ARASENS: dare un senso al trattamento di prima linea del cancro alla prostata metastatico sensibile agli ormoni

ARASENS è uno studio internazionale di fase III che dimostra il ruolo benefico della darolutamide, un nuovo antiandrogeno, quando aggiunto al docetaxel e alla terapia di privazione degli androgeni (ADT), con miglioramento della sopravvivenza globale negli uomini con carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione o sensibile agli ormoni. La darolutamide è un antagonista del recettore degli androgeni non steroidei che ha precedentemente dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da metastasi nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico.

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ARASENS ha dimostrato che il rischio di morte era inferiore del 32,5% in coloro che avevano ricevuto darolutamide in più rispetto ad ADT e docetaxel da soli. La darolutamide ha anche migliorato altri endpoint secondari tra cui il tempo alla malattia resistente alla castrazione, il tempo alla progressione del dolore, il tempo al primo evento correlato all'apparato scheletrico e il successivo inizio della terapia.

ARASENS, quindi, mostra che la darolutamide, in aggiunta all'ADT e al docetaxel, come forma di intensificazione sistemica iniziale della terapia "tripletta" per i pazienti ritenuti idonei alla chemioterapia, rappresenta un nuovo standard di cura per gli uomini con metastasi ormono-sensibili o castrati- cancro alla prostata sensibile e si prevede che cambierà ulteriormente il panorama del trattamento per questa popolazione di pazienti.

Il cancro alla prostata rimane il tumore solido più comune tra gli uomini americani,1 con l'incidenza di cancro alla prostata sensibile agli ormoni metastatico de novo che aumenta di circa il 6% all'anno. Il trattamento per il cancro alla prostata metastatico è cambiato rapidamente negli ultimi anni. Mentre la terapia di deprivazione androgenica (ADT) è rimasta la spina dorsale del trattamento per decenni,2 ulteriori intensificazioni iniziali della terapia sistemica si sono dimostrate benefiche e gli effetti additivi sulla sopravvivenza globale hanno portato a una rapida adozione rivoluzionaria con terapia aggiuntiva (Tabella 1) come visto con la chemioterapia con docetaxel nello studio CHAARTED,3 o abiraterone nello studio LATITUDE, in particolare per la malattia ad alto rischio o ad alto volume,4 o apalutamide nello studio TITAN,5 o enzalutamide nello studio ARCHES6 e nello studio ENZAMET,7 che hanno tutti portato credito a questo approccio.

Dati più recenti suggeriscono che la tripletta terapeutica, nel contesto dell'aggiunta di abiraterone ad ADT e docetaxel, sulla base dello studio PEACE{{{{10}}}}, ha portato anche a una sopravvivenza globale più lunga rispetto ad ADT e docetaxel da solo, con un miglioramento complessivo del 18% o un miglioramento di un anno nella popolazione complessiva di 5,7 anni rispetto ai 4,7 anni nel braccio ADT con docetaxel da solo (rapporto di rischio [HR]=0.82; intervallo di confidenza al 95% [CI]: da 0,69 a 0,98; P=0.030).8 In effetti, l'aggiunta di darolutamide, un nuovo antiandrogeno, nello studio ARASENS mostra una tendenza molto simile in termini di beneficio in termini di sopravvivenza.9

ARASENS è uno studio di fase III con randomizzazione 1:1 condotto a livello internazionale in 23 paesi con l'obiettivo primario di valutare la differenza di sopravvivenza globale tra lo standard di cura de facto con ADT e docetaxel con placebo rispetto ad ADT più docetaxel più darolutamide, con quest'ultimo antiandrogeno orale somministrato alla dose standard di 600 mg due volte al giorno con il cibo (2 compresse da 300 mg).

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio metastatico dei pazienti tramite stadiazione di tumore, nodo, metastasi (TNM) con metastasi non regionali (M1a), che costituiva una minoranza di pazienti al 3,5%, con la maggioranza al 79,5% con metastasi ossee (stadio metastatico M1b ) e il 17,5% presentava metastasi viscerali (stadio metastatico M1c). Un'altra stratificazione includeva il livello di fosfatasi alcalina sebbene la vera definizione di malattia ad alto o basso volume non fosse ben definita nello studio.

I pazienti hanno continuato a ricevere darolutamide o placebo fino a progressione sintomatica della malattia o eccessiva tossicità, sebbene il docetaxel sia stato somministrato alla dose standard di 75 mg per m2 per via endovenosa ogni 3 settimane per sei cicli. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale, definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa.

