Approccio e gestione dell'ipertensione dopo il trapianto di rene

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Miklos Z. Molnar ^4,5,6, Bing T. Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2et al

Ipertensioneè una delle comorbilità cardiovascolari più comuni dopo il successorenetrapianto. Si verifica comunemente in pazienti con altre malattie metaboliche, come diabete mellito, iperlipidemia e obesità. La patogenesi dell'ipertensione post-trapianto è complessa ed è il risultato dell'interazione tra fattori immunologici e non immunologici. L'ipertensione post-trapianto può essere suddivisa in periodi post-trapianto immediati, precoci e tardivi. Questa classificazione può aiutare i medici a determinare l'eziologia e fornire la gestione appropriata per questi pazienti complessi. Il sovraccarico di volume dovuto alla somministrazione di liquidi per via endovenosa è comune durante il periodo immediatamente successivo al trapianto e contribuisce comunemente all'ipertensione osservata subito dopo il trapianto. I farmaci immunosoppressori e i reni del donatore sono associati al post-trapiantoipertensioneche si verificano in qualsiasi momento dopo il trapianto. La stenosi dell'arteria renale da trapianto (TRAS) e l'apnea ostruttiva del sonno (OSA) sono cause riconosciute ma comuni e curabili di ipertensione resistente dopo il trapianto. Durante il tardo periodo post-trapianto, cronicorenalela disfunzione dell'allotrapianto diventa un'ulteriore causa di ipertensione. Poiché questi pazienti si sviluppano in modo più consistentecronicorenepatologiache colpisce i loro allotrapianti, il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) aumenta ed è associato ad un aumento della mortalità cardiovascolare e per tutte le cause nei pazienti che ricevono un trapianto di rene. L'esatta relazione tra aumento di FGF23 e ipertensione post-trapianto rimane poco conosciuta. Gli obiettivi e la gestione della pressione sanguigna (BP) coinvolgono sia un trattamento non farmacologico che farmacologico e devono essere individualizzati. Fino a forti prove nelrenetrapiantopopolazione esiste, un BP di<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Parole chiave:farmaci antipertensivi, nefrectomia nativa bilaterale, target pressori, malattie cardiovascolari,renetrapianto, inviare-renetrapiantoipertensione, denervazione simpatica renale nativa, 24-monitoraggio della pressione arteriosa

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INTRODUZIONE

Salvo controindicazioni,renetrapiantoè il trattamento di scelta per gli avanzaticronicorenepatologia(CKD) e malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (1). I benefici di sopravvivenza e la qualità della vita sono significativamente migliorati dopo il successo del trapianto renale con funzione di allotrapianto renale. Dall'introduzione degli inibitori della calcineurina (CNI) negli anni '80, la sopravvivenza dell'allotrapianto renale a breve termine è notevolmente migliorata, ma non vi è stato alcun effetto significativo sulla sopravvivenza dell'allotrapianto renale a lungo termine (2, 3). Diverse cause immunologiche e non immunologiche contribuiscono ai risultati a lungo termine della sopravvivenza renale e del paziente. Analogamente ai pazienti non trapiantati, le malattie cardiovascolari (CVD) rimangono la principale causa di morbilità e mortalità nei trapiantati di rene (4). L'ipertensione (HTN) è un reperto comune in questa popolazione e uno dei fattori di rischio più comuni per CVD (5). Questo articolo esaminerà la patogenesi dell'HTN post-trapianto, inclusa la stenosi dell'arteria renale da trapianto (TRAS) e le diverse opzioni di gestione basate sull'eziologia dell'ipertensione in diversi scenari clinici di trapianto. Verrà anche discusso la determinazione dell'appropriatezza degli interventi non farmacologici, inclusi l'angioplastica e/o lo stenting dell'arteria renale trapiantata, la nefrectomia nativa bilaterale e la denervazione renale nativa (RDN).

EPIDEMIOLOGIA DELL'IPERTENSIONE POST-TRAPIANTO

A seconda della definizione e dei metodi di misurazione della pressione sanguigna (PA) utilizzati, la prevalenza dell'HTN post-trapianto è stata ampiamente segnalata e generalmente è aumentata nel tempo. Questa maggiore incidenza di ipertensione post-trapianto può essere correlata all'introduzione della ciclosporina (CsA) (6-8). Uno studio in Spagna ha esaminato i pazienti trapiantati in tre anni diversi (1990 vs 1994 vs 1998) e ha rilevato un progressivo aumento dell'incidenza di HTN post-trapianto con anni successivi per tutti questi tre periodi. Anche il numero di farmaci antipertensivi richiesti nei trapianti più recenti è aumentato rispetto ai pazienti trapiantati in precedenza (9). La prevalenza complessiva di HTN post-trapianto variava dal 24 al 90 percento (5, 8-19).

DEFINIZIONE DI IPERTENSIONE POST-TRAPIANTO

L'HTN post-trapianto renale può essere definito come una pressione arteriosa persistentemente elevata o una normotensione con l'uso di farmaci antipertensivi dopo un trapianto renale di successo. Tuttavia, la domanda principale che rimane è qual è un livello di pressione normale? Diversi studi hanno definito l'HTN post-trapianto con diversi livelli di cutoff per la pressione arteriosa sistolica e diastolica (SBP e DBP) e diversi requisiti per l'uso di farmaci antipertensivi. La tabella 1 riassume i dettagli di questi studi (8, 9, 16-18).

Oltre ai normali livelli di pressione arteriosa, la presenza o l'assenza di HTN durante il periodo pre-trapianto renale può ulteriormente classificare i riceventi di trapianto renale in quattro gruppi: HTN persistente, HTN recuperato, normotensione persistente e HTN post-trapianto. HTN persistente si verifica nei pazienti con HTN sia nel periodo pre che post-trapianto, mentre i pazienti con HTN recuperato hanno HTN solo durante il periodo pre-ma non post-trapianto. I pazienti normotesi persistenti non hanno una storia di HTN prima del trapianto e rimangono normotesi dopo il trapianto. L'HTN post-trapianto richiede lo sviluppo di HTN de novo dopo il trapianto di rene (Figura 1). Malek-Hosseini et al. (17) hanno riportato l'incidenza di HTN persistente, HTN guarita, normotensione persistente e HTN post-trapianto rispettivamente del 40, 28, 13 e 19 percento. In questa recensione, l'HTN post-trapianto renale si riferisce all'HTN persistente e post-trapianto (de novo), se non diversamente specificato.

Forme isolate di HTN sia sistolica che diastolica si verificano ancora dopo il trapianto di rene. Le linee guida della European Society of Hypertension e della European Society of Cardiology hanno definito HTN sistolico isolato nella popolazione generale come SBP maggiore o uguale a 140 e DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

In alternativa, l'HTN diastolico è definito come DBP maggiore o uguale a 90 mmHg, con un SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Sebbene ci sia stato un cambiamento nella definizione di HTN nella popolazione non trapiantata, la definizione di HTN nei trapiantati di rene rimane controversa e gli esiti difficili relativi ai livelli di pressione arteriosa sono ancora limitati. Una recente linea guida dell'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) del 2017 raccomanda una pressione arteriosa target di<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

PATOGENESI POST-TRAPIANTOIPERTENSIONE

Il cambiamento nella prevalenza dell'HTN post-trapianto in diversi periodi post-trapianto può riflettere le differenze nella patogenesi dell'HTN post-trapianto nel tempo (Figura 2). Identificare quando si è verificata la prima HTN post-trapianto può restringere la diagnosi differenziale per l'eziologia della HTN post-trapianto e portare a una terapia su misura.

Immediato periodo post-trapianto

Durante questo periodo, l'HTN post-trapianto è generalmente il risultato di fattori esterni come un intervento chirurgico di trapianto, uids IV e alte dosi di steroidi.

L'ipervolemia peri-trapianto EV somministrata durante l'intervento chirurgico e nell'immediato periodo post-operatorio può portare a ipervolemia, in particolare nei pazienti con funzione del trapianto ritardata (DGF). Uno studio trasversale a centro singolo ha mostrato che la prevalenza dell'ipervolemia misurata dall'analisi della bioimpedenza multifrequenza per il fluido extracellulare nei riceventi di trapianto di rene stabile era del 30% e fino al 5% aveva una grave ipervolemia. Questo studio ha mostrato che l'ipervolemia era significativamente associata ad elevate pressioni sistolica, diastolica e arteriosa media (28). Sebbene questo studio abbia arruolato 123 destinatari di trapianto di rene con una durata mediana dell'arruolamento a 5 anni dopo il trapianto, l'ipervolemia si è verificata più comunemente durante il periodo immediatamente successivo al trapianto e l'aumento di peso al di sopra del peso secco stimato prima del trapianto è stato associato a HTN.

Diversi indicatori possono essere utilizzati per stimare lo stato del volume. Questi includono misurazioni convenzionali come PA, frequenza cardiaca, diuresi, pressione venosa centrale e pressione dell'arteria polmonare, nonché misurazioni non convenzionali come l'ecocardiografia transesofagea intraoperatoria e la tecnologia di gittata cardiaca dinamica non invasiva, ad es. tempo di transito delle onde, bioimpedenza elettrica/bioreattanza toracica e tecnologie di rirespirazione dell'anidride carbonica (29, 30). Sebbene molte delle misurazioni non convenzionali siano utili per la valutazione del volume, non sono prontamente disponibili durante il periodo peri-trapianto e le misurazioni convenzionali rimangono lo standard nella pratica clinica.

