spaziate tra 1 e 200 Hz utilizzando il Cassetta degli attrezzi Fieldtrip [38]. La potenza (P) per frequenza in ogni punto temporale è stata trasformata in log e corretta alla potenza media di base (P0) in tutte le prove (da 1,5 a 0,5 s prima dell'inizio della stimolazione elettrica o sham stimolazione elettrica) e il tempo 10 per ottenere la potenza normalizzata (dB) (cioè 10 log10(P/P0)). La potenza gamma (30e100Hz) è stata misurata in una finestra temporale di 0,8 s (ovvero, 0,2 se1 s dopo l'offset della stimolazione per le prove con stimolazione, 0,2 se1 s dopo l'offset della stimolazione simulata per le prove senza stimolazione).

Abbiamo ulteriormente esaminato l'attività dell'ippocampo durante la prima codifica, la seconda codifica e il periodo di recupero. I dati ippocampali preelaborati sono stati raggruppati in epoche correlate agli eventi. Abbiamo quindi eseguito la scomposizione tempo-frequenza e la correzione della linea di base esattamente nello stesso modo di cui sopra. La finestra temporale di correzione della linea di base era da 1,5 a 0,5 s prima dell'inizio della stimolazione elettrica per le prove con stimolazione, da 1,5 a 0,5 s prima dell'inizio della stimolazione elettrica fittizia per le prove senza stimolazione. La potenza gamma (30e100Hz) è stata estratta per la prima codifica (ovvero, 0.25e0.7 s dopo l'inizio del primo colore ). L'inizio della finestra di codifica si basava sulla scoperta che l'attività evocata dallo stimolo emergeva nell'ippocampo 0,25 s dopo l'inizio dello stimolo esterno [12,39,40]. Abbiamo scelto la finestra temporale di recupero secondo uno studio recente che indica che il recupero della memoria è avvenuto tra 0,5 s e 1,5 s dopo la presentazione del segnale [41].

Analisi delle scariche epilettiformi interictali In pazienti con epilessia del lobo temporale [42] è stata riscontrata un'attività elettrica anormale, cioè scariche epilettiformi interictali (IED), che può compromettere la funzione della memoria [43,44]. Nel presente studio, un algoritmo di rilevamento automatizzato sviluppato in uno studio precedente [45] è stato utilizzato per identificare gli IED per tutti i pazienti. In breve, i dati preelaborati sono stati sottocampionati a 200 Hz, quindi filtrati passa-banda da 10 Hz a 60 Hz. L'inviluppo istantaneo di ciascun canale è stato ottenuto calcolando il valore assoluto della trasformata di Hilbert dei dati filtrati. L'inviluppo del segnale è stato segmentato utilizzando finestre scorrevoli con una larghezza di 5 s e una sovrapposizione dell'80 percento. La soglia variabile nel tempo di k (Modalità þ Mediana) è stata utilizzata per rilevare IED, dove k era 5 in questo studio, e Modalità e Mediana sono state ottenute attraverso una stima di massima verosimiglianza di una distribuzione statistica log-normale dell'inviluppo del segnale in ciascuna segmento. Ogni canale aveva ora il proprio inviluppo e la propria curva di soglia. I massimi locali alle intersezioni tra le curve di inviluppo e soglia sono stati contrassegnati come IED rilevati. In origine, le prestazioni del rivelatore automatizzato sono state valutate da neurofisiologi esperti che hanno mostrato un'elevata sensibilità del detective e un basso tasso di falsi positivi [45]. Per evitare la possibilità che gli artefatti di stimolazione (nei test di stimolazione) influissero sulla variabilità dei segnali LFP, il che potrebbe di conseguenza ridurre la sensibilità del rilevamento IED, abbiamo rimosso l'involucro istantaneo quando è stata implementata la stimolazione elettrica. La finestra temporale rimossa era da 0,2 s prima dell'inizio della stimolazione a 0,2 s dopo l'offset della stimolazione. Nel presente studio, per esaminare l'effetto della stimolazione ANT sul tasso di occorrenza di IED ippocampali durante l'attività di memoria di lavoro, abbiamo rilevato IED durante l'intera registrazione. Successivamente, il numero di IED rilevati dall'inizio del primo quadrato di colore fino all'azione di risposta è stato sommato e quindi diviso per la durata del tempo per calcolare la frequenza IED (conteggio/sec). Successivamente, il tasso di IED è stato confrontato tra prove con e senza stimolazione.

