La scienza anti-invecchiamento ha un potenziale insolito per trarre vantaggio dalle forze di mercato a causa di dati demografici particolarmente favorevoli

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Biologia di base e Big Data

Con una fiducia decisamente basata sulla Silicon Valley, ispirata ai successi dell'industria high-tech in quattro decenni, gli approcci dei big data finanziati da capitale di rischio vengono perseguiti nella scienza dell'invecchiamento e della longevità. I giocatori di alto profilo includono Calico e Human Longevity Incorporated (HL).

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Iniziato come uno dei progetti moonshot di Google nel 2013, Calico sta tentando di sfruttare i big data per migliorare la sua comprensione della biologia di base che controlla la durata della vita. Non si sa molto su come apparirà in pratica; tuttavia, hanno stretto una partnership fino a 1,5 miliardi di dollari con AbbVie per sviluppare farmaci contro le malattie legate alla vecchiaia (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration- per accelerare-sviluppo-scoperta-e-commercializzazione-nuove-terapie.htm). Un altro giocatore di alto profilo è HLI di Craig Venter.sistanoL'HLI si concentra più direttamente sui dati rispetto a Calico e mira a creare il più grande database di test integrati ad alto rendimento - dati su genotipo, trascrizione e microbioma - insieme a dati fenotipici profondi sui pazienti per mappare completamente il genotipo al fenotipo per informare l'assistenza sanitaria in generale .cos'è la cistancheGli sforzi pubblicati si sono concentrati sul sequenziamento profondo dei genomi umani [32]? Altre aziende stanno utilizzando tecniche di big data per trovare nuovi usi per farmaci già approvati [12]. Questo è un approccio interessante poiché le aziende farmaceutiche devono sostenere costi capitalizzati per 1,8 miliardi di dollari per sviluppare e ottenere l'approvazione di farmaci da zero, mentre la sicurezza dei farmaci approvati è già nota [33]. Sebbene molte aziende lo facciano, costituisce una componente chiave di alcune aziende nella scienza della longevità. Per un progetto Insilico Medicine utilizza l'apprendimento approfondito su più tipi di dati "omici" per trovare nuove relazioni tra farmaci esistenti e percorsi di regolazione genica interessati o comunque correlati a malattie legate all'invecchiamento. Chronos Therapeutics, al contrario, si concentra sulle malattie legate all'età specifiche della neurodegenerazione. Hanno brevettato l'uso della fujimicina, un farmaco immunosoppressore già approvato dalla FDA per il trattamento dell'eczema e del trapianto di organi, per il trattamento di disturbi legati alla durata della vita cellulare, che includono molte malattie legate all'età come malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, Alzheimer e osteoporosi, aumentando la durata della vita cellulare attraverso l'interruzione di OBD1, un inibitore della sirtuina [34]. Sebbene questi approcci rimangano non dimostrati in termini di traduzione, è interessante notare che un approccio farmacologico di rete ha recentemente dimostrato di essere in grado di prevedere nuovi composti che estendono la vita nei vermi [35].

Approcci DTC

Oltre alle ragioni per spendere per la ricerca di base in generale, la scienza anti-invecchiamento ha un potenziale insolito di trarre vantaggio dalle forze di mercato a causa di dati demografici particolarmente favorevoli. La ricchezza media delle famiglie statunitensi di età pari o superiore a 62 anni è superiore a US$200 000, rispetto a US$100 000 e US${4}} rispettivamente per le famiglie di mezza età e quelle giovani. Ciò potrebbe in parte essere responsabile dell'aumento degli investimenti in terapie anche non tradizionali e prodotti e servizi DTC volti a prolungare una vita sana.

cistanche può antinvecchiamento

Una società DTC di alto profilo è Elysium Health, che vende la sua pillola Basis direttamente ai consumatori. La base contiene un precursore del NAD, nicotinamide riboside, che diminuisce con l'età ed è necessario per l'attività della sirtuina; contiene anche pterostilbene, che è simile al resveratrolo. Il declino sistemico di NAD più con l'età è una possibile causa di cambiamenti associati all'età nell'attività delle sirtuine sia nel nucleo che nei mitocondri, con conseguente disfunzione e patologie associate all'età [36]. Oltre al suo ruolo nelle reazioni redox, NAD plus è un importante substrato di numerosi enzimi: sirtuine, ADP-ribosio transferasi, PARP e CD38/CD157 (cADPR sintasi)[37.