Steroidi ad alto dosaggio

Gli steroidi ad alte dosi sono farmaci immunosoppressori comunemente usati durante il periodo peri-trapianto. L'incidenza dell'HTN indotta da steroidi durante l'immediato periodo post-trapianto è sconosciuta. Il meccanismo dell'HTN indotto da steroidi non è chiaro, ma può derivare da alterazioni della risposta pressoria intrinseca che portano a resistenza vascolare arteriosa (31). Poiché una dose di steroidi superiore a 20 mg di prednisone al giorno è la soglia per avere l'HTN (32), gli steroidi EV ad alte dosi possono contribuire all'HTN durante il periodo immediatamente successivo al trapianto.

Ipertensione di rimbalzo

I pazienti con ESRD hanno comunemente un HTN non controllato e richiedono diversi farmaci per controllare la loro pressione arteriosa. Durante l'immediato periodo post-trapianto, è pratica comune tenere alcuni, se non tutti, i farmaci per la pressione arteriosa pre-trapianto in uno sforzo per evitare l'ipotensione precoce. Tuttavia, questa brusca interruzione della terapia antipertensiva può portare a un'ipertensione di rimbalzo, una pressione arteriosa elevata al di sopra dei livelli pretrattamento, come risultato dell'iperattività simpatica. Gli agonisti beta-adrenergici, la clonidina (sia orale che transdermica) (33) ei beta-bloccanti sono comunemente associati a questo fenomeno, in particolare se interrotti bruscamente. Geyske et al. ha dimostrato che quasi tutti i pazienti che hanno assunto clonidina 900 mcg al giorno per più di 1 mese hanno sviluppato ipertensione dopo la sospensione del farmaco. L'iperattività simpatica senza la mediazione del sistema renina-angiotensina gioca un ruolo importante nel meccanismo di rebound dell'HTN dalla clonidina (34).

Simile alla clonidina, l'HTN di rimbalzo dai beta-bloccanti provoca un aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Porta anche a eventi cardiaci tra cui angina, infarto del miocardio o morte cardiaca improvvisa in pazienti con malattia coronarica sottostante (CAD) (35-39). Si ritiene che l'aumento dell'attività simpatica associata a recettori adrenergici sovraregolati negli individui che assumono beta-bloccanti sia il meccanismo del rimbalzo dei beta-bloccanti HTN (36, 38, 40). Dato il rischio cardiaco con la sospensione peri-operatoria dei beta-bloccanti (41, 42), le linee guida ACC/AHA del 2014 forniscono una raccomandazione di classe I con evidenza di livello B per la continuazione dei beta-bloccanti durante il periodo peri-operatorio nei pazienti che presentano usarli (43).

Gestione del dolore inappropriata

Il dolore acuto è associato a una pressione arteriosa elevata attraverso l'attivazione del sistema nervoso simpatico, che porta ad un aumento della resistenza vascolare periferica, della frequenza cardiaca e della gittata sistolica. Inoltre, la stimolazione del sistema neuroendocrino attraverso l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene porta all'HTN indotto dal dolore (44). periodo inadeguato

il controllo del dolore operatorio è una delle cause più comuni di HTN subito dopo il trapianto. L'analgesico oppioide è comunemente usato per la gestione del dolore durante il periodo immediatamente successivo al trapianto. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono fornire un efficace sollievo dal dolore, ma dovrebbero essere evitati nel periodo post-trapianto a causa dei loro effetti renali negativi, inclusa la riduzione del plasma renale, in particolare nei pazienti ricoverati senza stabilire la funzione dell'allotrapianto renale o quelli con DGF.

Primo periodo post-trapianto

Non c'è stato un periodo dopo il trapianto di rene che sia stato classicamente definito il primo periodo post-trapianto. Tuttavia, abbiamo scoperto che l'HTN sistolico (140 mmHg) si verificava alla durata media di 26-50 settimane dopo il trapianto di rene (45), mentre la funzione di allotrapianto renale di base e la dose stabile di farmaci immunosoppressori di mantenimento sono generalmente raggiunti circa 3-6 mesi dopo -trapianto. Pertanto, definiamo il primo periodo post-trapianto per questa revisione come il tempo compreso tra 24 e 52 settimane dopo il trapianto. Durante il quale diversi fattori contribuiscono all'HTN.

Guadagno di peso

Tra 6- e 12-mesi dopo il trapianto, si verifica comunemente un aumento di peso (46, 47). L'aumento di peso medio e l'aumento dell'IMC a 1 anno dopo il trapianto sono rispettivamente di 6,2 10,7 kg e 2,1 3,8 kg/m2 (47). L'obesità (BMI 30 kg/m2) dopo trapianto di rene è significativamente associata a HTN post-trapianto (48). L'assunzione positiva di liquidi da parte intra e post-operatoria di liquidi EV è una causa comune di aumento di peso durante il primo periodo post-trapianto (49). La quantità di sodio nel fluido IV può contribuire all'HTN. Tuttavia, dopo aver riacquistato la funzione renale dell'allotrapianto, l'escrezione urinaria del liquido accumulato può mobilitare sodio e acqua. Questo può in parte aiutare a controllare la pressione arteriosa.

Inibitori della calcineurina

La prevalenza di HTN nei trapiantati di rene è compresa tra il 70 e il 90 percento (50,51), che è maggiore della prevalenza durante l'era pre-CNI del 40-50 percento (52,53). Esistono due meccanismi principali dell'HTN post-trapianto indotto da CNI risultanti dall'interferenza del tono vascolare e dalla manipolazione del trasporto renale di sodio.

Tono vascolare alterato

Sia l'aumento della vasocostrizione che la ridotta vasodilatazione contribuiscono all'HTN post-trapianto indotto da CNI; tuttavia, si ritiene che quest'ultimo sia il meccanismo principale (54).

Vasocostrizione renale.

La vasocostrizione renale è mediata dall'endotelina, un vasocostrittore, piuttosto che dall'angiotensina II, poiché il captopril non impedisce la vasocostrizione renale indotta da CsA (55). Tuttavia, l'effetto vasocostrittore sulla vascolarizzazione renale o sistemica rimane poco chiaro (56). Ci sono rapporti incoerenti sull'effetto dell'angiotensina II sui vasi sanguigni. La CsA provoca un effetto locale sulle cellule muscolari lisce aumentando il numero dei recettori dell'angiotensina II di tipo 1 con conseguente vasocostrizione (57).

Vasodilatazione renale. La ridotta vasodilatazione è il risultato della riduzione indotta da CNI dell'ossido nitrico, un vasodilatatore. I CNI inibiscono l'ossido nitrico sintasi inducibile nelle cellule muscolari lisce vascolari (58).

Aumento della manipolazione del trasporto renale di sodio Attivazione del sistema nervoso simpatico. CSA provoca eccitazione simpatica e successiva ritenzione di sodio (59). Esiste un legame tra HTN indotto da CNI e sinapsina fosfoproteina che si trova sulle microvescicole nelle terminazioni nervose sensoriali renali (60).

Percorso With-No-K(Lys)—STE20/SPS1-correlato di prolina/alanina chinasi—cotrasportatore di cloruro di sodio (WNK-SPAK-NCC). CNI induce HTN sensibile al sale attraverso l'attivazione della via WNK- SPAK-NCC in modo simile a una rara forma genetica di HTN, chiamata ipertensione iperkaliemica familiare (FHHt, chiamata anche sindrome di Gordon o pseudoipoaldosteronismo di tipo 2) (61). L'FHHt deriva da una mutazione con perdita di funzione delle chinasi WNK che attivano l'NCC (62) e si manifesta come ipertensione iperkaliemica con acidosi metabolica senza gap anionico e ipercalciuria (61). In circostanze normali, la calcineurina, una fosfatasi, inibisce alcune chinasi, comprese le chinasi WNK3, WNK4 e SPAK nel tubulo contorto distale (DCT), che interagiscono per fosforilare e attivare l'NCC (54, 63). CNI inibisce la calcineurina e porta alla fosforilazione e all'attivazione delle chinasi WNK e SPAK e NCC. Pertanto, il riassorbimento di sodio e cloruro nel DCT è aumentato e si verifica un HTN sensibile al sale. Una bassa escrezione frazionaria di cloruro supporta una maggiore attività dell'NCC (64) e un livello plasmatico ridotto di aldosterone è coerente con l'espansione del volume (54). Da un punto di vista meccanicistico, i diuretici tiazidici dovrebbero essere efficaci per l'HTN indotto da CNI (54,65).

steroidi

Poiché gli steroidi possono causare HTN, è possibile prendere in considerazione regimi di mantenimento con farmaci immunosoppressori per evitare o sospendere gli steroidi (SAW). Tuttavia, l'effetto di SAW sull'HTN post-trapianto ha prodotto dati contrastanti. Curti et al. (10) hanno mostrato che la prevalenza di HTN è diminuita nei pazienti che assumevano terapia steroidea a giorni alterni. Una revisione sistematica e una meta-analisi hanno rivelato che l'evitamento o l'astinenza da steroidi riduce significativamente gli esiti CV, incluso l'HTN, ma aumenta il rischio di rigetto acuto (66). È comune che gli steroidi vengano reintrodotti dopo una diagnosi di rigetto acuto nei riceventi che erano stati inizialmente gestiti con un regime SAW. Uno studio di controllo randomizzato, tuttavia, non ha dimostrato alcuna differenza nella variazione della pressione sanguigna tra il giorno alternativo e il prednisone giornaliero (67). I protocolli SAW dovrebbero essere presi in considerazione in pazienti selezionati, in particolare quelli che sarebbero a maggior rischio di esiti CV ma avrebbero un rischio immunologicamente inferiore di rigetto.

Rene donatore iperteso

L'assunzione di sale può portare a ritenzione idrica e HTN, specialmente negli individui sensibili al sale (68). Inoltre, numerosi studi sugli animali hanno dimostrato un ruolo renale nello sviluppo di HTN (69-73). Il trapianto di rene da donatori di ratti ipertesi idiopatici a riceventi geneticamente normotesi ha portato a HTN post-trapianto risultante dalla ridotta escrezione renale di sale. D'altra parte, il trapianto da donatori di ratti geneticamente normotesi a ratti ipertesi con nefrectomia nativa bilaterale pre-trapianto ha portato a normotensione dopo il trapianto (74).

