Valutazione della funzione renale nei sopravvissuti dopo la palliazione di Fontan

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Sheena Sharma, MD,* Rebecca L Ruebner, MD,* Susan L Furth, MD,* Kathryn M Dodds, CRNP,† Jack Rychik, MD,† e David J Goldberg, MD†

*Division of Nephrology and † Division of Cardiology, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania, USA

Astratto

Obbiettivo.L'operazione di Fontan è una procedura palliativa per la cardiopatia congenita del ventricolo singolo. La funzione renale a lungo termine in questa coorte non è ben nota. Il nostro obiettivo era valutare la funzione renale nei sopravvissuti a lungo termine dopo la palliazione di Fontan, e ipotizziamo che questa coorte avrà una maggiore prevalenza dicronicorene patologia(CKD) rispetto ai controlli.Disegno.Abbiamo condotto uno studio di coorte retrospettivo su 68 soggetti valutati attraverso il Single Ventricle Survivorship Program presso il Children's Hospital di Philadelphia tra luglio 2010 e dicembre 2014 rispetto a 70 bambini sani simili per età e sesso. L'esito primario era l'insufficienza renale cronica, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)<90 ml/min/1.73="" m2="" using="" creatinine="" and="" cystatin="" c–based="" estimating="" equations.="" secondary="" outcomes="" included="" proteinuria="" and="" elevated="" intact="" parathyroid="" hormone.="">Risultati.La coorte Fontan comprendeva 68 soggetti con un'età mediana di 13 anni (IQR 9.0, 17,3) che avevano una mediana di 11,1 anni (IQR 6,5, 15,7) dopo la palliazione di Fontan. Questa coorte è stata confrontata con 70 individui sani (età mediana 15,5 anni (IQR 12,5, 18,3). Sebbene gli eGFR mediani fossero comparabili: 102,6 vs. 101,9 ml/min/1,73 m2 (P 5,89) in Fontan vs. soggetti sani<18 years="" of="" age="" (full="" ckid="" equation),="" and="" 128.5="" vs.="" 129.7="" ml/min/1.73="" m2="" (p="" 5="" .56)="" in="" fontan="" vs.="" healthy="" subjects="" ="" 18="" years="" of="" age="" (ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="" formula);="" 10%="" of="" fontan="" subjects="" had="" an=""><90 ml/min/1.73="" m2="" .="" median="" intact="" parathyroid="" hormone="" level="" was="" higher="" at="" 59.4="" pg/ml="" (iqr="" 43.0,="" 83.1)="" in="" the="" fontan="" group="" compared="" to="" 23.4="" pg/ml="" (iqr="" 16.7,="" 30.0)="" in="" controls="" (p="" ="" .001).="" proteinuria="" was="" present="" in="" 10%="" of="" the="" fontan="" group="" compared="" to="" 4.7%="" in="" controls="" (p="" 5="" .27).="">Conclusione.Il dieci percento dei sopravvissuti a lungo termine alla palliazione post-Fontan aveva eGFR<90 ml/min/1.73="" m2,="" and="" higher="" median="" parathyroid="" hormone="" levels="" compared="" to="" controls.="" taken="" together,="" these="" measures="" may="" indicate="" early="">renepatologia. Gli studi futuri si concentreranno sulla valutazione longitudinale della funzione renale e sulla valutazione dei fattori di rischio per la palliazione post-Fontan per insufficienza renale cronica.