Elysium ha già concluso un phaseltrial preregistrato,{0}}al mese, randomizzato, in doppio cieco per Basis, utilizzando bambini di 60-80-anni sani. Sebbene i risultati debbano ancora essere pubblicati, il comunicato stampa di accompagnamento afferma che i livelli di NADt nel sangue dei partecipanti sono stati aumentati del 40 percento per la durata del secondo mese. Tuttavia, il comunicato non ha menzionato i risultati per misure sanitarie come il profilo lipidico, le prestazioni fisiologiche o la qualità del sonno (https://www.elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Riquadro 2. Il digiuno intermittente è meno restrittivo della restrizione calorica

Secondo alcuni esperti, l'IF, dove, ad esempio, le calorie sono ridotte del 40 percento su 2 argille a settimana, ha la stessa gamma di benefici della CR cronica [63]. In un ulteriore perfezionamento, una dieta ipocalorica/poco proteica consumata per 4 giorni ogni 2 settimane, senza influire sull'apporto calorico totale a lungo termine, sembra avere effetti simili. I topi di mezza età hanno mostrato miglioramenti in un'ampia serie di fenotipi legati all'età, tra cui riduzione del grasso viscerale, minore incidenza di alcuni tumori, meno tessuti con infiammazione, ridotta immunosenescenza, miglioramento di alcuni tipi di memoria e un aumento dell'11% della durata media della vita. 40].Cstanche antietàUna dieta simile presa 5 giorni al mese per 3 mesi ha comportato una riduzione della glicemia a digiuno, un livello di IGF1 circolante più basso, una perdita di grasso e una riduzione della PCR in quelli con un rischio elevato di malattie cardiovascolari in uno 38-studio pilota preregistrato su una persona [40]. Successivamente, uno studio pilota simile su 100 partecipanti sani ha riportato una riduzione dei marcatori dell'invecchiamento, del diabete, del cancro e delle malattie cardiovascolari [64].

Un altro prodotto degno di nota, Juvenon, Juvenon, utilizza acido a-lipoico e acetil-carnitina come ingredienti principali. Nutrire i ratti con acetil-l-carnitina e acido a-lipoico porta a un calo dello stress ossidativo e del danno al DNA, nonché a un miglioramento del movimento e della memoria [38,39]. La restrizione calorica (CR) è l'intervento più studiato e più coerente che aumenta sia la salute che la durata della vita. Sebbene una dieta CR sia troppo dura per la maggior parte delle persone, il digiuno intermittente (IF) è stato proposto come alternativa meno restrittiva (Riquadro 2). Sulla base di questa premessa, L-Nutra è stata creata per sviluppare e commercializzare pasti brevettati mimetici per il digiuno progettati per fornire gli effetti benefici dell'IF. La loro prima formulazione, FroLon, comprende 5 giorni di pasti da assumere ogni 1-6 mesi. In uno studio clinico registrato e randomizzato su 38-persona, ProLon ha dimostrato di ridurre il peso e il grasso addominale e di mantenere sani livelli di glucosio nel sangue, proteina C-reattiva (CRP) e fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1)[ 40].

Utilizzando mosche 'Matusalemme' di lunga durata, Genescient utilizza l'analisi della rete di espressione genetica e genetica per scoprire i determinanti genetici di questo ceppo longevo. Il loro obiettivo è tradurre questi risultati in bersagli umani sviluppando terapie basate sulla nutrigenomica per le malattie croniche legate all'età. La loro combinazione proprietaria di quattro estratti di erbe ha avuto risultati contrastanti nell'estendere la durata della vita delle mosche, con un effetto maggiore sulle mosche stressate [41].