analisi statistica

L'analisi statistica è stata elaborata utilizzando script personalizzati combinati con toolbox open source sviluppati in MATLAB (Math-Works, Natick, MA, USA). Il test del rango con segno di Wilcoxon è stato eseguito per misurare l'effetto della stimolazione: differenza nella precisione della memoria del colore sondato per le prove con e senza stimolazione. Il confronto della potenza gamma e del tasso di IED dell'ippocampo tra le prove di stimolazione elettrica e non di stimolazione è stato effettuato utilizzando il modello LME (Linear Mixed Effect). Il modello LME è una sorta di modello di regressione in cui la variazione di una variabile dipendente è modellata in funzione di effetti sia fissi che casuali [46]. Il modello LME è molto adatto per il nostro set di dati perché può essere utilizzato a livello di gruppo tenendo conto delle misurazioni ripetute da un campione, che si sono verificate quando abbiamo testato gli effetti di stimolazione allo stesso contatto. Inoltre, il modello LME può tenere conto del campionamento irregolare tra condizioni e gruppi. Questa caratteristica era importante per la nostra analisi perché i partecipanti avevano un diverso numero di contatti nell'ippocampo.

Risultati

La stimolazione elettrica ha migliorato i giudizi sulla precisione della memoria di lavoro

Per ciascun soggetto, la SD di richiamo è stata calcolata adattando le distribuzioni di errore utilizzando il modello Swap, in cui una SD di richiamo più piccola indicava una migliore precisione della memoria [37] (Fig. 1D). Per determinare gli effetti comportamentali della stimolazione, abbiamo confrontato la SD di richiamo tra gli studi in cui i soggetti hanno ricevuto e non hanno ricevuto stimolazione utilizzando il test dei ranghi con segno di Wilcoxon. Abbiamo scoperto che la stimolazione elettrica ha migliorato significativamente le prestazioni della memoria (z=2,240, p=0,025) (Fig. 2A). Inoltre, i miglioramenti della precisione della memoria di lavoro erano altamente coerenti tra i soggetti (7/8) (Fig. 2B). Questi risultati hanno indicato che la stimolazione fornita all'ANT durante la fissazione della pre-codifica può migliorare il giudizio sulla precisione della memoria di lavoro.

Aumento dell'attività gamma dell'ippocampo

Dato che l'ippocampo è stato proposto coinvolto nell'elaborazione della precisione della memoria [12], abbiamo analizzato i cambiamenti neurali di 56 contatti ippocampali (Fig. 3A) relativi alla stimolazione ANT. Studi recenti hanno scoperto che la stimolazione elettrica ha consentito di indurre attività ad alta frequenza e che l'attività gamma indotta era associata alle prestazioni della memoria [47]. Nel presente studio, la potenza gamma pre-stimolo (3{{10}}e100Hz) nelle prove di stimolazione è stata confrontata con quella delle prove senza stimolazione utilizzando il modello LME. L'analisi ha mostrato un aumento della potenza gamma nell'ippocampo dopo la stimolazione ANT durante la fissazione pre-stimolo (b ¼ 0.155, t(110) ¼ 3.447, p < 0.{="" {39}}01)="" (fig.="" 3b="" e="" c).="" abbiamo="" anche="" scoperto="" che="" la="" potenza="" gamma="" dell'ippocampo="" era="" maggiore="" durante="" la="" prima="" codifica="" (b="" ¼="" 0,101,="" t(110)="" ¼="" 2,990,="" p="" ¼="" 0,003,="" figura="" 1b="" supplementare),="" la="" seconda="" codifica="" (b="" ¼="" 0,101,="" t(110)="" ¼="" 3,526,="" p="">< 0,001,="" figura="" 1d="" supplementare)="" e="" recupero="" (b="" ¼="" 0,104,="" t(110)="" ¼="" 3,471,="" p=""><0,001) nello="" studio="" con="" stimolazione="" (fig.="" 3f).="" tuttavia,="" la="" potenza="" theta,="" alfa="" e="" beta="" non="" erano="" differenze="" significative="" tra="" le="" prove="" con="" e="" senza="" stimolazione="" durante="" le="" diverse="" fasi="" (tutti="" i="" valori="" p=""> 0, 05, Figure 1AeD supplementari).

