Attività Antidepressiva Di Cistanche E Il Suo Metabolismo In Vivo E In Vitro

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Cistanche deserticola è il fusto carnoso secco con foglie di squame diCistanche deserticola YC Mao Cistanche deserticola YC Ma o C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Ha le funzioni di nutrire lo yang renale, nutrire l'essenza e il sangue, inumidire l'intestino e lassativi. È una famosa medicina tonica cinese. Moderni studi farmacologici hanno confermato che Cistanche ha un significativo effetto neuroprotettivo e il suo effetto antidepressivo è stato confermato anche negli ultimi anni, ma la base e il meccanismo dei suoi principi attivi antidepressivi non sono stati ancora completamente chiariti. Sulla base dell'efficacia tradizionale della Cistanche tubulosa, abbiamo condotto ricerche sull'attività depressiva e sul metabolismo in vivo e in vitro e qui riassunto le idee di ricerca per fornire dati e riferimenti per lo sviluppo di farmaci correlati all'efficacia antidepressiva della cistanche nel periodo successivo.

Parole chiave: depressione della Cistanche tubulosa, metabolismo, attività

Cistanche deserticola YC Ma

La depressione è una malattia caratterizzata da disturbi dell'umore. Le manifestazioni principali comprendono tristezza, perdita di interesse, anedonia, perdita di appetito, senso di colpa, bassa autostima, disturbi del sonno, affaticamento, scarsa concentrazione, ecc. [1], anche nei casi più gravi Idee e comportamenti suicidi sono diventati la malattia con il più alto tasso di suicidio in psichiatria. Secondo le statistiche dell'Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2017, ci sono circa 350 milioni di persone affette da depressione nel mondo. Entro il 2020 diventerà la seconda malattia più comune al mondo, con un tasso di incidenza fino al 20% [2,3].

La depressione è una malattia mentale complessa causata da molti fattori tra cui ereditarietà, sviluppo, ambiente di vita, ecc.[4,5], tra i quali lo stress è considerato la principale causa di depressione[6].

Attualmente, i principali farmaci per il trattamento clinico della depressione comprendono gli antidepressivi triciclici, gli inibitori delle monoaminossidasi e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Questi farmaci generalmente presentano svantaggi come uno spettro antidepressivo ristretto, resistenza ai farmaci e ampi effetti collaterali [7-11]. Poiché la patogenesi della depressione è più complicata e ci sono molti fattori predisponenti, è spesso difficile ottenere risultati soddisfacenti con farmaci mirati a un unico collegamento. Pertanto, nello sviluppo di antidepressivi, i ricercatori nazionali e stranieri prestano sempre più attenzione allo sviluppo e all'applicazione di medicinali naturali che sono più sicuri, più efficienti e hanno meno effetti collaterali [12-14].

Cistanche tubulosa è il fusto secco, squamoso e carnoso della Cistanche deserticola (di seguito denominata "Cistanche del deserto") [15,16]. È un noto tonico della medicina tradizionale cinese. Ha gli effetti di nutrire lo yang del rene, nutrire l'essenza e il sangue e idratare l'intestino. Viene spesso utilizzato per la carenza di yang renale, carenza di essenza e sangue, impotenza e infertilità, debolezza della vita e delle ginocchia, debolezza dei muscoli e delle ossa, intestino secco e costipazione. È la medicina yang renale più utilizzata in passato. Partendo dall'efficacia tradizionale, basata sulla sua composizione chimica e relative relazioni, abbiamo condotto l'esplorazione dell'attività antidepressiva di Cistanche e del suo metabolismo in vivo e in vitro. Questo articolo riassume e riassume le idee di ricerca e fornisce dati e riferimenti per il successivo sviluppo di farmaci correlati all'efficacia antidepressiva di Cistanche.