Uno studio su pazienti sottoposti a trapianto di rene che erano stati sottoposti a nefrectomia nativa prima del trapianto di rene da donatori normotesi ha rilevato che tutti i riceventi erano normotesi dopo il trapianto senza necessità di terapia antipertensiva (75). Un altro studio su pazienti sottoposti a trapianto di rene da famiglie normotesi ha riscontrato un aumento netto del fabbisogno antipertensivo dopo il trapianto di rene quando i reni provenivano da donatori con famiglie ipertesi rispetto a quelli che ricevevano reni da donatori con famiglie normotesi. Tuttavia, nei riceventi con HTN familiare, il trapianto di rene da qualsiasi tipo di rene non ha influenzato la prevalenza di HTN post-trapianto (76). Inoltre, tra i pazienti che hanno ricevuto un trapianto di rene senza una storia familiare di HTN, i pazienti che hanno ricevuto reni da donatori con una storia familiare di HTN hanno richiesto un fabbisogno di farmaci antipertensivi 10 volte maggiore rispetto a quelli che hanno ricevuto reni da donatori senza una storia familiare di HTN (77). Tutto ciò suggerisce un ruolo per le malattie renali e genetiche nello sviluppo di HTN.

Stenosi dell'arteria renale da trapianto (TRAS)

Le complicanze vascolari sono una delle principali cause di scarsi risultati del trapianto. La TRAS è una complicanza vascolare ben nota e comune, che porta a un peggioramento della funzione renale dell'allotrapianto e a complicazioni cardiovascolari, inclusa l'HTN post-trapianto. È fondamentale riconoscere questo precocemente poiché la causa del trattamento inverte quegli esiti negativi. Circa l'1–5 percento dell'HTN post-trapianto è secondario a TRAS (78, 79). Tuttavia, a causa delle denizioni morenti applicate negli studi, è stato riportato che l'incidenza di TRAS aumenta dall'1 al 23 percento (80). Wong et al. (81) hanno riportato che la prevalenza di TRAS è aumentata dal 2,4 al 12,4 per cento dopo l'introduzione dell'ecografia color-doppler (CDU) nel 1985, probabilmente correlata a una migliore rilevazione con test non invasivi. La TRAS può verificarsi in qualsiasi momento dopo il trapianto di rene, ma viene generalmente diagnosticata tra 3 e 24 mesi dopo il trapianto (82-84). A differenza della stenosi dell'arteria renale (RAS) nei pazienti non trapiantati, la patogenesi della TRAS è complessa e coinvolge fattori non immunologici e immunologici (81,85). I fattori non immunologici comprendono il danno vascolare al momento dell'anastomosi chirurgica tra l'arteria renale del donatore e l'arteria ricevente, nonché la presenza di malattie vascolari native sia nell'arteria donatrice che in quella ricevente (86). Poiché l'arteria iliaca ricevente, non l'aorta addominale, è il bersaglio vascolare più comune per l'anastomosi dell'arteria renale del donatore, la connessione tra queste arterie più piccole può essere predisposta al restringimento e al successivo sviluppo della fisiologia del TRAS (87). La displasia fibromuscolare non è una causa comune di RAS nei pazienti trapiantati. Fattori immunologici che portano alla disfunzione endoteliale vascolare possono causare TRAS. Sono stati segnalati altri fattori di rischio correlati al trapianto, inclusa l'infezione da citomegalovirus (CMV) (88). Simile ai pazienti non trapiantati, la malattia aterosclerotica può causare TRAS, ma la patogenesi della TRAS aterosclerotica può essere diversa. È improbabile che la TRAS aterosclerotica si manifesti nel primo periodo post-trapianto a meno che non vi siano malattie aterosclerotiche preesistenti del donatore e/o del ricevente (89). Oltre ai tradizionali fattori di rischio per la malattia aterosclerotica, alcuni fattori immunologici possono essere in gioco nella TRAS aterosclerotica. Ad esempio, la stenosi diusa può suggerire un danno endoteliale vascolare immuno-mediato (90). Inoltre, risultati istologici simili tra rigetto vascolare e arterie renali da trapianto stenotico (82, 91), così come un'associazione tra TRAS post anastomotico e anticorpi specifici del donatore di classe II de novo (92) aumentano la possibilità di contributo immunologico al TRAS aterosclerotico.

I sintomi ei segni di TRAS non sono specifici; tuttavia, indizi clinici comuni che dovrebbero portare a un work-up per TRAS sono un inspiegabile peggioramento della funzione renale dell'allotrapianto o un HTN non controllato (79). Poiché l'ipoperfusione renale provoca un aumento della renina, dell'angiotensina e dell'aldosterone, la ritenzione di sale può portare a edema periferico, insufficienza cardiaca congestizia ed edema polmonare da cenere. In particolare, con l'uso di diuretici ad alto dosaggio e/o inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) si possono osservare normotensione o ipotensione paradossali (93). Bruits sul sito di allotrapianto renale trapiantato sono comuni ma non specifici. I bruits possono essere correlati ad altre cause come la stola arterovenosa (FAV) in un rene dopo la biopsia (94).

Diversi studi di imaging possono essere utilizzati per diagnosticare TRAS. La CDU è spesso lo studio di imaging iniziale utilizzato perché non è invasivo, ampiamente disponibile e relativamente poco costoso. Tuttavia, la qualità dell'immagine e l'interpretazione dipendono dalla tecnica e dall'esperienza dell'ecografista. La velocità sistolica di picco (PSV) dell'arteria renale principale e l'indice resistivo arterioso intrarenale post stenotico (RI) vengono utilizzati per determinare e classificare la gravità della TRAS (79). Tuttavia, poiché il valore diagnostico della CDU dipende dall'operatore, è possibile utilizzare altre modalità di imaging per verificare la diagnosi. La tomografia computerizzata dell'arteria renale (TC) o l'angiografia a risonanza magnetica (MRA) devono essere utilizzate per delineare ulteriormente o confermare la diagnosi. Tuttavia, il rischio di nefropatia indotta da mezzo di contrasto (CIN) e fibrosi sistemica nefrogenica dovrebbe essere considerato e potrebbe limitare l'uso di questi studi di imaging. L'angiografia dell'arteria renale rimane il test diagnostico gold standard per la TRAS, ma è invasiva e può portare a CIN. L'angiografia con anidride carbonica (CO2) può mitigare parte del rischio di CIN, ma, nella maggior parte dei casi, sono ancora necessarie piccole quantità di contrasto IV per ottenere immagini sufficientemente dettagliate.

Tre opzioni terapeutiche per la TRAS sono la sola terapia farmacologica o la terapia farmacologica in aggiunta all'angioplastica dell'arteria renale con stent o rivascolarizzazione chirurgica (90).

Per la terapia farmacologica, la fisiopatologia della TRAS è simile a quella della RAS bilaterale nella popolazione non trapiantata. Una diminuzione del sangue renale a causa di un trapianto renale allotrapianto provoca un aumento dell'attivazione di RAAS con conseguente ritenzione di sale e acqua e conseguente HTN. ACEI o ARB più diuretici sono un probabile regime efficace per il controllo della pressione arteriosa. Tuttavia, questa terapia farmacologica è limitata dalla diminuzione della funzione renale risultante dalla diminuzione della pressione arteriosa sistemica che porta a una riduzione della perfusione renale e della pressione intraglomerulare al di sotto del limite dell'autoregolazione. Ciò aumenta la resistenza arteriolare efferente mediata dall'angiotensina II. Bloccando l'azione dell'angiotensina II, l'autoregolazione è attenuata e la GFR è ridotta (95). In questi casi, anche la deplezione di volume causata dai diuretici può contribuire all'aumento della creatinina sierica. Per questo motivo, non è comune utilizzare RAAS e/o diuretici durante il primo periodo post-trapianto. Tuttavia, una volta stabilita la funzione basale dell'allotrapianto renale e non ci sono controindicazioni per RAAS e/o diuretici, come aumento della creatinina sierica, iperkaliemia o deplezione di volume, la terapia medica può essere utilizzata per controllare la pressione sanguigna (79). Anche le statine e l'acido acetilsalicilico possono far parte della terapia farmacologica, sebbene non vi sia una chiara evidenza di un loro uso specifico in TRAS (79).

I pazienti con un peggioramento della creatinina sierica e/o HTN non controllato attribuibile a TRAS devono essere sottoposti ad angioplastica dell'arteria renale con stent. Non esiste uno studio clinico controllato randomizzato (RCT) che confronti l'efficacia dello stent per angioplastica rispetto alla rivascolarizzazione chirurgica rispetto alla sola terapia farmacologica nella popolazione trapiantata di rene. I dati di pazienti non trapiantati di 4 RCT (96-99) non hanno mostrato il vantaggio dell'angioplastica sul controllo della pressione arteriosa e 4 RCT (97, 99-101) non hanno dimostrato esiti renali migliori. Tuttavia, diversi studi osservazionali dimostrano risultati di grande successo sia tecnici che clinici (88-100 e 65-94 percento) con varie complicazioni correlate alla procedura (0-25,5 percento) nei pazienti sottoposti a trapianto di rene (102-105). L'allotrapianto renale a lungo termine e la sopravvivenza del paziente fino a 21 anni di follow-up non sono diversi tra i pazienti con TRAS sottoposti ad angioplastica percutanea o posizionamento di stent e pazienti senza TRAS (105). Un singolo studio ha mostrato che il tasso di successo sia immediato che a lungo termine era inferiore nell'angioplastica rispetto alla rivascolarizzazione chirurgica; tuttavia, la prima era ancora una procedura preferita quando TRAS è recente, lineare e distale. Considerando che, la rivascolarizzazione chirurgica viene eseguita principalmente in individui con TRAS attorcigliato e prossimale (106). Esistono diverse tecniche chirurgiche, tra cui la resezione e la revisione dell'anastomosi, il bypass della vena safena del segmento stenotico, l'endoarterectomia localizzata e l'escissione/reimpianto dell'arteria renale (90, 107). Generalmente, la rivascolarizzazione chirurgica è riservata ai casi di angioplastica non riuscita. La funzione e la sopravvivenza dell'allotrapianto renale a lungo termine con un follow-up medio di 9.{29}}.1 anni ha dimostrato l'efficacia e la sicurezza della rivascolarizzazione chirurgica (108).