Altri endpoint secondari che sono stati valutati includevano il tempo allo sviluppo della malattia resistente alla castrazione, la sopravvivenza libera da eventi scheletrici, l'evento scheletrico sintomatico, l'inizio del successivo trattamento antineoplastico e il peggioramento dei sintomi correlati alla malattia o l'inizio della terapia con oppioidi. I pazienti sono stati valutati utilizzando la tomografia computerizzata convenzionale (TC) e la scintigrafia ossea con tecnezio-99 entro 30 giorni dalla fine del trattamento con docetaxel e successivamente ogni anno.

Hanno anche compilato questionari per l'inventario breve del dolore sulla qualità della vita e l'indice dei sintomi del National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Lo studio è stato progettato per rilevare una riduzione del 25% del rischio di morte nel gruppo darolutamide rispetto al placebo con un livello alfa a due code di 0.05 e con una potenza del 90% con calcoli che utilizzano i rischi proporzionali di Cox modello per i confronti dell'HR e i calcoli dell'IC tra darolutamide e placebo.

Gli endpoint secondari dovevano essere testati in una procedura di gatekeeping gerarchica che sarebbe stata testata solo se l'endpoint primario e ciascun endpoint secondario precedente avessero raggiunto una significatività statistica. Il metodo Kaplan-Meier è stato utilizzato per stimare il tempo di eventi specifici negli endpoint secondari.

I risultati hanno mostrato caratteristiche demografiche simili tra i due gruppi con un'età mediana di 67 anni, la maggior parte dei pazienti con performance status ECOG di 0 e la maggioranza al 78,2% con punteggio di Gleason di 8 o superiore così come de novo metastatico alla presentazione in 86.1 per cento dei pazienti, suggerendo un decorso più aggressivo del cancro alla prostata, che è stato utilizzato come una delle definizioni in un già citato studio LATITUDE per il cancro alla prostata ad alto rischio. Mentre tutti i pazienti avevano una malattia metastatica al basale, il 17,5% aveva metastasi viscerali e il 79,5% aveva metastasi ossee.

La maggior parte dei pazienti (87,6% nel gruppo darolutamide rispetto all'85,5% nel gruppo placebo) è stata in grado di completare i sei cicli standard di docetaxel.

L'endpoint primario della sopravvivenza globale è stato raggiunto con una sopravvivenza globale a 4 anni del 62,7% nel gruppo darolutamide rispetto al 50,4% nel gruppo placebo e una sopravvivenza globale mediana non valutabile (NE) per darolutamide rispetto al 48,9% nel braccio placebo, che si traduce in una riduzione del 32,5% del rischio di morte nel braccio darolutamide rispetto a quello nel gruppo placebo (HR=0.68; IC 95%: 0 da 0,57 a 0,80; P < 0.001). Anche tutti gli endpoint secondari testati, compreso il tempo alla malattia resistente alla castrazione, sono migliorati nel braccio con darolutamide, non essendo valutabili nel braccio con darolutamide rispetto ai 19,1 mesi per il placebo (HR=0,36; IC 95%: da 0,30 a 0,42; P<0,001).

Anche altri endpoint secondari, incluso il tempo alla progressione del dolore, erano più lunghi nel braccio con darolutamide, a valori non valutabili rispetto a 27,5 mesi con placebo (HR=0,79; IC 95%: da 0,66 a 0.95; P=0.01), così come il tempo alla sopravvivenza libera da eventi scheletrici sintomatici e al primo evento scheletrico sintomatico e all'inizio della successiva terapia antineoplastica sistemica.

Anche il profilo di sicurezza osservato in entrambi i bracci è apparso simile, con eventi di grado da 3 a 5 verificatisi in circa il 66,1% dei pazienti nel gruppo trattato con darolutamide e nel 63,5% nel gruppo trattato con placebo, mentre i pazienti con eventi di grado 5 si sono verificati in modo simile nel 4,1% dei pazienti trattati con darolutamide. la darolutamide e il 4% nel gruppo placebo e anche l'incidenza di neutropenia e neutropenia febbrile era simile in entrambi i bracci.