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1. Cistanche attività antidepressiva

Attualmente, i farmaci per il trattamento clinico della depressione presentano generalmente degli svantaggi come uno spettro antidepressivo ristretto, resistenza ai farmaci e ampi effetti collaterali (reazioni gastrointestinali, disfunzioni sessuali, mal di testa, insonnia ed eruzioni cutanee). Gli antidepressivi di prima linea in uso clinico, come la venlafaxina e la fluoxetina [17,18], hanno gravi effetti collaterali come cardiotossicità, ipertensione, disfunzione sessuale e disturbi del sonno [19].

È particolarmente degno di nota il fatto che uno studio abbia mostrato che il 59,1% (604/1022) dei pazienti che usavano antidepressivi aveva gli effetti collaterali tossici della disfunzione sessuale e circa il 40% dei pazienti depressi aveva rapporti sessuali causati da antidepressivi. La disfunzione è considerata un effetto collaterale inaccettabile, che pregiudica gravemente la compliance al farmaco [20]. Tra questi, gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina e gli inibitori della ricaptazione della serotonina hanno la più alta incidenza di disfunzione sessuale [21,22]. Pertanto, alla luce degli attuali trattamenti clinici per la depressione e degli inconvenienti dei farmaci esistenti, Cistanche, in quanto la medicina yang del rene più utilizzata in passato, avrà un grande significato di ricerca e valore applicativo.

1.1 Efficacia tradizionale e attività antidepressiva di Cistanche

Cistanche ha una lunga storia di utilizzo, ed è stato registrato in tutte le dinastie di erboristeria. Le proprietà medicinali e gli effetti di Cistanche sono stati visti per la prima volta nella "Shen Nong's Materia Medica", che è stata indicata come il grado più alto, contenente: "cistanche, dolce, leggermente caldo. Cura cinque fatiche e sette ferite, nutre la parte centrale, rimuove il freddo e caldo dolore dello stelo, nutre i cinque organi interni, rafforza lo yin, ricostituisce l'energia vitale, ha molti figli, malattia delle donne, displasia, lungo servizio e corpo leggero"[23]. "Teoria della natura medica" contiene: "cistanche, midollo benefico, colore gioioso, vita prolungata, trattamento del collasso del sangue delle donne, impotenza, raddoppio del giorno imperiale e rifornimento. Principalmente rosso e bianco, essenza reintegrante e fallimento, viso nero, stanchezza" [ 24]. "Quadri di Materia Medica" contiene: "cistanche, gli occidentali la usano principalmente come cibo, raschiano le squame, lavano con il vino, togli il succo nero, affettato sottilmente, e unisci patate dolci e montone come una zuppa. È molto bella e benefico per le persone. Prendi il tonico" [25]. "Ben Cao Bei Yao" registra che Cistanche cistanche "rifornisce vitalità, nutre i cinque organi interni e rafforza il midollo ei tendini" [26]. Un record nell'edizione 2015 della Farmacopea cinese: "Dolce, salato, caldo. Ritorna al meridiano del rene e dell'intestino crasso. Per rinvigorire lo yang del rene, nutrire l'essenza e il sangue, idratare l'intestino e rilassare l'intestino. Usato per insufficiente rene yang, carenza di essenza e sangue, impotenza e infertilità, girovita, ginocchia doloranti, muscoli e ossa deboli, intestino secco e costipazione" [27].

"Summary of Materia Medica" contiene anche descrizioni di Cistanche per il trattamento di nevrastenia e impotenza [28], indicando che gli effetti tradizionali di Cistanche includono effetti antidepressivi. Pertanto, Cistanche è stato usato per curare la depressione e altri sistemi nervosi nei tempi antichi.