Tardo periodo post-trapianto

A parte i fattori sopra discussi che contribuiscono all'HTN nel primo periodo post-trapianto, alcuni fattori possono contribuire all'HTN nel tardo periodo post-trapianto.

Disfunzione renale cronica dell'allotrapianto

Non è stata dimostrata una relazione causale tra disfunzione renale cronica dell'allotrapianto e HTN, ma segue un esame logico della fisiopatologia. Il danno renale da allotrapianto, sia acuto che cronico, è associato all'HTN. Le cause comuni di danno renale da allotrapianto includono il rigetto acuto dell'allotrapianto, sia acuto mediato da anticorpi, sia il rigetto cellulare acuto. Il danno renale cronico da allotrapianto deriva da rigetto persistente mediato da anticorpi, fibrosi interstiziale/atrofia tubulare, microangiopatia trombotica e malattia glomerulare ricorrente nell'allotrapianto renale (19). Uno studio sugli animali sui ratti ha mostrato che l'HTN da solo portava alla nefropatia cronica da allotrapianto (CAN). Questo studio ha utilizzato ratti con desossicorticosterone acetato e ipertensione indotta da sale e li ha confrontati con ratti normotesi. I ratti ipertesi avevano una maggiore proteinuria, fattori di crescita delle cellule muscolari lisce, fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), espressione di cellule tubulari dell'antigene nucleare delle cellule proliferanti, deposizione di matrice extracellulare e presenza del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I e II (MHC). Ciò suggerisce che HTN e fattori immunologici influenzano l'espressione dei fattori di crescita negli allotrapianti renali e possono essere la causa della disfunzione renale cronica dell'allotrapianto (109).

Fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) 23

Dopo il trapianto di rene, i livelli di FGF23 diminuiscono. La velocità con cui i livelli di FGF23 si normalizzano dopo il trapianto dipende da un'annata dialitica più breve prima del trapianto di rene e dal tempo necessario alla normalizzazione della funzione renale dell'allotrapianto, incluso il metabolismo dei minerali (110,111). L'FGF 23 è un noto fattore di rischio indipendente di perdita dell'allotrapianto renale, mortalità cardiovascolare e per tutte le cause nei trapiantati di rene (112, 113). La relazione tra i livelli di FGF 23 nel periodo pre e post-trapianto renale con il livello di pressione arteriosa o lo sviluppo di HTN dopo il trapianto di rene non è nota. Tuttavia, dato che un livello più elevato di FGF23 è associato a un aumento di SBP e DBP, nonché a un HTN incidente in 1.758 giovani adulti non ipertesi senza CKD o CVD (114), questa associazione può valere per la popolazione trapiantata. Nonostante ciò, sono necessari ulteriori studi.

Apnea ostruttiva del sonno

La prevalenza dell'apnea ostruttiva del sonno (OSA) nei trapiantati di rene varia con la gravità dell'OSA. La prevalenza di OSA lieve, moderata e grave nei trapiantati di rene che hanno partecipato allo studio sui disturbi del sonno in pazienti dopo trapianto renale (SLEPT) che avevano un eGFR medio di 52 19 ml/min/1,73 m2 era 18, 11, e 14 per cento, rispettivamente. In questo studio, i pazienti sottoposti a trapianto di rene con OSA hanno richiesto un numero significativamente maggiore di farmaci antipertensivi e tendevano ad avere una PAS maggiore rispetto ai pazienti non affetti da OSA (115).

Analogamente alla popolazione non trapiantata, i fattori di rischio per l'OSA nei pazienti sottoposti a trapianto di rene sono il sesso maschile, l'obesità, l'uso di farmaci ipnotici, la presenza di gravi comorbidità (p. es., malattie cardiache, malattie cerebrovascolari, malattie vascolari periferiche, diabete mellito) e alterazioni funzionalità renale (116). Esiste una relazione tra HTN, CKD e OSA e hanno fattori di rischio e fisiopatologia comuni, tra cui aumento dell'attività simpatica, disfunzione endoteliale, aumento dei marker infiammatori, iperaldosteronismo e sovraccarico cronico di volume. Inoltre, queste tre condizioni sono associate a rischi CV, morbilità e mortalità (117). Se una di queste tre malattie è incontrollata o progredisce, le altre due condizioni tendono a peggiorare o diventano più difficili da gestire. Pertanto, un'adeguata gestione dell'OSA è una componente essenziale di

la terapia antipertensiva nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che successivamente sviluppano una disfunzione dell'allotrapianto renale soprattutto con HTN resistente. Inoltre, i trapiantati di rene che presentano fattori di rischio per l'OSA dovrebbero essere sottoposti a screening precoce (115, 118) ed essere adeguatamente trattati.

In sintesi, la patogenesi dell'HTN post-trapianto può essere classificata in base al periodo di tempo durante il quale si sviluppa l'ipertensione dopo il trapianto di rene. Un altro approccio per differenziare le eziologie dell'HTN post-trapianto consiste nel dividere le cause in fattori immunologici e non immunologici. I fattori immunologici, come discusso, includono principalmente la disfunzione dell'allotrapianto renale e i farmaci immunosoppressori; mentre i fattori non immunologici coinvolgono il donatore, il ricevente e i fattori correlati alla chirurgia (Figura 3).

RISULTATI DI IPERTENSIONE DOPO

TRAPIANTO DI RENE

La pressione arteriosa pre-trapianto è associata all'allotrapianto renale e agli esiti di sopravvivenza del paziente dopo il trapianto di rene. SBP pre-trapianto molto bassa (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg sia a 1 che a 3 anni dopo il trapianto (123).

Non ci sono informazioni sufficienti sugli esiti di CV e mortalità correlati all'HTN diastolico isolato nei trapiantati di rene e sono necessari ulteriori studi per determinare obiettivi di gestione appropriati per l'HTN diastolico isolato in questa popolazione.

Esiti cardiovascolari correlati al post-trapiantoIpertensione

L'HTN è uno dei fattori di rischio più importanti per l'insufficienza cardiaca, in particolare l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) (124). I trapiantati di rene con ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) o HFpEF hanno una maggiore morbilità e mortalità e sono ad alto rischio di eventi cardiaci. Sia la pressione che il sovraccarico di volume hanno contribuito all'LVH, che è ulteriormente esacerbata dall'età, dai fattori genetici, dall'accesso all'emodialisi vascolare, dall'epoca della dialisi, dal diabete e dalla pressione sanguigna (125).

L'insufficienza renale è coinvolta nella patogenesi dell'HFpEF (126) e provoca HTN sensibile al sale (126, 127). È importante sottolineare che un circolo vizioso di disfunzione cardiorenale può derivare da un sovraccarico di sale e volume (126). Pertanto, il controllo della pressione arteriosa, la funzione renale dell'allotrapianto e la funzione cardiaca sono strettamente correlati. L'HTN incontrollato dopo il trapianto di rene porta a danni strutturali sia all'allotrapianto renale che al cuore con conseguente riduzione delle funzioni renali e cardiache.

MISURAZIONE DELLA PRESSIONE SANGUIGNA

La pressione arteriosa è uno dei segni vitali più comuni ottenuti in tutti i contesti clinici; tuttavia, può essere spesso inaffidabile a causa della variazione della risposta fisiologica agli stimoli interni ed esterni, nonché a tecniche di misurazione della PA inadeguate. Una misurazione affidabile della PA dovrebbe essere obbligatoria nella pratica clinica e può essere standardizzata con le seguenti definizioni: la media di tre misurazioni della PA non invasive è indicata come una pressione sanguigna (OBP); la registrazione di almeno il doppio della media giornaliera di due letture domiciliari della pressione arteriosa in un minimo di 4 giorni viene definita monitoraggio domiciliare della pressione arteriosa (HBPM) e 24- h monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (24- h ABPM ), che richiede l'uso di un dispositivo elettronico di misurazione della pressione sanguigna per registrare e calcolare la media di più letture in un periodo di 24 ore (128). Scopo, contesto clinico e praticità dovrebbero essere presi in considerazione quando si selezionano i metodi di misurazione della PA appropriati. I diversi metodi di misurazione della PA forniscono informazioni diverse, che possono essere utili per chiarire la fisiopatologia dell'HTN post-trapianto. È importante conoscere le diverse definizioni di HTN con ciascun metodo al fine di gestire adeguatamente la PA dopo il trapianto di rene.

A 24-h ABPM fornisce la media delle letture PA diurne e notturne. Le diminuzioni fisiologiche della pressione arteriosa notturna classificano ulteriormente i pazienti in dipper, non dipper e reverse dipper. Lee et al. (129) hanno dimostrato una diminuzione significativa della riduzione notturna della SBP (1SBP) dopo il trapianto di rene.

Inoltre, una diminuzione di 1SBP è stata associata a una funzione renale inferiore dell'allotrapianto. In questo studio, la media OBP e 24-h ABPM non sono cambiate a 1-anno dopo il trapianto rispetto alle misurazioni della PA prima del trapianto di rene. Tuttavia, hanno scoperto che la percentuale di pazienti che assumevano farmaci antipertensivi e il numero di farmaci antipertensivi richiesti erano significativamente ridotti dopo il trapianto di rene.