Diminuzione del tasso di IED nell'ippocampo

L'IED è stato riconosciuto come il biomarcatore del tessuto epilettogeno e l'IED ippocampale può causare disturbi cognitivi [42,43]. Considerando che i soggetti reclutati nel presente studio erano pazienti con epilessia del lobo temporale, abbiamo ulteriormente esaminato se la stimolazione elettrica migliorasse la precisione della memoria riducendo le scariche di epilessia. Abbiamo calcolato l'incidenza di IED per ogni contatto ippocampale negli studi con e senza stimolazione. Utilizzando il modello LME, abbiamo riscontrato una riduzione statisticamente affidabile del tasso di IED come risultato della stimolazione elettrica (b ¼ 0.010, t(110) ¼ 2,782, p ¼ 0,006) (Fig. 4).

Correlazione tra attività elettrofisiologica e performance comportamentale

Successivamente, abbiamo eseguito l'analisi di correlazione tra attività elettrofisiologica (potenza gamma e IED) e prestazioni comportamentali. Non abbiamo riscontrato che la variazione della frequenza dell'IED dell'ippocampo fosse correlata alla variazione della precisione della memoria di lavoro (IED: r ¼ {{0}}.262, p ¼ 0.536). Tuttavia, la correlazione tra la variazione della potenza gamma dell'ippocampo pre-stimolo e la variazione della precisione della memoria di lavoro è stata significativa (rho ¼ 0.738, p ¼ {{10}}.046) (Fig. 3D). Inoltre, l'aumento della potenza gamma durante il periodo di recupero era anche correlato al miglioramento della memoria di lavoro (rho ¼ 0,881, p ¼ 0,007) (Fig. 3E). L'aumento della potenza gamma durante la prima codifica e la seconda codifica non era correlato al miglioramento della memoria di lavoro (tutti p > 0,05).

Discussione

L'attuale studio ha rivelato che la stimolazione elettrica mirata a ANT era efficace nel migliorare la precisione della memoria di lavoro. In effetti, abbiamo scoperto che la stimolazione ANT può aumentare la potenza gamma dell'ippocampo e ridurre il tasso di occorrenza di IED nell'ippocampo. L'aumento della potenza gamma dell'ippocampo era significativamente correlato ai giudizi sulla precisione della memoria di lavoro, che fornivano il ruolo causale dell'asse talamico ippocampale-anteriore nella precisione della memoria di lavoro.

Fig. 3. La stimolazione delle ANT aumenta l'attività gamma dell'ippocampo. (A) Tutti i contatti dell'ippocampo (56 contatti da 8 pazienti) sono delineati nello spazio MNI. (B) Potenza gamma pre-stimolo (prove con stimolazione vs prove senza stimolazione). Il blackout (0e1 s) è la durata della stimolazione elettrica. (C) La potenza gamma (30e100Hz) era significativamente più alta per le prove con stimolazione rispetto alle prove senza stimolazione durante la fissazione pre-stimolo in base al modello LME (b¼ {{ 21}}.155, t(110) ¼ 3.447, p < 0.001)="" (d)="" correlazione="" tra="" variazione="" di="" potenza="" gamma="" (cioè="" gamma="" potenza="" per="" le="" prove="" con="" stimolazione="" elettrica="" -="" potenza="" gamma="" per="" le="" prove="" senza="" stimolazione="" elettrica)="" durante="" la="" fissazione="" pre-stimolo="" e="" il="" richiamo="" della="" memoria="" modifica="" della="" sd="" (ad="" es.="" sd="" per="" le="" prove="" con="" stimolazione="" elettrica="" -="" sd="" per="" le="" prove="" senza="" stimolazione="" elettrica)="" (rho="" ¼="" 0="" .738,="" p="" ¼="" 0,046).="" (e)="" significativa="" correlazione="" tra="" variazione="" della="" potenza="" gamma="" durante="" il="" recupero="" (vale="" a="" dire,="" potenza="" gamma="" per="" prove="" con="" stimolazione="" elettrica="" -="" potenza="" gamma="" per="" prove="" senza="" stimolazione="" elettrica)="" e="" modifica="" della="" sd="" di="" richiamo="" della="" memoria="" (vale="" a="" dire,="" sd="" per="" prove="" con="" stimolazione="" elettrica="" -="" sd="" per="" prove="" senza="" stimolazione="" elettrica="" stimolazione)="" (rho="" ¼="" 0,881,="" p="" ¼="" 0,007).="" ogni="" cerchio="" colorato="" indica="" un="" paziente.="" (f)="" la="" potenza="" gamma="" è="" stata="" notevolmente="" aumentata="" durante="" il="" recupero="" negli="" studi="" con="" stimolazione="" basata="" sul="" modello="" lme="" (b="0,104," t(110)="3,471," p=""><0,001). ***p=""><>