ARASENS è uno dei due studi cardine, oltre a PEACE-1,8 che ha preannunciato i benefici della tripletta terapeutica. Gli uomini che presentano un carcinoma prostatico metastatico possono insorgere de novo rispetto a quello ricorrente o primario progressivo, con i primi che mostrano un profilo di malattia molto più aggressivo. -malattia di volume come definita nello studio CHAARTED, ovvero la presenza di metastasi viscerali o maggiori di/uguali a quattro metastasi ossee con almeno una al di fuori della colonna vertebrale e del bacino.11

I risultati aggiornati di CHAARTED hanno mostrato che gli uomini con la malattia a basso volume non hanno avuto un beneficio in termini di sopravvivenza globale rispetto a quelli che avevano una malattia ad alto volume trattati con ADT con docetaxel, con una sopravvivenza globale mediana di 51,2 mesi con terapia chemio-ormonale rispetto a 34,4 mesi con solo ADT (HR=0.63; IC 95%: da {{10}}.50 a 0,79; P < 0,001).11

Ulteriori analisi di ARASENS hanno mostrato che la sopravvivenza globale mediana osservata nel braccio darolutamide supera di gran lunga quella del braccio placebo di confronto, che consisteva in ADT con docetaxel con una sopravvivenza globale mediana di 48,9 mesi. Simile al set di dati PEACE-1, che ha mostrato una notevole sopravvivenza globale mediana di 61 mesi per il braccio ADT con docetaxel e abiraterone, l'era della terapia tripletta mostra risultati impressionanti che superano di gran lunga i risultati di sopravvivenza ottenuti da ADT con il solo docetaxel .

Inoltre, nonostante la maggior parte dei pazienti nello studio PEACE-1 (81%) abbia ricevuto successivamente agenti di segnalazione degli androgeni di nuova generazione nel braccio ADT più docetaxel SOC, l'intensificazione precoce con la terapia tripletta ha comunque portato a un miglioramento della progressione radiografica -sopravvivenza libera e sopravvivenza globale rispetto alla terapia sequenziale.

Sebbene questi studi registrativi mostrino rischi abbastanza tollerabili e profili di sicurezza equivalenti con la maggior parte dei pazienti che completano tutti e sei i cicli di docetaxel, non è ancora stato visto se tutti i pazienti, indipendentemente dal volume o dal rischio di malattia, ne traggano ugualmente beneficio. Ad esempio, nel set di dati PEACE{{0}}, l'effetto benefico è stato osservato in quasi tutte le popolazioni di sottogruppi di pazienti, compresi quelli considerati affetti da malattia ad alto volume (HR=0.72, 95% CI: da 0.55 a 0.95) e malattia a basso volume (HR=0.83, 95% CI: da 0,50 a 1,38), sono stati considerati i dati di sopravvivenza globale immaturo per i pazienti a basso volume a causa di un piccolo numero di eventi.

Al contrario, ARASENS non ha dettagli granulari sulla ripartizione della malattia ad alto volume rispetto a quella a basso volume, della malattia con solo linfonodi clinici positivi o del carcinoma prostatico metastatico de novo rispetto al carcinoma prostatico metastatico ricorrente o progressivo. Sebbene lo studio abbia arruolato prevalentemente anche uomini con un'età media di 67 anni e un buon performance status, non è chiaro come l'adozione nel mondo reale possa dare le solite comorbidità multiple concomitanti in molti uomini a cui viene diagnosticato un cancro alla prostata metastatico e il loro intrinseco capacità di tollerare la combinazione terapeutica tripletta. Indipendentemente da ciò, nonostante la moltitudine di pazienti con il 75,6% che riceveva ulteriori terapie per prolungare la vita dopo la progressione nel braccio placebo, ARASENS è stato ancora in grado di mostrare definitivamente un beneficio in termini di sopravvivenza.

Sebbene la terapia tripletta sembri migliorare la risposta complessiva, gli effetti e la sopravvivenza nell'impostazione di prima linea metastatica sensibile agli ormoni, resta da vedere se si tratta semplicemente di un effetto di "terapia tripletta" rispetto a uno specifico effetto farmacologico di segnalazione degli androgeni. , soprattutto perché non esisteva un braccio di confronto di ADT e darolutamide da soli. Uno studio di fase III riportato in precedenza che utilizzava enzalutamide nello studio ENZAMET includeva un sottogruppo di uomini che avevano ricevuto docetaxel precoce e l'effetto complessivo di enzalutamide sulla sopravvivenza globale sembrava essere meno robusto nel sottogruppo docetaxel precoce, sebbene ENZAMET non sia stato certamente progettato né alimentato per analizzare in modo affidabile i risultati del sottogruppo terapia tripletta.7

Inoltre, se le potenziali interazioni farmaco-farmaco con l'uso di enzalutamide e docetaxel, come riportato in precedenza in un piccolo studio di fase Ib,12 avrebbero potuto influire sugli esiti di ENZAMET con conseguenti tassi di tossicità più elevati osservati nel primo braccio docetaxel avrebbero potuto attenuare i benefici, rimangono sconosciuti.