Un 24-h ABPM può affrontare e aiutare con la comune classificazione errata di HTN diagnosticata tradizionalmente da OBP o HBPM. Rispetto all'OBP, un ABPM di 24-h ha portato al 61% di disaccordo nella diagnosi (58% e 3% a causa rispettivamente di HTN mascherato e camice bianco) (130).

Sebbene un 24-h ABPM possa fornire informazioni utili per diagnosticare modelli di HTN come camice bianco e HTN mascherato, OBP e HBPM sono più comunemente usati nella pratica clinica. Poiché gli allotrapianti renali trapiantati sono molto sensibili ai cambiamenti emodinamici della PA, l'HBPM sembra essere un metodo comunemente utilizzato per seguire la PA dopo il trapianto di rene. Uno studio su pazienti che erano tra 1 e 10 anni dopo il trapianto di rene ha rivelato una correlazione maggiore tra un 24-h ABPM e HBPM rispetto a 24-h ABPM e OBP (131).

Sebbene gli aumenti della PAS sia diurna che notturna ottenuti da 24-h ABPM fossero associati al rischio di diminuzione della funzione renale dell'allotrapianto, e l'aumento notturno della PAS ha mostrato un'associazione più forte (132). Una PAS media elevata di 24-h era significativamente associata a un endpoint composito di perdita del trapianto, eventi cardiovascolari e morte in un periodo di follow-up di 5-anni nei pazienti sottoposti a trapianto di rene con diabete, eGFR più basso, proteinuria, giovane età e che erano femmine (133). Una DBP media (giorno e notte) di 24-h tra 65 e 80 mmHg è stata associata a una maggiore sopravvivenza a lungo termine durante un periodo di follow-up di 9-anni dopo il trapianto di rene rispetto a coloro che avevano una DBP media<65 or="">80 mmHg (134).

Sebbene l'HBPM sia ampiamente disponibile, meglio correlato a 24-h ABPM e superiore all'OBP nella previsione di esiti difficili, abbiamo utilizzato l'HBPM insieme all'OBP per i nostri pazienti sottoposti a trapianto di rene per ridurre al minimo l'errata classica della diagnosi di HTN, monitorare il possibile camice bianco o HTN mascherato e aggiustare i farmaci antipertensivi.

GESTIONE DELLA PRESSIONE SANGUIGNA

Interventi non farmacologici, come dieta, esercizio fisico e riduzione dello stress, dovrebbero sempre far parte del trattamento dell'HTN. Poiché la maggior parte dei trapiantati di rene ha un HTN pre-trapianto che richiede farmaci antipertensivi (HTN persistente) e solo un piccolo numero di pazienti diventa normoteso senza farmaci per la pressione sanguigna (HTN recuperato), l'intervento farmacologico rimane la pietra angolare del controllo della pressione arteriosa in questa popolazione. Inoltre, dovrebbero essere implementati altri interventi specifici per alcune eziologie di HTN resistente, come il trapianto di angioplastica dell'arteria renale e il trattamento per l'OSA. Anche la denervazione simpatica renale dei reni nativi mediante nefrectomia nativa bilaterale o ablazione con catetere è un'opzione di trattamento per l'HTN resistente in questa popolazione (Tabella 2). In questa recensione, ci concentriamo sui farmaci antipertensivi e una breve revisione della nefrectomia nativa bilaterale e RDN dei reni nativi.

GESTIONE FARMACOLOGICHE

Uso di farmaci antipertensivi

Una recente analisi retrospettiva trasversale da un singolo centro trapianti in Polonia ha riportato la tendenza dei farmaci antipertensivi comunemente usati nei loro trapiantati di rene nell'arco di 14 anni. Hanno esaminato i dati della terapia antipertensiva dalle prime visite ambulatoriali dei pazienti trapiantati nel 2001, 2006, 2011 e 2014 (135). I beta-bloccanti erano i farmaci antipertensivi più comuni utilizzati in questa coorte, seguiti dai calcio-antagonisti. Gli usi di ACEI, diuretici e alfa-bloccanti erano più o meno gli stessi. La terapia ARB è stata utilizzata meno. Il numero medio di farmaci antiipertensivi necessari è stato segnalato come 2.24 1.03–2.55 1.25. Questo è leggermente inferiore a quanto riportato per i pazienti con insufficienza renale cronica che richiedono in media 3,5 farmaci (136). È probabile che il minor numero di farmaci antipertensivi abbia riacquistato la funzionalità renale dopo il trapianto e una migliore clearance dei soluti, inclusa l'escrezione di sale e volume mediante allotrapianto renale.

CONTROLLO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA DURANTE

PERIODO PERITRAPIANTO

Farmaci antipertensivi

La maggior parte dei pazienti con insufficienza renale cronica ed ESRD in stadio avanzato ha HTN. Il sovraccarico di volume è la causa più comune di pressione arteriosa non controllata nei pazienti con ESRD (137). Nell'immediato periodo pre-trapianto, in particolare nel trapianto renale da donatore deceduto, quando gli interventi chirurgici sono spesso eseguiti in emergenza (138), la pressione arteriosa può essere incontrollata soprattutto se il paziente doveva essere sottoposto a dialisi al momento dell'intervento chirurgico. L'HTN volume-dipendente viene gestito con la rimozione dei liquidi durante la dialisi. Tuttavia, è pratica comune rimuovere meno uid dai pazienti che stanno per sottoporsi al trapianto, lasciandoli con un peso post-dialisi leggermente superiore al peso a secco stabilito, nel tentativo di evitare l'ipotensione intra e post-operatoria. Inoltre, ACEI e ARB sono generalmente trattenuti dopo un trapianto. Un alfa2 agonista come la clonidina, tuttavia, potrebbe dover essere continuato durante il periodo peri-trapianto per evitare il rebound HTN.

I fornitori che si prendono cura dei trapiantati di rene hanno opinioni diverse quando scelgono i farmaci antipertensivi durante il periodo peri e post-trapianto. La loro decisione può essere guidata principalmente da protocolli o pratiche comuni seguite nei loro centri di trapianto di rene. Informazioni specifiche rilevanti per il trapianto di rene dovrebbero guidare la scelta dei farmaci antipertensivi, ma, come in altri scenari, è razionale individualizzare la gestione della pressione arteriosa per alcuni pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Diuretici

I diuretici non sono comunemente usati come farmaci antipertensivi di prima linea nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Possono causare deplezione di volume, disturbi elettrolitici e peggioramento della funzione renale dell'allotrapianto. Tuttavia, sono indicati e non dovrebbero essere evitati in alcuni pazienti nel periodo peri-trapianto.

Diuretici dell'ansa

Il controllo del volume piuttosto che il controllo della pressione arteriosa è l'indicazione per i diuretici dell'ansa nei trapiantati di rene, specialmente durante i periodi immediati e precoci dopo il trapianto. I riceventi di trapianto di rene generalmente ricevono uid IV peri-trapianto per tenere il passo con un aumento della produzione di urina da un nuovo allotrapianto renale funzionante. Il sovraccarico di volume che si presenta con edema periferico, congestione polmonare o HTN può verificarsi quando l'instaurazione della funzione dell'allotrapianto è in ritardo rispetto alla rianimazione del volume fornita. I diuretici possono essere utilizzati per controllare sia il volume che la pressione arteriosa in questo scenario comune.

Ci sono anche prove che i diuretici dell'ansa hanno un effetto vasodilatatore e possono ridurre l'edema, la congestione e il fabbisogno di ossigeno. Teoricamente, possono ridurre il danno renale ischemico e il rischio di DGF nei pazienti che ricevono un trapianto di rene. Tuttavia, nonostante il loro uso comune nella pratica clinica, non ci sono dati coerenti per supportare l'uso del diuretico dell'ansa per aumentare la produzione di urina e prevenire il DGF. Inoltre, non ci sono prove evidenti che dimostrino un'associazione tra diuretico dell'ansa e miglioramento della funzione dell'innesto iniziale oa lungo termine (139). D'altra parte, l'uso di diuretici dell'ansa è stato associato ad un aumentato rischio di UTI durante i primi 5 anni dopo il trapianto di rene (140). Questo perché il loro uso esaurisce il gradiente midollare di NaCl (140), che è noto per modulare la risposta immunitaria adattativa e innata (141). I fagociti a cellule mononucleate mieloidi midollari renali sono classificati come cellule pro-infiammatorie (M1) e riparative/profibrotiche (M2). La diminuzione del rapporto M1/M2 dovuta all'alterazione del gradiente di NaCl midollare renale con i diuretici dell'ansa altera la naturale risposta antibatterica dell'ospite (142-144).

La furosemide è il diuretico dell'ansa più comunemente usato. È stato utilizzato per predire la progressione dell'AKI con il cosiddetto test da stress furosemide (FST) in pazienti non trapiantati (145,146). I diuretici dell'ansa possono anche fornire un valore prognostico per quanto riguarda la funzione dell'allotrapianto renale nell'immediato periodo post-trapianto. Una risposta inadeguata, produzione di urina<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Data l'ampia gamma di rischi e benefici con i diuretici dell'ansa, i medici dovrebbero individualizzare il loro uso nei trapiantati. Ulteriori RCT sono necessari per determinare l'efficacia e la sicurezza del diuretico dell'ansa nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.

tiazidici

I diuretici tiazidici sono antipertensivi comunemente usati nella popolazione generale. Sono tuttavia rari nella gestione dei trapiantati di rene a causa dei loro effetti collaterali metabolici che includono iperglicemia, iperuricemia, ipercalcemia e iponatriemia (147,148).