Fig. 4. La stimolazione ANT riduce il tasso di IED ippocampale. (A) Il tasso medio di IED dall'inizio del primo quadrato di colore all'azione di risposta è significativamente ridotto per le prove con stimolazione elettrica rispetto alle prove senza stimolazione elettrica (b ¼ 0.010, t(110) ¼ 2.782, p ¼ 0,006). (B) Due IED di esempio (contrassegnati in cerchi rossi) vengono rilevati da un algoritmo di rilevamento automatico. (C) Grafico raster degli IED rilevati nelle prove senza stimolazione (superiore) e con stimolazione (inferiore) per il paziente 2. Ciascuna barra rossa verticale indica un IED rilevato in un momento specifico. (Per l'interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda della figura, si rimanda il lettore alla versione Web di questo articolo.)

Un gran numero di studi ha tentato di migliorare la memoria attraverso la stimolazione elettrica erogata alle strutture correlate all'ippocampo e ha prodotto risultati incoerenti [22,23,25,48]. L'attuale studio ha applicato la stimolazione elettrica a ANT, uno dei componenti primari del circuito Papez. Il circuito di Papez è stato proposto come base anatomica della memoria [49]. I ricercatori hanno proposto che la modulazione dell'attività neurale in questo circuito può influenzare l'attività dell'ippocampo e quindi modificare le prestazioni della memoria. Coerentemente con questo, abbiamo riscontrato che la stimolazione elettrica ha migliorato la precisione della memoria di lavoro, che può essere prevista dall'aumento della potenza gamma dell'ippocampo. I nostri risultati hanno supportato il crescente consenso sul fatto che la stimolazione elettrica diretta può modulare l'attività di una rete distribuita connessa al sito di stimolazione [24,50]. Questa inferenza era in linea con la prospettiva della stimolazione non invasiva utilizzata per studiare la dinamica e l'organizzazione della rete cerebrale [51].

Abbiamo somministrato la stimolazione elettrica a ANT e abbiamo riscontrato che la stimolazione migliora la precisione della memoria di lavoro. Poiché questo risultato indica il coinvolgimento dell'asse ippocampale-talamico anteriore, ci sono due possibilità che tengono conto del miglioramento della precisione della memoria di lavoro. In primo luogo, la stessa stimolazione ANT può migliorare direttamente la memoria poiché è una componente critica del sistema ippocampale esteso che supporta la memoria [19,20]. Inoltre, è stato riportato che ANT svolge un ruolo vitale nell'attenzione guidata dalla memoria [16,17,52]. Inoltre, uno studio recente ha rivelato meccanismi neurali condivisi tra attenzione e memoria di lavoro [53]. In secondo luogo, la precisione della memoria di lavoro è stata migliorata dall'attività modulata nell'ippocampo. ANT è densamente collegata all'ippocampo [13,15]. Uno studio recente suggerisce che è essenziale modulare la funzione cognitiva stimolando uno dei nodi connessi che compongono una rete funzionale [24]. In effetti, abbiamo scoperto che la stimolazione ANT può aumentare la potenza gamma dell'ippocampo e l'aumento della potenza gamma era predittivo della migliore precisione della memoria di lavoro. È stato suggerito che l'ippocampo sia coinvolto nell'elaborazione della memoria di lavoro quando sono stati mantenuti più elementi o quando gli oggetti sono stati presentati in sequenza [5,54]. Sia gli studi sull'uomo che sugli animali hanno dimostrato che la memoria di lavoro è collegata all'attività gamma nell'ippocampo [5,6,8]. Pertanto, l'attività modulata nell'ippocampo può contribuire al miglioramento della memoria di lavoro.