Sangue giovane

Forse la cosa più sorprendentemente sorprendente è che le terapie vengono ora testate sulla base della ricerca sugli effetti della parabiosi (Riquadro 3). Uno spin-out della Stanford University, Alkahest, con a bordo alcuni dei principali ricercatori sulla parabiosi, è stato formato per trarre vantaggio da questa ricerca e testare l'effetto del plasma giovane come trattamento per l'Alzheimer. Grifols, il più grande produttore mondiale di plasma, ha investito 38 milioni di dollari in Alkahest e altri 13 milioni di dollari per sviluppare e vendere i prodotti al plasma di Alkehest (http://www.grifols.com/en/web/international/view -news/-/new/grifols-to-make-a-grande-investimento-azionario-in-alkahest). Inoltre, è stato dimostrato che il sangue umano giovane rivitalizza la funzione cerebrale nei topi anziani [42]. Un'altra società, Ambrosia, è stata costituita per condurre una sperimentazione clinica sui benefici anti-invecchiamento del sangue giovane in persone relativamente sane [25,43]. Controverso, tuttavia, l'azienda è Box 3. Effetti anti-invecchiamento del sangue giovane In biologia, la parabiosi è l'unione dei sistemi circolatori di due animali. Storicamente è stato notato che animali sani collegati potrebbero prolungare la durata della vita degli animali trattati [65], sebbene tali effetti non siano stati successivamente convalidati. In una serie di studi iniziati nel 1950, è stato osservato che più la coppia era anziana mostrava una migliore longevità e funzione tissutale [65] mentre i topi giovani esposti al plasma vecchio mostravano una diminuzione [66]. Inoltre, i topi anziani trattati con plasma giovane hanno mostrato un miglioramento del declino correlato all'età nell'apprendimento e nella memoria dipendenti dall'ippocampo [67].cistanche benefíciosTuttavia, topi femmina CBA/Ca di 10-12- mesi (un ceppo con una longevità normale) iniettati settimanalmente con plasma giovane non hanno mostrato una maggiore durata della vita [68]. Più recentemente, utilizzando un dispositivo per lo scambio di sangue per scambiare il sangue tra topi giovani e vecchi una volta, i topi anziani hanno mostrato una migliore patogenesi e risposta al danno muscolare mentre i giovani animali non hanno mostrato differenze nella risposta al danno e un peggioramento dell'ematogenesi. Per ogni altro test, comprese le prestazioni fisiche e la neurogenesi ippocampale, mentre i topi giovani sono peggiorati, i topi vecchi non hanno mostrato differenze [69]. pianificando di addebitare ai partecipanti 8000 dollari, rendendo questo un processo a pagamento che ha sollevato preoccupazioni etiche [43].

Cellule staminali e medicina rigenerativa

Diverse aziende si sono concentrate anche sulle cellule staminali e sulla medicina rigenerativa. Dati i molteplici usi delle cellule staminali, le applicazioni nella medicina rigenerativa si estendono ben oltre le condizioni e le malattie dell'invecchiamento. Tuttavia, alcune aziende si sono concentrate in particolare sulle condizioni legate all'età. Gli esempi includono BioTime, che mira a sviluppare terapie con cellule staminali embrionali/iPS e medicina rigenerativa; Centagen, che mira ad attivare le cellule staminali adulte; e RepliCel Life Sciences, che si concentra sulla medicina rigenerativa per il trattamento di tendini feriti, calvizie e pelle danneggiata dal sole e dall'età.

Sfide nello sviluppo di terapie umane anti-età

Un numero crescente di aziende si sta ora concentrando sulla scienza anti-invecchiamento (Tabella 1). In un certo senso, questo è sorprendente, dato che la prima azienda anti-invecchiamento di alto profilo, Sirtris, pur avendo avuto successo come investimento iniziale, ha finora fallito per essere all'altezza delle sue aspettative anti-età. I progressi moderni, gli abbondanti obiettivi legati all'invecchiamento e l'invecchiamento della popolazione possono senza dubbio guidare l'attuale raccolto di biotecnologie anti-invecchiamento, ma quanto è realistico che abbiano successo? In un certo senso, ci sono alcune ipotesi di cui possiamo essere fiduciosi. Al momento possiamo affermare che: (i) l'invecchiamento è un processo complesso; () sebbene ci siano numerose teorie sull'invecchiamento con sostenitori vocali, non c'è consenso tra gli scienziati sulle cause alla base dell'invecchiamento; e (ii) l'invecchiamento può essere manipolato in sistemi modello di breve durata mediante interventi genetici, dietetici e farmacologici. Tuttavia, ciò lascia molte domande aperte, quindi l'incertezza sugli approcci umani contro l'invecchiamento rimane molto alta.