I tiazidici, tuttavia, possono teoricamente controllare l'HTN indotto da CNI. Poiché l'HTN indotto da CNI è sensibile al sale (59, 149) tramite l'attivazione della via WNK-SPAK-NCC (63,150), i tiazidici, che inibiscono il co-trasportatore Na-Cl, dovrebbero controllare l'HTN indotto da CNI. Uno studio randomizzato crossover di non inferiorità che ha confrontato gli effetti di clortalidone e amlodipina in pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumevano tacrolimus ha mostrato che il clortalidone non era inferiore all'amlodipina nel controllo della pressione arteriosa (147). Dato l'effetto vasodilatatore dei calcio-antagonisti, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene hanno comunemente usato antipertensivi destinati a contrastare l'effetto vasocostrittore sistemico e renale del CNI attraverso l'endotelina I (151-153). Tuttavia, i loro effetti collaterali, inclusi edema periferico e proteinuria, possono rendere i tiazidici un'alternativa adatta per il controllo della pressione arteriosa, in particolare nei soggetti con edema periferico (147).

Sebbene i diuretici dell'ansa siano generalmente preferiti ai diuretici tiazidici per il controllo del volume, possono portare a un'ulteriore perdita renale di magnesio. I tiazidici possono essere presi in considerazione nei pazienti trapiantati che hanno già altri motivi e spesso combattono con l'ipomagnesiemia. Tuttavia, poiché CNI e diuretici dell'ansa agiscono sul meccanismo comune per ridurre l'elettropositività luminale diminuendo il riassorbimento paracellulare del magnesio, l'uso di un diuretico dell'ansa insieme al CNI potrebbe non causare un'ulteriore perdita di magnesio urinario (154). Uno studio retrospettivo su pazienti trapiantati di cuore che assumevano CNI ha mostrato che il gruppo che riceveva diuretici dell'ansa non aveva livelli sierici di magnesio più bassi o richiedeva un'integrazione di magnesio maggiore rispetto al gruppo che non riceveva diuretici dell'ansa (154). I diuretici tiazidici, d'altra parte, aumentano il magnesio sierico se usati con CNI. Nei pazienti senza trapianto senza CNI, l'uso acuto di diuretici tiazidici determina un aumento del riassorbimento del magnesio. Tuttavia, l'uso a lungo termine di diuretici tiazidici può provocare una perdita di magnesio urinario in presenza di ipokaliemia concomitante (154). I riceventi di trapianto su CNI hanno comunemente iperkaliemia e, pertanto, i diuretici tiazidici potrebbero non peggiorare l'ipomagnesiemia da CNI ma aumentare invece i livelli di magnesio. Lo studio menzionato in precedenza ha dimostrato che i trapiantati di cuore che ricevevano diuretici tiazidici avevano livelli sierici di magnesio più elevati e richiedevano una minore sostituzione di magnesio rispetto a quelli che non assumevano tiazidici (154). Pertanto, nel contesto del sovraccarico di volume e della concomitante ipomagnesiemia, il diuretico tiazidico può essere utilizzato per mitigare l'effetto ipomagnesemico della terapia con CNI (154).

I tiazidici possono essere presi in considerazione per i trapiantati di rene con HTN sensibile al sale indotto da CNI e ipomagnesemia.

Antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi

Gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MCRA) hanno benefici CV (155, 156) ed effetti antiproteinurici, ma non sono antipertensivi comunemente usati nei trapiantati di rene, specialmente quelli con funzione renale compromessa dell'allotrapianto. L'iperkaliemia è un effetto collaterale comune di MCRA e può essere peggiore nei trapiantati di rene che hanno iperkaliemia indotta da CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l una volta iniziato l'eplerenone (158).

I CNI possono causare vasocostrizione vascolare attraverso l'attivazione del recettore dei mineralcorticoidi nella muscolatura liscia che porta a una compromissione della funzione renale dell'allotrapianto. Gli MCRA legano i recettori dei mineralcorticoidi in linea di principio alle cellule dei dotti collettori e sono potenzialmente reno-protettivi attenuando la resistenza vascolare renale indotta dalla terapia CNI (159).

Lo spironolattone riduce il volume e la massa del ventricolo cardiaco sinistro, ma sono necessari studi per determinarne l'effetto nei trapiantati di rene (160). Inoltre, mancano prove in termini di CV e benefici di mortalità nei trapiantati di rene.

Con alcune prove per l'effetto antiproteinurico e la loro sicurezza consolidata nei riceventi di trapianto anche quando in combinazione con ACEI o ARB, MCRA potrebbe essere una nuova opzione per il controllo della PA in soggetti con HTN e proteinuria indotta da CNI.

Beta-bloccanti

Gli effetti cardioprotettivi e il beneficio di sopravvivenza dei beta-bloccanti li rendono un farmaco preferito nella popolazione generale (161) e ESRD (162-165). Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, un recente studio retrospettivo dal 2001 al 2014 ha mostrato che i beta-bloccanti sono i farmaci antipertensivi più comunemente usati (135). Inoltre, Aftab et al. (166) hanno condotto uno studio retrospettivo a centro singolo su 321 trapiantati di rene per un periodo di follow-up di 10 4 anni e hanno scoperto che coloro che assumevano beta-bloccanti avevano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza rispetto a coloro che non lo facevano. Inoltre, gli autori hanno dimostrato che il beta-bloccante ha un effetto additivo su ACEI o ARB con una maggiore sopravvivenza nei pazienti sottoposti a trapianto di rene su questa combinazione rispetto a quelli che hanno ricevuto il farmaco da solo o nessuno dei due. Il possibile meccanismo protettivo del beta-bloccante è attraverso l'attenuazione del sistema nervoso simpatico, che è stimolato nei reni nativi falliti (167-169). Inoltre, i beta-bloccanti riducono le citochine proinfiammatorie, note per aumentare il rischio di aterosclerosi (170).

Sebbene i beta-bloccanti forniscano benefici alla sopravvivenza nei trapiantati di rene, possono causare effetti collaterali metabolici, tra cui proteinuria, iperkaliemia e mascheramento dei sintomi ipoglicemici. Pertanto, si deve usare cautela quando si usano beta-bloccanti nei trapiantati di rene che sono a rischio di sviluppare questi effetti collaterali.

Calcio-antagonisti

I calcioantagonisti inibiscono l'ingresso del calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari, con conseguente vasodilatazione vascolare (171). Poiché l'effetto vasocostrittore delle CNI porta all'HTN post-trapianto (172), si ritiene che i calcio-antagonisti siano un agente appropriato per l'HTN post-trapianto. Teoricamente il loro effetto vasodilatatore può contrastare l'effetto vasocostrittore dei CNI e migliorare il controllo della PA (171,173,174).

Oltre al controllo della pressione sanguigna, i calcioantagonisti prevengono anche la lesione tubulare acuta post-trapianto (ATI) o DGF. Uno studio prospettico ha esaminato l'uso di diltiazem in pazienti che hanno ricevuto un trapianto renale da donatore deceduto (DDRT). I partecipanti sono stati randomizzati ai reni a cui era stato somministrato diltiazem (soluzione di Euro-collin (20 mg/l) al momento della nefrectomia da donatore; nel frattempo, i riceventi hanno ricevuto un'iniezione in bolo di diltiazem (0,28 mg /kg) prima dell'intervento, seguito da un'infusione di 0,0022 mg/min/kg per 2 giorni prima di passare al diltiazem orale rispetto a un gruppo di controllo, che non ha ricevuto diltiazem ma ha ricevuto lo stesso regime di immunosoppressione di induzione con CsA. Il gruppo diltiazem aveva minore incidenza di ATI, maggiore GFR con funzione primaria e minore incidenza di rigetto a 1 mese dopo il trapianto. Tuttavia, avevano un livello di CsA più elevato rispetto al gruppo di controllo. La CsA totale richiesta era inferiore nel gruppo diltiazem, come ci si poteva aspettare, per ottenere livelli di CsA comparabili tra i due gruppi. È stato ipotizzato che l'ATI post-trapianto più basso nel gruppo diltiazem fosse secondario a un danno ischemico inferiore nell'allotrapianto renale e a una nefrotossicità CNI ridotta (175). Una revisione Cochran di 13 studi wi Un totale di 724 partecipanti ha anche concluso che il calcio-antagonista peri-operatorio ha ridotto significativamente l'incidenza di ATI e DGF post-trapianto. Non vi era alcuna differenza nella perdita del trapianto, nella mortalità o nella necessità di emodialisi, ma non vi erano prove sufficienti per trarre conclusioni sulle reazioni avverse ai farmaci (176). C'è stato un altro studio randomizzato di controllo con placebo che ha confrontato i risultati dell'allotrapianto renale tra i pazienti che hanno ricevuto isradipina prima del trapianto rispetto a quelli che hanno ricevuto un placebo. Il primo gruppo aveva una maggiore funzione di allotrapianto renale rispetto al secondo. Tuttavia, il tasso di DGF e di rigetto acuto accertato con biopsia non era diverso in questo studio (177).

Sebbene i calcioantagonisti forniscano una migliore funzione renale dell'allotrapianto, diversi studi non hanno mostrato differenze in termini di controllo della pressione arteriosa quando si utilizza verapamil rispetto a enalapril o doxazosina (178). Nessuna differenza in GFR, livello di creatinina sierica, escrezione proteica o pressione arteriosa quando nitrendipina o nifedipina sono state confrontate con il placebo (179). Inoltre, uno studio retrospettivo ha mostrato un rischio 2,26 volte maggiore di cardiopatia ischemica nei trapiantati di rene che hanno ricevuto calcio-antagonisti diidropiridinici (180).