1.2 La composizione chimica e l'attività antidepressiva di Cistanche

La ricerca sui costituenti chimici di Cistanche è iniziata all'inizio degli anni '80, e gli studi hanno confermato [29] che Cistanche contiene principalmente glicosidi feniletanoidi, iridoidi e loro glicosidi, lignani e loro glicosidi, glicosidi dell'alcol benzilico, alcoli di zucchero, oligosaccaridi e polisaccaridi, oli volatili e altri ingredienti. Finora sono stati scoperti più di 100 tipi di composti da Cistanche deserticola, comprese 120 specie di cistanche del deserto e 75 specie di cistanche. Con lo sviluppo della scienza e della tecnologia e l'esplorazione approfondita dell'efficacia di Cistanche, negli ultimi anni sono stati compiuti una serie di progressi nella ricerca sull'efficacia e sull'attività farmacologica di Cistanche. I moderni studi sull'attività farmacologica lo hanno confermatoCistancheha effetti neuroprotettivi [30-34]. Soprattutto alcol fenetilico in Cistanche cistanche

Le capsule "cistanche total glycosides" con glicosidi come ingrediente principale sono utilizzate nel trattamento clinico della malattia di Alzheimer [35]. I glicosidi del feniletanolo possono aumentare l'espressione della tirosina idrossilasi nella substantia nigra e il contenuto di dopamina (DA) nello striato per svolgere un effetto anti-Parkinson. L '"ipotesi di squilibrio del trasmettitore di monoammina" della patogenesi della depressione ritiene che l'area cerebrale DA ecc.

La riduzione della sintesi e del rilascio di neurotrasmettitori è una delle patogenesi della depressione [36,37].

Pertanto, i glicosidi fenossietanolo in Cistanche possono avere attività antidepressiva. Inoltre, i glicosidi iridoidi sono uno dei principali componenti chimici di Cistanche cistanche, ed è stato dimostrato che il catalogo e il geniposide nei glicosidi iridoidi migliorano la depressione[38,39]. Pertanto, lo ipotizziamoCistanchepuò avere una certa attività antidepressiva.

1.3 Studio sperimentale sull'attività antidepressiva di Cistanche

Secondo i rapporti [40],Cistanche glicosidi feniletanoidipuò regolare comportamenti simili alla depressione nei topi con sindrome perimenopausale. Il meccanismo potrebbe essere attraverso la regolazione del disturbo da estrogeni dei topi modello, migliorando così i nervi monoamminici nel cervello. Livello del trasmettitore. Wang et al. [41] hanno riscontrato che il decotto di Cistanche cistanche può cambiare

Il tempo di immobilità accumulato dell'esperimento di sospensione della coda dei topi Shan ha una buona attività antidepressiva. La nostra ricerca lo ha dimostrato [29].Cistanche tubulosepuò migliorare significativamente le caratteristiche comportamentali simili alla depressione dei topi in un ambiente disperato; la somministrazione continua dell'estratto di Cistanche tubulosa può migliorare significativamente il comportamento ossessivo-compulsivo dei ratti con depressione causata da stimoli cronici imprevedibili. Caratteristiche comportamentali simili alla depressione mostrate in test comportamentali come il nuoto, la preferenza del saccarosio, l'esperimento in campo aperto e l'inibizione del cibo in un nuovo ambiente. L'ulteriore separazione e screening diCistanche tubuloseestratto ha scoperto che [29], le 2 parti possono ridurre significativamente il tempo di immobilità cumulativa nell'esperimento di sospensione della coda di topo e l'attività è migliore rispetto ad altre parti polari. I componenti principali di p. 2 parti includono 3 glicosidi iridoidi, 2 glicosidi dell'alcol fenetilico e 2 glicosidi fenolici, tra i quali i glicosidi iridoidi 6-desossicatalpolo e 8- acido epiloganico hanno il contenuto più elevato. È stato riportato in letteratura [38,39] che entrambi i composti iridoidi catalpolo e geniposide hanno attività antidepressiva e il 6-desossicatalpolo (6-deossicatalpolo) presente in p. 2 sito è catalpol Gli analoghi strutturali dell'8-acido epiloganico e del glucoside sono analoghi strutturali del geniposide, suggerendo che i glicosidi iridoidi possono essere una delle sostanze antidepressive diCistanche tubulose. Inoltre, p. 2 contiene anche alcuni glicosidi dell'alcol fenetilico e l'attività antidepressiva diCistanche tubuloseestratto è superiore all'attività antidepressiva delle sue parti polari. L'effetto sinergico delle parti polari produce attività antidepressiva. I risultati in questo senso devono essere ulteriormente confermati. Studi successivi necessitano di separare ulteriormente i componenti chimici di Cistanche e valutarne l'efficacia antidepressiva.