Era possibile che la stimolazione elettrica fornita a ANT potesse cambiare lo stato mentale del paziente aumentando la prontezza o l'attenzione prima dell'input dello stimolo. Numerosi studi hanno dimostrato che l'attività neurale pre-stimolo può spiegare la variabilità trial-by-trial nelle prestazioni percettive e cognitive [32e35]. Coerentemente con questo, l'aumento della potenza gamma dell'ippocampo pre-stimolo era correlato al miglioramento della memoria. Inoltre, anche la potenza gamma durante il periodo di codifica e recupero è stata potenziata dalla stimolazione elettrica. L'aumento della potenza gamma durante il recupero era anche predittivo del miglioramento della memoria. I nostri risultati erano coerenti con lo studio precedente che la potenza gamma dell'ippocampo era necessaria per l'esecuzione della memoria di lavoro [8]. Nel complesso, è possibile che la stimolazione elettrica erogata a ANT possa aumentare la vigilanza o l'attenzione del paziente durante la fase pre-stimolo e influenzare ulteriormente la successiva codificazione e recupero della memoria.

Abbiamo anche osservato che la stimolazione ANT può sopprimere la scarica patologica dell'ippocampo, coerentemente con il nostro precedente studio clinico [14]. Tuttavia, la diminuzione dell'IED non può predire il miglioramento della memoria di lavoro, sebbene numerosi studi abbiano dimostrato che l'IED dell'ippocampo era associato alle prestazioni della memoria [43,44,55]. È possibile che l'IED possa interessare principalmente la memoria a lungo termine, piuttosto che la memoria di lavoro.

Ci sono quattro limiti a questo studio. Innanzitutto, la dimensione del campione era relativamente piccola. La conferma dell'effetto di stimolazione osservato ha richiesto ulteriori indagini reclutando un gran numero di partecipanti. Inoltre, questa piccola dimensione del campione ci ha limitato a studiare ulteriormente l'effetto di lateralità della stimolazione ANT. In secondo luogo, tutti gli individui nel presente studio erano pazienti con epilessia farmacoresistente. Pertanto, la generalizzazione dei risultati attuali ad altri gruppi dovrebbe essere trattata con cautela. D'altra parte, molti pazienti con epilessia hanno riportato deficit di memoria e migliorare la memoria per loro è essenzialmente un obiettivo terapeutico. In terzo luogo, questo studio ha scoperto che la stimolazione ANT può migliorare la precisione della memoria di lavoro negli esseri umani. Tuttavia, non è noto se anche altri parametri di stimolazione come intensità, durata e periodo di stimolazione possano modulare le prestazioni della memoria di lavoro. In quarto luogo, è possibile che la stimolazione elettrica erogata a ANT possa aumentare la vigilanza o l'attenzione del paziente durante la fase pre-stimolo e influenzare ulteriormente la successiva codificazione e recupero della memoria. Tuttavia, in questo studio, non possiamo determinare quale fase sia più importante per il miglioramento della memoria di lavoro. Studi futuri potrebbero testarlo direttamente fornendo stimolazione elettrica durante diverse fasi separatamente.

Conclusione

Questo studio ha dimostrato che la stimolazione elettrica intracranica al nucleare anteriore del talamo può migliorare la precisione della memoria di lavoro e aumentare l'attività gamma dell'ippocampo. L'aumento dell'attività gamma dell'ippocampo durante il pre-stimolo e il recupero era predittivo del miglioramento della precisione della memoria di lavoro. Questi risultati suggeriscono i ruoli critici dell'asse ippocampale-talamico anteriore nella precisione della memoria di lavoro.