L'evidenza dei benefici dei calcio-antagonisti sembra incoerente; tuttavia, una recente revisione sistematica e una meta-analisi di 60 studi che includevano 3,802 pazienti hanno mostrato che, rispetto al placebo o a nessun trattamento, i calcioantagonisti hanno ridotto la perdita del trapianto [rapporto di rischio (RR ) di 0,75, intervalli di confidenza al 95% (CI) 0,57–0,99] e GFR aumentato [differenza media (MD) 4,5 ml/min, IC 95% 2,2–6,7]. Rispetto agli ACEI, i pazienti trattati con calcio-antagonisti tendono ad avere

un GFR più elevato; sebbene ci siano dati inconcludenti sulla perdita del trapianto tra questi due gruppi (181). Date le informazioni disponibili, i calcioantagonisti rimangono un agente antiipertensivo preferito per i trapiantati di rene, a meno che non vi siano indicazioni specifiche per altri agenti antipertensivi o controindicazioni alla terapia con calcioantagonisti.

Devono essere prese in considerazione le reazioni avverse al farmaco e l'interazione farmaco-farmaco tra i calcioantagonisti e altri farmaci comunemente usati. I calcioantagonisti possono causare edema periferico e debolezza muscolare soprattutto se usati in combinazione con steroidi. L'iperplasia gengivale è anche più comune quando si usano calcio-antagonisti con CsA (171). Sebbene i calcioantagonisti diidropiridinici non inibiscano l'isoenzima del citocromo P450 (CYP) 3A4, sono metabolizzati da un isoenzima CYP3A4 e possono competere con il CNI.

Ciò porta ad un aumento dei livelli di esposizione sia al calcio-antagonista che al CNI. I calcioantagonisti non diidropiridinici inibiscono l'isoenzima CYP3A4 e aumentano significativamente il livello di CNI.

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina

(ACEI) e recettore dell'angiotensina II

Bloccanti (ARB)

Poiché la proteinuria è un marker surrogato della malattia renale, la riduzione della proteinuria è una strategia per rallentare la progressione dell'insufficienza renale cronica. Gli ACEI e gli ARB sono agenti antipertensivi con noti effetti antiproteinurici. Gli ACEI inibiscono l'enzima di conversione dell'angiotensina, che converte la renina in angiotensina. Gli ARB agiscono sui recettori dell'angiotensina II e successivamente inibiscono la via RAAS.

Una revisione sistematica e una meta-analisi di 21 studi clinici, inclusi 1.549 pazienti, non hanno rivelato differenze nel cambiamento della MAP tra il gruppo ACEI o ARB e il gruppo di controllo. Anche il potassio sierico non era diverso tra i due gruppi. Tuttavia, il gruppo ACEI o ARB ha avuto una diminuzione di proteinuria, eGFR ed ematocrito rispetto al gruppo di controllo. Non vi erano dati sufficienti sui benefici della terapia ACEI o ARB in termini di sopravvivenza del paziente o dell'allotrapianto renale (182). Nella suddetta revisione sistematica e meta-analisi, l'eGFR nel gruppo ACEI non era diverso da quello nel gruppo placebo, ma era inferiore rispetto al gruppo calcio-antagonista. Un confronto dei dati relativi alla perdita del trapianto tra ACEI e terapia con calcio antagonisti non è stato conclusivo (181).

L'attivazione di RAAS è associata a fibrosi interstiziale e atrofia tubulare (IF/TA), una delle cause più comuni di perdita dell'allotrapianto renale (183,184). È stato dimostrato che l'ACEI perindopril previene l'espansione interstiziale corticale, un marker di fibrosi nei pazienti con insufficienza renale cronica con nefropatia diabetica confermata da biopsia (185). Un RCT in pazienti sottoposti a trapianto di rene che hanno ricevuto losartan 100 mg al giorno entro 3 mesi dopo il trapianto e lo hanno continuato per 5 anni rispetto ai controlli placebo abbinati non ha mostrato un beneficio della terapia ARB in termini di riduzione di un'espansione interstiziale composita o ESRD da IF/ AT (186).

ACEI e ARB possono portare alla regressione dell'LVH nei trapiantati di rene (187, 188), ma questi stessi studi non hanno dimostrato un miglioramento della mortalità per tutte le cause (189). Una recente revisione sistematica e una meta-analisi hanno dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza con la terapia ACEI o ARB nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, ma solo da studi di coorte aggregati e non da RCT (190).

Sebbene gli ACEI e gli ARB forniscano effetti antiproteinurici, generalmente non sono i farmaci di scelta durante i periodi immediatamente successivi al trapianto. Ciò è principalmente dovuto al fatto che sono noti per diminuire la GFR. Questo effetto collaterale è reversibile, ma crea confusione nella differenziazione precoce del loro ruolo da altre cause di disfunzione dell'allotrapianto renale e può portare a procedure di lavoro non necessarie, comprese indagini invasive, ad es. biopsia renale trapiantata.

Sebbene non ci siano prove solide per CV o vantaggi in termini di sopravvivenza con l'uso di ACEI, ARB e MCRA, questi farmaci antipertensivi possono essere presi in considerazione. Possono essere presi in considerazione nei trapiantati, in particolare quelli con LVH, insufficienza cardiaca congestizia e proteinuria.

Alfa{0}}Antagonisti

Gli alfa{0}}antagonisti sono usati raramente come agente antipertensivo iniziale o singolo nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Sebbene riducano la pressione arteriosa diminuendo la vasocostrizione periferica e teoricamente dovrebbero contrastare l'effetto vasocostrittore della CNI, non ci sono prove che gli alfa1-antagonisti forniscano un effetto antipertensivo superiore o rallentino la progressione della disfunzione dell'allotrapianto renale rispetto ad altri farmaci antipertensivi . Uno studio con follow-up a lungo termine su 88 trapiantati di rene ipertesi, divisi in tre gruppi, verapamil, enalapril e doxazosina, ha dimostrato che la doxazosina ha fornito lo stesso esatto controllo pressorio rispetto agli altri, pur mantenendo un eccellente profilo di sicurezza. Tuttavia, fino al 38% dei pazienti nel gruppo doxazosina necessitava di ulteriori farmaci antipertensivi rispetto a solo l'8 e il 13% rispettivamente nei gruppi verapamil ed enalapril (178). L'alfa1-antagonista può avere un ruolo come terapia aggiuntiva piuttosto che come agente antipertensivo di prima linea nei pazienti sottoposti a trapianto.

Alpha2 Agonisti

Gli agonisti alfa2 ad azione centrale agiscono sugli adrenocettori alfa2 presinaptici nel sistema nervoso centrale e sopprimono l'attività simpatica centrale (191). In particolare, l'attivazione dei recettori alfa2A provoca un effetto inibitorio della simpatia e abbassa la pressione arteriosa. Tuttavia, la stimolazione dei recettori alfa2A nei vasi sanguigni provoca vasocostrizione periferica (192). D'altra parte, l'attivazione del recettore alfa2B porta ad un effetto simpatico-eccitatorio (192).

Due dei più antichi alfa2 agonisti, metildopa e clonidina, sono stati a lungo utilizzati per il controllo della pressione arteriosa (193). La clonidina è attualmente l'agonista alfa2 più comunemente usato. Se usata in monoterapia, la metildopa è associata a tolleranza antipertensiva, edema e aumento di peso. La clonidina è anche associata all'aumento di peso e alla progressiva resistenza con l'uso continuato. L'uso cronico non è associato a ritenzione di sodio e acqua o all'espansione del volume dei liquidi corporei (193). Provoca invece una diminuzione del sodio corporeo scambiabile e del volume plasmatico, che potrebbe essere un altro meccanismo antiipertensivo della clonidina (194).

Simile ad altri gruppi di farmaci antipertensivi, la clonidina ha un effetto sull'emodinamica renale e riduce la resistenza vascolare renale. Uno studio su 13 pazienti ipertesi essenziali che hanno ricevuto clonidina a lungo termine ha mostrato che abbassava l'attività della renina plasmatica, modulava la resistenza vascolare renale e successivamente abbassava la MAP (195). Uno studio sull'effetto della clonidina sull'emodinamica renale è stato condotto in sei

i pazienti sottoposti a trapianto di rene che inizialmente avevano ricevuto furosemide per 2 settimane prima dell'aggiunta di clonidina titolata al controllo pressorio hanno riscontrato che la GFR e il flusso plasmatico renale effettivo misurato dall'inulina e dalla clearance dell'amino-ippurato di sodio erano invariati (196).

La clonidina è un efficace farmaco antiipertensivo. Molti pazienti con ESRD che sono in lista d'attesa per trapianto di rene hanno HTN non controllato e assumono clonidina in aggiunta ai loro altri agenti antipertensivi. Tuttavia, come discusso in precedenza, l'HTN di rimbalzo è comune dopo l'interruzione della clonidina e i pazienti che assumono clonidina prima del trapianto di rene tendono ad avere un HTN non controllato derivante da questo fenomeno di rimbalzo. In questi pazienti, la clonidina viene spesso ripresa e ridotta gradualmente durante il primo periodo post-trapianto. Pertanto, la clonidina è usata raramente come singolo agente antipertensivo dopo il trapianto di rene.

In sintesi, non esiste un farmaco di scelta per il controllo della pressione arteriosa dopo il trapianto di rene. Diversi fattori sono coinvolti nella selezione dei farmaci antipertensivi appropriati, inclusi fattori immunologici e non immunologici, nonché il tempo dopo il trapianto di rene.