1.4 Studio sul meccanismo dell'attività antidepressiva di Cistanche

Sebbene l'attività antidepressiva di Cistanche sia stata confermata, la base e il meccanismo dei suoi principi attivi non sono stati completamente chiariti. La nostra ricerca mostra che [29], l'estratto di Cistanche tubulosa può aumentare significativamente l'espressione di 5-HT e BDNF nell'ippocampo di ratti modello di depressione, aumentare l'espressione di 5-HT nel colon e può in modo significativo

Può migliorare l'atrofia delle cellule neuronali dell'ippocampo nel tessuto cerebrale di ratto e ha un effetto neuroprotettivo. Secondo i rapporti, catalpol, un componente glicoside iridoide, può anche migliorare la depressione ripristinando la disfunzione dell'asse HPA, regolando l'espressione di fattori neurotrofici derivati ​​​​dal cervello e altri meccanismi. Il geniposide può ottenere effetti antidepressivi regolando l'asse HPA [38,39]. Questi risultati suggeriscono che i componenti iridoidi possono essere una delle basi per l'attività antidepressiva diCistanchetubulosa, eCistanchetubulosal'estratto può stimolare la sintesi di 5-HT nel colon e aumentare il contenuto di 5-HT nel corpo, aumentando così 5-HT nel corpo. L'espressione nel cervello aumenta l'effetto protettivo del BDNF sulle cellule nervose del cervello al fine di raggiungere lo scopo dell'anti-depressione. Tuttavia, il meccanismo molecolare rilevante del bersaglio dell'attività farmacologica antidepressiva diCistanche Tubulosanon è ancora chiaro. Ad esempio, è necessario studiare ulteriormente quale recettore di regolazione del neurotrasmettitore e recettore di regolazione del fattore neurotrofico svolgono un ruolo correlato.

Numerosi studi negli ultimi anni hanno confermato che la flora intestinale può influenzare le funzioni fisiologiche, le emozioni e le caratteristiche comportamentali del sistema nervoso centrale influenzando l'asse "intestino-cervello". È stato riportato [42,43] che la depressione è strettamente correlata all '"asse intestino-cervello" ed è probabile che i cambiamenti nella flora intestinale influenzino il sistema immunitario, i segnali dei neurotrasmettitori dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e altri meccanismi. influenzare la depressione. Anche la nostra ricerca lo ha dimostratoCistanche tubulosepuò regolare la produzione di acidi grassi a catena corta nella flora intestinale e dei metaboliti della flora intestinale che provocano la stimolazione cronica e imprevedibile della depressione nei ratti, e ripristinare la stabilità strutturale della flora intestinale. L'analisi di correlazione ha rilevato che [29],Cistanche tubulosela depressione che migliora la flora intestinale dei ratti è correlata al miglioramento degli indicatori correlati alla depressione, indicando che l'estratto di Cistanche tubulosa può disturbare la struttura e la composizione dei batteri intestinali del corpo, disturbando così i neurotrasmettitori delle monoamine nel cervello, i fattori neurotrofici nel cervello, la serotonina nel colon e cambiamenti nella produzione di acidi grassi a catena corta per raggiungere lo scopo di antidepressivo.