Parole chiave. CronicoRenePatologia; Malattia cardiaca del singolo ventricolo; Palliazione Fontan

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introduzione

La cardiopatia congenita di tipo a ventricolo singolo colpisce circa 1 ogni 2000 nati vivi.1 L'operazione di Fontan è una procedura palliativa per i bambini nati con ventricoli singoli funzionali. È il terzo di una serie di procedure chirurgiche in fasi in cui viene creata una connessione cavopolmonare che consente al sangue di tornare passivamente ai polmoni dalle vene sistemiche nel tentativo di eliminare l'ipossiemia e il sovraccarico ventricolare. Viene comunemente eseguita dopo i 2 anni di età, quando la resistenza vascolare polmonare è al nadir, al fine di ottimizzare il potenziale flusso sanguigno polmonare passivo. Grazie al miglioramento della diagnosi prenatale e ai progressi nelle tecniche chirurgiche, un numero maggiore di bambini sopravvive fino all'età adulta con questa fisiologia cardiovascolare unica. La sopravvivenza a lungo termine è di circa il 75-80% nei 20 anni successivi alla procedura.2,3

Anomalie nel sistema circolatorio si sviluppano comunemente nel tempo nei pazienti con trattamento palliativo post-Fontan a causa della mancanza di un ventricolo sottopolmonare. Data l'assenza di una "pompa" e di una spinta ventricolare per spingere il sangue attraverso il sistema vascolare polmonare, i pazienti con fisiologia di Fontan hanno un aumento obbligatorio della pressione venosa centrale e una ridotta gittata cardiaca.4,5 Nel tempo, queste caratteristiche fondamentali della fisiologia di Fontan possono portare a una serie di conseguenze secondarie tra cui fibrosi/cirrosi epatica, sviluppo anormale delle ossa e dei muscoli, scarsa crescita lineare, enteropatia proteica e bronchite plastica.6–8 Queste conseguenze della fisiologia di Fontan hanno il potenziale per avere un impatto sostanziale sulla qualità a lungo termine e durata della vita.

I reni ricevono circa il 20-25% della gittata cardiaca totale e, pertanto, queste anomalie circolatorie alla fine hanno un impatto sul sistema renale.9 Diminuzione della gittata cardiaca che porta a scarsa perfusione renale, uso di farmaci nefrotossici e cianosi cronica con conseguente nefropatia cianotica sono tra diversi fattori che possono contribuire al danno renale.9-11 Tuttavia, gli studi incentrati sulla funzione renale a lungo termine in questa coorte sono limitati.

Il Single Ventricle Survivorship Program (SVSP) presso il Children's Hospital di Filadelfia è un programma unico in cui i pazienti sottoposti a cure palliative post-Fontan vengono indirizzati a cure multidisciplinari.12 Il programma si concentra su una valutazione completa delle conseguenze degli organi terminali relative alla circolazione carenze manifestate dopo la palliazione di Fontan. Abbiamo condotto uno studio di coorte retrospettivo per valutare la prevalenza e il grado di CKD in una coorte di pazienti pediatrici e giovani adulti Fontan riferiti alla SVSP rispetto ai controlli sani. Abbiamo anche valutato la proteinuria e l'iperparatiroidismo che possono essere ulteriori segni di danno renale. Infine, abbiamo studiato la prevalenza di fattori pre, peri e postoperatori per determinare i potenziali fattori di rischio per lo sviluppo di CKD.