Diversamente dalla popolazione con insufficienza renale cronica non trapiantata, i beta-bloccanti ei calcio-antagonisti sono la combinazione più frequentemente utilizzata nei trapiantati di rene. I beta-bloccanti forniscono un effetto cardioprotettivo per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, che probabilmente hanno una malattia coronarica sottostante (166). I calcioantagonisti hanno un effetto vasodilatatore che contrasta l'effetto vasocostrittore dei CNI (197). ACEI e ARB, d'altra parte, non sono farmaci antipertensivi usati di routine nei pazienti che ricevono un trapianto di rene. Ciò è particolarmente vero durante il primo periodo post-trapianto, quando la funzione basale dell'allotrapianto renale non è ben stabilita. Possono, tuttavia, essere presi in considerazione quando esiste una specifica indicazione al loro utilizzo, come proteinuria ed eritrocitosi post-trapianto. L'aumento della creatinina sierica dalla terapia ACEI o ARB, sebbene reversibile, è il motivo principale per cui vengono evitati. Questo cambiamento nella creatinina sierica può essere difficile da differenziare da altre cause di peggioramento della funzione renale dell'allotrapianto, in particolare il rigetto acuto dell'allotrapianto renale, portando a workups non necessari e possibilmente biopsie renali non necessarie dell'allotrapianto. Analogamente agli ACEI e agli ARB, i diuretici non sono generalmente utilizzati come prima linea per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Può essere utilizzato per il controllo del volume nel post-trapianto immediato o precoce.

Dalle caratteristiche, dagli esiti clinici e dai proli degli effetti collaterali dei farmaci antipertensivi, utilizziamo regolarmente calcio-antagonisti diidropiridinici e/o beta-bloccanti come farmaci antipertensivi di prima linea. Poiché la maggior parte dei pazienti non raggiunge il controllo della pressione arteriosa durante il periodo immediatamente successivo al trapianto, la combinazione di bloccanti dei canali diidropiridinici con beta-bloccanti è comunemente utilizzata nel nostro centro trapianti. Una volta stabilita e stabile la funzione renale dell'allotrapianto, consideriamo l'aggiunta o la sostituzione di ACEI o ARB per i bloccanti dei canali diidropiridinici e beta-bloccanti se ci sono indicazioni appropriate, come proteinuria o policitemia post-trapianto.

La tabella 3 riassume le caratteristiche dei farmaci antipertensivi più comunemente usati e le motivazioni per selezionare ciascun farmaco per la PA nei pazienti sottoposti a trapianto di rene (154, 175, 176,198-204).

LINEE GUIDA SULLA PRESSIONE SANGUIGNA PERDESTINATARI DEL TRAPIANTO DI RENE

Gli obiettivi di pressione arteriosa sono stati un argomento controverso non solo nella popolazione non trapiantata, ma anche nei trapiantati di rene. Diverse società professionali di diversi paesi hanno creato linee guida per la pratica clinica con alcune somiglianze e differenze (Tabella 4) (26, 27, 205–212).

Fino a quando non ci sono forti evidenze cliniche in termini di CV, pazienti o sopravvivenza dell'allotrapianto renale, i target della PA devono essere individualizzati, tenendo conto dei fattori immunologici e non immunologici che contribuiscono all'HTN in ciascun ricevente di trapianto di rene.

ALTRA GESTIONE DEL SANGUEPRESSIONE

Nefrectomia nativa

Nei pazienti con ESRD con HTN resistente, definita come pressione arteriosa non controllata con almeno tre farmaci antiipertensivi di cui uno è un diuretico, deve essere considerato un HTN secondario. A parte le cause renovascolari e ormonali dell'HTN secondario, i reni insufficienti possono contribuire all'HTN o essere la causa di un HTN incontrollato nei pazienti con ESRD. Nell'ESRD secondaria ad ADPKD, il meccanismo di HTN da reni insufficienza è correlato alla renina intrarenale invece che alla renina sistemica (213, 214). Nel trapianto di rene, la presenza di reni nativi falliti è associata a HTN post-trapianto resistente. Ciò si presume in parte correlato all'effetto dell'angiotensina II (215). In questi pazienti trapiantati di rene con HTN resistente, ACEI e nefrectomia nativa potrebbe essere necessario prendere in considerazione.

Ci sono prove che i trapiantati di rene con nefrectomia nativa pre o post-trapianto abbiano una pressione arteriosa ridotta rispetto a quelli senza nefrectomia nativa (Tabella 5) (216-221). La maggior parte di questi studi è stata condotta in particolare su pazienti con ADPKD come causa di ESRD.

Denervazione simpatica renale nativa

Oltre alla via dell'angiotensina II, l'iperattività simpatica dei reni nativi falliti è un altro meccanismo che porta all'HTN resistente. L'iperattività simpatica renale e sistemica contribuisce alla fisiopatologia dell'HTN resistente. È stato stabilito l'effetto di RDN sul controllo della PA (222). Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene con reni nativi non funzionanti, è stata preservata l'attivazione del sistema nervoso simpatico dal segnale non presente dei reni nativi (223).

Denervazione renale chirurgica da bilaterale

Nefrectomia nativa

L'RDN completo può essere eseguito mediante nefrectomia nativa bilaterale. Uno studio retrospettivo su 32 trapianti di rene

i riceventi sottoposti a nefrectomia nativa bilaterale pre-trapianto hanno rivelato una SBP più bassa, un certo numero di farmaci antipertensivi, indice di massa ventricolare sinistra e indice di volume atriale sinistro ma una disfunzione diastolica ventricolare sinistra più alta rispetto a una corrispondenza (età, sesso, livelli di creatinina, eGFR, trattamento immunosoppressivo, e il tempo della terapia renale sostitutiva) gruppo di controllo (221). Questi dati supportano l'effetto di RDN come opzione di trattamento per HTN in questa popolazione.

Sebbene la nefrectomia nativa possa migliorare l'HTN trapiantato, la nefrectomia post-nativa sia pre che post-trapianto può portare a complicazioni chirurgiche, che possono causare una compromissione della funzionalità renale dell'allotrapianto. Pertanto, la nefrectomia nativa ai fini del controllo della pressione arteriosa nei trapiantati di rene dovrebbe essere eseguita in pazienti selezionati con HTN post-trapianto gravemente non controllato che, senza trattamento, presenterebbero un deterioramento della funzione renale dell'allotrapianto o sarebbero ad aumentato rischio di complicanze CV. I pazienti sottoposti a nefrectomia nativa bilaterale per indicazioni alternative come infezioni ricorrenti, disagio da reni policistici di grandi dimensioni o tumori renali nativi sospetti possono avere l'ulteriore vantaggio di un migliore controllo della pressione arteriosa.

Denervazione renale ablativa con catetere

Istologicamente è stata mostrata una parziale reinnervazione del rene trapiantato umano. La rigenerazione assonale in un rene trapiantato umano è iniziata da 28 giorni a 5 mesi dopo il trapianto di rene ed è stata completata entro 8-12 mesi fino a 2 anni (224, 225). La funzione dei nervi renali efferenti che reinnervano le arterie renali trapiantate, tuttavia, potrebbe non essere la stessa di quella che si verifica nei nervi renali nativi (226, 227). Uno studio sull'emodinamica renale, l'escrezione di sodio e la funzione tubulare dopo infusione di noradrenalina (2 µg h 1 kg 1) e pressione negativa del corpo inferiore (27 mmHg) in 25 pazienti sottoposti a trapianto di rene e 10 soggetti normali ha concluso che i nervi renali efferenti reinnervati nel i reni trapiantati nell'uomo sono ancora essenzialmente funzionalmente denervati (228). Poiché l'RDN completo mediante nefrectomia nativa bilaterale nei trapiantati di rene è invasivo e comporta il rischio di un ulteriore intervento chirurgico, l'RDN nativo è un'altra opzione e dovrebbe essere riservato a pazienti selezionati.

Due trapiantati di rene segnalati con HTN resistente avevano migliorato il controllo della PA dopo RDN di reni nativi (229, 230). Un RCT, prospettico, monocentrico avviato dallo sperimentatore con un follow-up di 6-mese di 18 pazienti trapiantati di rene con HTN resistente ha confrontato la fattibilità e l'efficacia della denervazione simpatica renale rispetto alla sola terapia medica. Il primo gruppo aveva una SBP significativamente diminuita una volta di 23.3 14,5 mmHg e una percentuale più alta di pazienti che sono passati da non mestolo a merlo acquaiolo. Anche la pressione arteriosa notturna registrata con 24-h ABPM, ma non diurna, era inferiore di 10.{13}},8 mmHg nel gruppo RDN, sebbene questo non fosse statisticamente significativo. Gli endpoint di sicurezza, inclusi i cambiamenti nella funzione renale dell'allotrapianto e le complicanze renovascolari, non erano diversi tra i 2 gruppi (231). Sebbene l'RDN nativo sia efficace nel controllo della PA, sono necessari RCT più grandi con un controllo fittizio.

CONCLUSIONI

L'HTN è una malattia molto comune nell'insufficienza renale cronica e nell'ESRD e rimane tale anche dopo il trapianto di rene. La patogenesi dell'HTN post-trapianto è complessa. La misurazione della PA è ancora l'ostacolo principale alla diagnosi accurata e al follow-up nella gestione dell'HTN. Un 24-h ABPM, sebbene il gold standard, è scomodo e non ampiamente utilizzato. La scelta del farmaco antipertensivo richiede al medico di prendere in considerazione il trapianto e i fattori immunologici. La gestione dell'OSA e gli interventi per l'HTN resistente, come lo stent per angioplastica dell'arteria renale trapiantata, la nefrectomia nativa bilaterale e il RDN nativo, rimangono opzioni per l'HTN resistente in pazienti selezionati trapiantati di rene. Non esiste un obiettivo pressorio conclusivo per questa popolazione e gli obiettivi terapeutici devono essere individualizzati. Ulteriori ricerche per sviluppare un più forte corpus di prove per la patogenesi dell'HTN post-trapianto e guidare i medici sul metodo di misurazione della PA appropriato, sull'uso di farmaci antipertensivi, interventi chirurgici o procedurali e stabilire obiettivi pressori per i riceventi di trapianto di rene.

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