2 Ricerche sul metabolismo delle Cistanche in vivo e in vitro basate sul metabolismo del tratto gastrointestinale

La caratteristica della medicina tradizionale cinese è orale, il che determina che l'effetto della medicina tradizionale cinese è strettamente correlato alla funzione gastrointestinale. Negli ultimi anni la scoperta delle basi qualitative della medicina cinese basate sul metabolismo gastrointestinale e del meccanismo farmacologico antidepressivo basato sull'asse "intestino-cervello" ha attirato sempre più l'attenzione dei ricercatori. in genere

Il forte ambiente acido dello stomaco e la presenza di pepsina possono idrolizzare i glicosidi in zuccheri, glicosidi secondari o agliconi, enzimi digestivi intestinali (principalmente pancreatina) nel succo intestinale dell'intestino tenue ed enzimi metabolici nelle cellule epiteliali della parete intestinale (compresi abbondanti enzimi metabolici di fase I ed enzimi metabolici di fase II), così come gli enzimi metabolici prodotti dalla flora intestinale, causeranno varie trasformazioni biologiche dei componenti della medicina cinese. Pertanto, uno studio sistematico del processo di biotrasformazione gastrointestinale dei componenti della medicina tradizionale cinese è di grande importanza per chiarire le basi qualitative della medicina tradizionale cinese. Ad esempio, l'echinacoside, uno dei principali ingredienti attivi e componenti simbolo di Cistanche, studi di farmacocinetica hanno confermato che la biodisponibilità orale assoluta (F, percent ) dell'echinacoside è solo del 0,83% e il suo Tmax è solo 15 min, T1 /2 è 74,4 min [44]. Inoltre, nel modello cellulare Caco-2, la sua permeabilizzazione intestinale. Anche l'overrate è estremamente basso (da Papp AP a BL=0.98 × 10-7 cm·s-1) [45], questo sembra

I risultati contraddittori suggeriscono che è molto probabile che l'echinacoside produca metaboliti attivi dopo essere stato metabolizzato nel tratto gastrointestinale e venga assorbito nel flusso sanguigno per esercitare la sua efficacia. Gli studi hanno dimostrato [46] che l'echinacoside viene rapidamente metabolizzato in acido caffeico e idrossitirosolo (HT) nei batteri intestinali umani e l'acido caffeico continuerà a essere metabolizzato in 3-idrossi nei batteri intestinali. Acido fenilpropionico. L'acido caffeico, l'{2}}HPP e l'idrossiglitirosolo hanno le stesse attività biologiche antiossidanti [47,48], antinfiammatorie [49,50] e neuroprotettive [51,52] dell'echinacoside e del verbascoside, quindi può Si deduce che i glicosidi feniletanoidi Principalmente sotto forma di profarmaci, dopo somministrazione orale, vengono metabolizzati dalla flora intestinale in idrossitirosolo e 3-HPP con la stessa attività. Dopo essere stati assorbiti nel sangue, cooperano per esercitare i corrispondenti effetti farmacologici. Gli studi sul metabolismo interno ed esterno del decotto di Cistanche cistanche decotto hanno dimostrato [29] che i principali componenti chimici dellaglicosidi feniletanoidivengono metabolizzati dal tratto gastrointestinale per produrre metaboliti con la stessa attività dei componenti prototipo. Derivato dell'acido 3-idrossifenilpropionico, i glicosidi iridoidi vengono metabolizzati nei loro agliconi.