Gli esseri umani non sono enormi vermi o grandi topi

Sebbene i risultati di organismi modello di breve durata, in particolare in termini di plasticità dell'invecchiamento, siano stati un importante passo avanti nel campo, il grado in cui sono rilevanti per l'uomo è sconosciuto. Gli omologhi umani dei geni associati all'invecchiamento negli organismi modello sono stati associati in alcuni casi alla longevità umana, ma questi sono rari (Figura 2) e quindi la nostra comprensione delle basi genetiche della longevità umana rimane in gran parte sconosciuta 44]. Ad esempio, un recente studio su larga scala ha trovato solo due loci significativamente associati alla longevità umana e non è riuscito a convalidare risultati precedenti come l'associazione di /GF1R con la longevità [45]. Pertanto, è plausibile che la maggior parte dei risultati di organismi modello di breve durata non siano rilevanti per gli esseri umani [44]. In breve, non solo i percorsi necessari per estendere la durata della vita nei sistemi modello possono essere spesso irrilevanti per la specie umana relativamente longeva, ma

Figura 2. Genetica dell'invecchiamento dagli organismi modello all'uomo, i numeri sotto ogni organismo rappresentano il numero di geni associati all'invecchiamento e/o alla longevità per ciascun organismo nella build 18 del database GenAge [2]: per gli esseri umani, solo i geni direttamente associati con l'invecchiamento umano e/o la longevità secondo GenAge sono inclusi. L'area di ogni cerchio è proporzionale al numero di geni.

ma, a peggiorare le cose, gli studi sui sistemi modello sono per lo più condotti su ceppi di laboratorio geneticamente omogenei che potrebbero non essere rappresentativi delle popolazioni umane [44]. Inoltre, la nostra comprensione delle manipolazioni dell'invecchiamento in modelli di breve durata come lievito e vermi è di gran lunga superiore a quella dei roditori [1,2,46] grazie alla facilità di eseguire schermi su larga scala (Figura 2).

Date le preoccupazioni di cui sopra, una delle principali questioni aperte è quanto possano essere efficaci gli interventi anti-invecchiamento negli esseri umani. Anche se hanno dei vantaggi, come si confrontano con scelte di vita banali come andare in palestra? Allo stesso modo, mentre alcune terapie antietà potrebbero avere benefici, potrebbero non essere benefiche per tutti. Il lato positivo. ci sono vari sforzi per sviluppare sistemi modello alternativi, compresi i cani [47| e primati [48], anche se ovviamente il limite è che gli studi su tali animali richiedono molto più tempo e sono più costosi rispetto ai roditori.

Così tanti obiettivi, così poco tempo

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 composti che possono aumentare la longevità negli organismi modello [46]. La maggior parte dei geni e dei percorsi correlati all'invecchiamento non sono stati ancora presi di mira farmacologicamente [46]. Dati i volumi di dati generati nelle scienze della vita, sono stati sviluppati vari approcci alla biologia computazionale e dei sistemi per aiutare a identificare e classificare nuovi candidati, identificare i geni regolatori e raccogliere approfondimenti biologici [35,{5}}], come recensito in [52]. Tali approcci sono imperativi, così come l'integrazione di competenze diverse nello sviluppo e nella definizione delle priorità di bersagli, farmaci e terapie per i test. Nonostante questi progressi, la nostra capacità di identificare gli interventi che avranno successo negli studi clinici rimane scarsa.

Una limitazione cruciale nelle biotecnologie è il lungo tempo necessario per la convalida clinica e per ottenere l'approvazione normativa [53]. Impiegando diversi anni, le sperimentazioni cliniche sono operazioni lunghe e costose. Nell'invecchiamento, questo è ancora più un problema perché l'invecchiamento è, rispetto alle malattie tradizionali, un processo relativamente lungo e mancano ancora biomarcatori dell'invecchiamento accettati che possano essere utilizzati come endpoint. Inoltre, il campo delle scienze della vita rimane immaturo in quanto la nostra conoscenza della biologia umana è ancora molto incompleta[54]. Pertanto, mentre il numero di bersagli è aumentato notevolmente grazie ai progressi nelle tecnologie come la genomica, la nostra capacità di convalidare tali bersagli in ambito clinico non è sostanzialmente migliorata [53]. In altre parole, le percentuali di successo delle sperimentazioni cliniche rimangono molto basse [55] e l'efficienza della ricerca e sviluppo farmaceutica è persino diminuita [56], nonostante ciò che è generalmente riconosciuto come un progresso tecnologico sostanziale negli ultimi decenni. Pertanto, la biotecnologia è un'attività rischiosa che richiede un coinvolgimento a lungo termine e la biotecnologia anti-invecchiamento lo è ancora di più.