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Metodi

Progettazione dello studio

Abbiamo eseguito uno studio di coorte retrospettivo di tutti i pazienti che erano stati sottoposti a palliazione Fontan e hanno frequentato l'SVSP presso il Children's Hospital di Filadelfia tra il 1 luglio 2010 e il 5 dicembre 2014. Non c'erano criteri di esclusione. I soggetti di controllo sono stati reclutati all'interno delle pratiche pediatriche generali del Children's Hospital di Filadelfia ed erano di età e sesso simili. Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale del Children's Hospital di Filadelfia (CHOP IRB 14-011593). L'endpoint primario era la prevalenza di insufficienza renale cronica, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)<90 ml/min/1.73="" m2,="" using="" age-appropriate="" creatinine="" and="" cystatin="" c–based="" estimating="" equations.="" for="" subjects,="" less="" than="" 18="" years="" of="" age,="" the="" traditional="" schwartz,="" bedside="" ckid,="" ckid="" cystatin="" c,="" and="" full="" ckid="" formulas="" were="" used.13="" for="" patients="" greater="" than="" or="" equal="" to="" 18="" years="" of="" age,="" the="" ckd-epidemiology="" (epi)="" creatinine,="" ckd-epi="" cystatin,="" and="" ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="" formulas="" were="" used.14="" creatinine="" was="" measured="" by="" enzymatic="" assay.="" cystatin="" c="" was="" measured="" by="" immunonephelometric="" assay="" (associated="" regional="" and="" university="" pathologists,="" salt="" lake="" city,="" ut,="" the="" usa="" for="" the="" fontan="" cohort,="" and="" university="" of="" pennsylvania="" translational="" core="" lab,="" philadelphia,="" pa,="" the="" usa="" for="" the="" control="" cohort).="" all="" other="" laboratory="" studies="" were="" performed="" in="" the="" clinical="" laboratories="" of="" the="" children's="" hospital="" of="" philadelphia.="" secondary="" outcomes="" included="" proteinuria="" and="" elevated="" parathyroid="" hormone="" levels.="" proteinuria="" was="" defined="" as="" urine="" protein="" to="" urine="" creatinine="" ratio="">=0.2 or >= 11 proteinuria sull'astina di livello delle urine.

Abbiamo confrontato la prevalenza dei fattori di rischio inclusi preoperatorio (età gestazionale alla diagnosi, età alla palliazione di Fontan, tipo di cardiopatia congenita, condizioni urologiche note), peri-operatorio (necessità di ossigenazione extracorporea della membrana e/o emodialisi) e postoperatorio (uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE inibitori], bloccanti del recettore dell'angiotensina [ARB], diuretici, aspirina) in quelli con eGFR<90 ml/min/="" 1.73="" m2="" to="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" within="" the="" fontan="" cohort="" using="" the="" full="" ckid="" or="" ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="">

Approccio analitico

Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando STATA/IC 13.1 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Le variabili continue sono state riportate come mediane con intervallo interquartile (IQR, 25°-75° percentile) e confrontate utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Le variabili categoriali sono state riportate come percentuali e confrontate utilizzando il test del chi quadrato. Valore AP<.05 was="" the="" threshold="" for="" statistical="">

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Risultati

In questo studio sono stati inclusi un totale di 68 pazienti Fontan e 70 pazienti di controllo. Le caratteristiche demografiche di base della popolazione in studio e della coorte di controllo sono mostrate nella Tabella 1. L'età mediana dei soggetti Fontan era di 13 anni (IQR 9,0, 17,3). L'età mediana dei soggetti di controllo era simile al gruppo Fontan a 15,5 anni (IQR 12,5, 18,3). Nella coorte Fontan, 42 (61%) erano maschi e 58 (85%) erano bianchi rispetto al gruppo di controllo dove 39 (56%) erano maschi e 42 (60%) erano bianchi. Diciassette (32%) soggetti Fontan rispetto a nessun soggetto di controllo avevano altezze inferiori al 3° percentile per sesso ed età. Quattro (6%) soggetti Fontan erano sottopeso (indice di massa corporea<5th percentile="" for="" subjects="" less="" than="" 19="" years="" of="" age="" or=""><18.5 kg/m2="" in="" those="" greater="" than="" or="" equal="" to="" 20="" years="" of="" age)="" compared="" to="" 1="" subject="" (1%)="" within="" the="" control="" group.="" the="" median="" age="" at="" the="" time="" of="" fontan="" surgery="" was="" 25="" months="" (iqr="" 20.8,="" 38.8),="" and="" the="" most="" common="" congenital="" heart="" anomaly="" was="" hypoplastic="" left="" heart="" syndrome="" in="" 38="" subjects="" (56%).="" within="" the="" fontan="" cohort,="" 63="" (93%)="" were="" on="" aspirin,="" 42="" (61%)="" were="" on="" one="" or="" more="" ace="" inhibitors="" and/or="" arbs,="" and="" 22="" (32%)="" were="" on="" one="" or="" more="" diuretic(s)="" at="" the="" time="" of="" study="" visit.="" patients="" were="" on="" aspirin="" for="" surgical="" indications="" and="" not="" for="" any="" other="">