Rispetto alla flora intestinale di persone sane, l'abbondanza relativa di Bacteroides, Proteobacteria e Actinomycetes nella flora intestinale dei pazienti depressi ha mostrato uno stato crescente e Firmicutes ha mostrato una tendenza al ribasso [53]. Questi cambiamenti, oltre a influenzare lo stato fisiologico dei pazienti, sono destinati a influenzare gli enzimi metabolici e le loro attività di varie reazioni metaboliche prodotte dalla flora intestinale, per poi influenzare l'intero processo di metabolismo del farmaco orale nel tratto gastrointestinale. Pertanto, è clinicamente più significativo studiare il metabolismo gastrointestinale diCistanche tubulosenello stato patologico di depressione. Gli studi hanno dimostrato [29] che la differenza metabolica diCistanche tubuloseestratti nella flora intestinale di ratti normali e depressi si riflette principalmente nel processo metabolico e la reazione di dezucchero e la capacità di reazione di isomerizzazione della flora intestinale di ratti patologici è significativamente più debole rispetto alla flora intestinale di ratti normali e alla capacità metabolica della flora intestinale di i ratti depressi sono significativamente più deboli di quelli dei ratti normali. La differenza nel metabolismo diCistanche tubuloseestratto in ratti normali e depressi si è dimostrato principalmente manifestato nel metabolismo patologico di fase II e nel rallentamento della velocità di escrezione nei ratti. Il motivo potrebbe essere che lo stato patologico di depressione porta al declino della capacità metabolica e del metabolismo nei ratti. Diminuzione dei livelli di enzimi. I glicosidi feniletanolo in Cistanch sono metabolizzati dalla flora intestinale dei ratti depressi in idrossitirosolo, acido caffeico (con definita attività antidepressiva), acido 3-idrossifenilpropionico e glicosidi iridoidi vengono metabolizzati Poiché il suo aglicon, i suoi metaboliti gastrointestinali sono più facilmente assorbito nel sangue attraverso l'intestino per esercitare la sua efficacia. Pertanto, a causa dei cambiamenti nei livelli della flora intestinale e degli enzimi metabolici nel corpo in condizioni patologiche, ci sono alcune differenze nei processi metabolici dei farmaci nel corpo in condizioni patologiche normali del corpo e della depressione. Tuttavia, la maggior parte degli studi metabolici di solito si concentra solo sul metabolismo nel corpo normale, quindi il valore clinico di riferimento dei dati ottenuti è molto limitato. Lo studio del metabolismo interno ed esterno dei farmaci in condizioni patologiche, e il confronto con il normale metabolismo interno ed esterno dei farmaci, hanno un significato guida più clinico e sono anche più favorevoli alla delucidazione del meccanismo d'azione del farmaco e delle relative basi materiali .

3. conclusione

La depressione è un disturbo dell'umore comune indotto dall'interazione multifattoriale, che minaccia seriamente la salute umana. Poiché il meccanismo non è stato completamente chiarito, la ricerca sulla sua prevenzione è stata ostacolata. Al momento, i farmaci comuni nel trattamento clinico possono migliorare i sintomi, ma non esiste ancora una cura e gli effetti collaterali sono gravi. La medicina tradizionale cinese ha una ricca esperienza nella prevenzione e nel trattamento della depressione. Cistanche è una nota medicina tonica cinese. È stato registrato nel trattamento della depressione e di altre malattie neurologiche nelle antiche funzioni tradizionali. Allo stesso tempo, è la medicina yang del rene più utilizzata in passato. Ha un buon effetto antidepressivo, allo stesso tempo, può anche risolvere il trattamento clinico della depressione e gli svantaggi dei farmaci esistenti e migliorare la disfunzione sessuale, che avrà un grande significato di ricerca e valore applicativo. La moderna farmacologia ha anche confermato che i suoi principali componenti chimici ed estratti hanno una forte attività antidepressiva. Pertanto, è un modo efficace per trovare farmaci efficaci e poco tossici per la depressione dalla medicina tradizionale Cistanche. Su questa base, sulla base del ruolo chiave del metabolismo gastrointestinale nello sviluppo dell'efficacia del farmaco, chiariamo completamente la base e il meccanismo dei suoi principi attivi antidepressivi nell'organismo dal punto di vista del metabolismo gastrointestinale, che è importante per lo sviluppo e la promozione diSignificato dei farmaci antidepressivi correlati a Cistanche.