Prove cliniche per l'invecchiamento e il ringiovanimento

A causa del tempo necessario per lo sviluppo del foraggiamento, gli studi clinici sull'invecchiamento di per sé non sono realistici al momento. Uno sforzo, tuttavia, sta cercando di eseguire il primo studio clinico sull'invecchiamento, utilizzando la metformina, che sarebbe un'importante prova di principio [57]. Anche se questo ha successo, ci sono molte sfide pratiche nell'esecuzione di studi clinici sull'invecchiamento, incluso quanto tempo ci vorrà e quanto costerà [1,58,59]. Come accennato in precedenza, mancano ancora adeguati biomarcatori dell'invecchiamento, il che è un grave impedimento [12]. I recenti progressi nello sviluppo di biomarcatori epigenetici dell'invecchiamento - un "orologio epigenetico" - offrono una promessa [60] ma non è chiaro se questi siano adatti per gli studi clinici.

Un'ulteriore preoccupazione negli interventi anti-età è se questi siano adatti per individui anziani e fragili e/o per una somministrazione a lungo termine. Farmaci come la metformina già in uso clinico possono essere particolarmente adatti per colpire l'invecchiamento e recenti discussioni hanno esplorato come sviluppare una pipeline di sviluppo di farmaci preclinici nell'anti-invecchiamento [58,59]. Inoltre, mentre la commercializzazione degli interventi medici è dominata da prodotti farmaceutici a piccole molecole. investimenti

derivanti dai progressi della scienza anti-invecchiamento ora includono le terapie del sangue per i giovani, l'ablazione delle cellule senescenti, le diete DTC e i nutraceutici (Tabella 1).

Uno sviluppo importante nelle terapie anti-età si concentra sul ringiovanimento. Alcuni interventi anti-età come il resveratrolo e molti farmaci per la longevità promettono di rallentare l'invecchiamento, che per i test clinici comporta una serie di problemi come descritto sopra. Tuttavia, interventi come i farmaci senolitici e il sangue giovane promettono un ringiovanimento, che è meno impegnativo dal punto di vista della convalida e quindi molto più attraente per lo sfruttamento commerciale. Pertanto, lo sviluppo di interventi che invertano almeno alcuni aspetti dell'invecchiamento è un percorso traslazionale più potente del tentativo di rallentare l'invecchiamento.

Osservazioni conclusive e prospettive future

Delle 4000 aziende biotecnologiche private e 600 pubbliche in tutto il mondo, solo una piccola percentuale ha mostrato una redditività in aumento. Storicamente, solo un farmaco candidato su 5000 in fase di scoperta ottiene l'approvazione e solo un terzo di questi recupera i costi di ricerca e sviluppo [61]. Inoltre, come accennato in precedenza, il tasso di successo degli studi clinici non sta migliorando, sebbene disponiamo di più informazioni, dati e potenziali obiettivi che mai (vedi Domande in sospeso). Dati i vari vincoli allo studio dell'invecchiamento, inclusa la dipendenza da organismi modello di breve durata, lunghi tempi di convalida e scarsa comprensione biologica, sarebbe sorprendente se la maggior parte delle aziende qui descritte fossero attive solo 5-10 anni da adesso. Allo stesso modo, la maggior parte delle aziende nel settore delle biotecnologie anti-invecchiamento sono startup e quindi più rischiose.Estratto di Cistanche Anti RadiazioniDal punto di vista dell'investitore, ciò significa che gli investitori nelle biotecnologie anti-invecchiamento si aspettano di perdere denaro ma sperano di vincere alla grande.

Gli approcci omici sono imperativi, così come una prospettiva multidisciplinare, ma mentre questi hanno aumentato lo spazio di ricerca, i tassi di abbandono rimangono molto alti. Forse sorprendentemente, nonostante il fallimento finora di Sirtris, che dovrebbe danneggiare l'industria, le biotecnologie anti-invecchiamento sono più vivaci che mai. Chiaramente, anche un fallimento di così alto profilo non ha dissuaso gli investitori, inclusi molti miliardari della tecnologia. Non c'è dubbio che nei prossimi anni e decenni verranno sviluppate nuove tecnologie e scoperti nuovi obiettivi, forse aprendo nuove strade per la commercializzazione dell'invecchiamento in altre direzioni. La promessa di respingere la vecchiaia rimane più potente che mai e i guadagni finanziari per qualsiasi azienda che mantiene quella promessa continueranno ad essere estremamente allettanti. La biotecnologia anti-invecchiamento può quindi essere vista come un riflesso estremo del settore biotecnologico: rischioso e molto probabile che fallisca, ma se un'azienda ha successo i risultati sono monumentali.

Questo articolo è tratto da Trends in Biotechnology, novembre 2017, vol. 35, n. 11 1071