I risultati dei valori di laboratorio sia per il Fontan che per i partecipanti di controllo sani sono mostrati nella Tabella 2. Il gruppo Fontan aveva livelli di emoglobina sierica leggermente più alti con una mediana di 14,8 g/dL (IQR 14.0, 15,5) rispetto al gruppo di controllo di 14.0 g/dL (IQR 13.2, 15.1). Il gruppo Fontan aveva livelli di fosforo sierico leggermente più elevati con una mediana di 4,7 mg/dL (IQR 4.0, 5.{18}}) rispetto a 4,3 mg/dL (IQR 4.0 , 4.8) all'interno del gruppo di controllo. Il livello medio di ormone paratiroideo intatto nel siero era più del doppio all'interno della coorte Fontan a 59,4 pg/mL (IQR 43.0, 83,1), rispetto ai controlli sani a 23,4 pg/mL (IQR 16,7, 3{ {36}}.0) (P .001). Due partecipanti con insufficienza renale allo stadio 2 avevano un ormone paratiroideo intatto elevato come definito dalla National Kidney FoundationRenePatologiaOutcomes Quality Initiative guidelines with normal serum 25-OH vitamin D levels. Within the Fontan group, 10.2% (5/50 participants) had proteinuria compared to 4.6% (3/64 participants) within the control group (P5 .27). Of the five participants within the Fontan cohort with proteinuria, three were on one or more ACE inhibitors and/or ARBs. All five subjects had eGFR >= 90 ml/min/1,73 m2.

Tra i soggetti Fontan, la concentrazione mediana di creatinina sierica era {{0}},6 mg/dL (IQR 0,5, 0,7) e la concentrazione mediana di cistatina C sierica era maggiore a 0,7 mg/L (IQR {{10}},6, 0,8). Tra i controlli, la concentrazione mediana della creatinina sierica era 0,7 mg/dL (IQR 0,6, {{20}},8) e anche la concentrazione mediana della cistatina C sierica era 0,7 mg/l (IQR 0,6, 0,7). I risultati dell'eGFR calcolato con equazioni di stima multiple basate sulla creatinina e sulla cistatina C sia per la coorte di Fontan che per quella di controllo sono riassunti nella Tabella 3. All'interno dei soggetti pediatrici, è stata riscontrata una tendenza verso un eGFR più elevato tra la coorte di Fontan rispetto ai controlli che utilizzano la stima basata sulla creatinina equazioni, con un eGFR mediano statisticamente significativamente più alto utilizzando la formula CKiD al posto letto. La GFR stimata era simile quando si utilizzava l'equazione della sola cistatina CKiD. Tra i soggetti adulti, l'eGFR era simile per i soggetti Fon tan e i controlli utilizzando equazioni basate sulla creatinina. C'è stata una tendenza verso un eGFR più basso utilizzando l'equazione della sola cistatina CKD-EPI, sebbene ciò non abbia raggiunto la significatività statistica.

La tabella 4 mostra i sette soggetti Fontan con eGFR<90 ml/min/1.73="" m2="" compared="" to="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" .="" these="" seven="" subjects="" were="" slightly="" older="" at="" the="" time="" of="" fontan="" surgery="" with="" a="" median="" age="" of="" 38="" months="" compared="" to="" 25="" months="" in="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/="" 1.73="" m2="" (p="" 5="" .59).="" the="" seven="" participants="" had="" a="" median="" time="" from="" surgery="" to="" follow-up="" of="" 10.8="" years="" which="" was="" slightly="" earlier="" compared="" to="" a="" median="" of="" 13="" years="" in="" those="" with="" egfr="">= 90 ml/min/1,73 m2. Nessun soggetto all'interno della coorte Fontan aveva problemi urologici preesistenti o necessitava di emodialisi o ossigenazione extracorporea della membrana nel periodo postoperatorio. In quelli con eGFR<90 ml/min/1.73="" m2="" ,="" 100%="" were="" on="" aspirin="" compared="" to="" 92%="" on="" aspirin="" within="" the="" group="" whose="" egfr="" was="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" (p="" 5="" .43),="" 100%="" were="" on="" an="" ace="" inhibitor(s)="" or="" arb(s)="" compared="" to="" 57%="" on="" an="" ace="" inhibitor(s)="" or="" arb(s)="" (p="" 5="" .03),="" and="" 57%="" were="" on="" diuretic(s)="" compared="" to="" 30%="" on="" diuretic(s)="" (p="" 5="">