Presi insieme, questi set di dati si aggiungono alla letteratura attualmente esistente che suggerisce che l'intensificazione iniziale anticipata della tripletta sistemica, che costituisce l'ADT combinato con docetaxel e altri agenti di segnalazione degli androgeni, si traduce in un notevole miglioramento della sopravvivenza globale rispetto alla normale terapia sequenziale e rappresenta un nuovo standard di cura per coloro che sono idonei o qualificati o idonei per tale trattamento intensificato.

il meccanismo dell'effetto anticancro di Cistanche

La cistanche è una pianta ampiamente utilizzata nella medicina tradizionale cinese e si ritiene abbia effetti antitumorali. Sebbene la sua modalità di azione non sia completamente compresa, gli studi hanno suggerito diversi meccanismi attraverso i quali Cistanche ha effetti antitumorali:

Regolazione immunitaria: Cistanche può aiutare a rafforzare il sistema immunitario aumentando il numero di cellule T attivate, cellule natural killer (NK) e macrofagi che possono identificare e attaccare le cellule tumorali.

Effetti antinfiammatori: l'infiammazione è una componente critica dello sviluppo del cancro e Cistanche ha dimostrato di avere potenti effetti antinfiammatori bloccando la produzione di citochine infiammatorie.

Effetti anti-angiogenici: l'angiogenesi, la crescita di nuovi vasi sanguigni, è necessaria per la crescita del tumore e la metastasi. È stato dimostrato che Cistanche inibisce l'angiogenesi riducendo la produzione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e la segnalazione a valle.

Effetti anti-proliferativi: Cistanche ha dimostrato di inibire la proliferazione delle cellule tumorali inducendo l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi.

RIFERIMENTI

1 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Statistiche sul cancro, 2022. CA Cancer J Clin 2022; 72: 7–33.

2 Aragon-Ching JB, Dreicer R. Trattamento nel carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni: fattori da considerare quando si personalizza la terapia. Esperto Rev Anticancer Ther 2020; 20: 483–90.

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4 Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, et al. Abiraterone più prednisone nel carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione. N Inglese J Med 2017; 377: 352-60.

5 Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. Apalutamide per carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione. N Inglese J Med 2019; 381: 13–24.

6 Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, et al. ARCHES: uno studio randomizzato di fase III sulla terapia di deprivazione androgenica con enzalutamide o placebo negli uomini con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni. J Clin Oncol 2019; 37: 2974–86.

7 Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, et al. Enzalutamide con terapia standard di prima linea nel carcinoma prostatico metastatico. N Inglese J Med 2019; 381: 121–31.

8 Fizazi K, Foulon S, Carles J, Roubaud G, McDermott R, et al. Abiraterone più prednisone aggiunto alla terapia di deprivazione androgenica e docetaxel nel carcinoma prostatico sensibile alla castrazione metastatico de novo (PEACE-1): uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase 3 con un disegno fattoriale 2 × 2. Lancetta 2022; 399: 1695–707.

9 Smith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, et al. Darolutamide e sopravvivenza nel cancro alla prostata metastatico e sensibile agli ormoni. N Inglese J Med 2022; 386: 1132–42.

10 Finianos A, Gupta K, Clark B, Simmens SJ, Aragon-Ching JB. Caratterizzazione delle differenze tra i pazienti con carcinoma prostatico che presentano de novo rispetto alla malattia metastatica progressiva primaria. Clin Genitourina Cancro 2018; 16: 85–9.

11 Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, et al. Terapia chemoormonale nel carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni: analisi della sopravvivenza a lungo termine dello studio randomizzato di fase III E3805 CHAARTED. J Clin Oncol 2018; 36: 1080–7.

12 Morris MJ, Rathkopf DE, Novotny W, Gibbons JA, Peterson AC, et al. Studio di fase Ib su enzalutamide in combinazione con docetaxel negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. Clin Cancer Res 2016; 22: 3774-81.