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Discussione

In this retrospective cohort study of pediatric and young adult Fontan recipients, we found that approximately 90% had an eGFR >90 mL/min/ 1,73 m2 utilizzando equazioni di stima della creatinina e della cistatina C appropriate all'età. Sebbene questo studio abbia dimostrato che la funzione renale era simile ai controlli di età simile nell'intera coorte, c'era ancora un numero significativo di pazienti all'interno della coorte Fontan con funzionalità renale compromessa. Abbiamo anche scoperto che i soggetti nel gruppo Fontan avevano un livello mediano di ormone paratiroideo intatto maggiore del doppio di quello tra i controlli e il 10% dei soggetti Fontan aveva proteinuria. Questi sono altri marcatori che possono indicare un aumento del rischio di insufficienza renale cronica in questa popolazione. A nostra conoscenza, questo è il più grande studio monocentrico sulla funzione renale nei sopravvissuti a lungo termine dopo la palliazione di Fontan rispetto a un gruppo di controllo.

Studi precedenti hanno valutato la funzionalità renale dopo Fontan. Anna et al. ha descritto 21 soggetti che avevano subito la palliazione Fontan.15 Questi partecipanti erano simili alla nostra coorte per età e durata della palliazione di Fontan. Usando la formula di Schwartz, hanno scoperto che tutti i pazienti avevano un eGFR normale e che il 43% dei soggetti Fontan aveva microalbuminuria. Solo le resistenze vascolari polmonari pre e post-Fontan sono risultate positivamente associate allo sviluppo di microalbuminuria. L'uso di ACE-inibitori è stato protettivo e i partecipanti che hanno ricevuto una dose equivalente di lisinopril superiore a 0,4 mg/kg/die non hanno avuto proteinuria. Esch et al. hanno esaminato 211 soggetti per lo sviluppo di danno renale acuto entro i primi tre giorni dall'intervento chirurgico di Fontan.11 Almeno una creatinina è stata ottenuta a una mediana di 373 giorni (IQR da 9 giorni a 3,8 anni) per il 94% di questi pazienti. La clearance mediana della creatinina al follow-up era di 111 ml/min/1,73 m2 ma l'8% (16 pazienti) aveva un eGFR di<80 ml/min/1.73="" m2="" .="" of="" these="" 16="" patients,="" 25%="" had="" pre-fontan="" renal="" dysfunction.="" acute="" kidney="" injury="" was="" not="" associated="" with="" the="" development="" of="" long-term="" kidney="">

In questo studio, abbiamo scoperto che sebbene la concentrazione mediana di creatinina sierica fosse leggermente inferiore tra i soggetti Fontan rispetto ai controlli, avevano un livello mediano di cistatina C più alto. C'era anche una maggiore proporzione di soggetti Fontan con altezza e BMI inferiori. Ciò potrebbe indicare che i soggetti Fon tan hanno una massa muscolare o uno stato nutrizionale scadenti e la creatinina potrebbe non essere un indicatore affidabile della funzione renale in questa popolazione. Ciò è stato evidenziato in diversi studi.16-18 Nello studio di Ylinen et al, l'eGFR di 52 pazienti pediatrici con varie condizioni renali è stata determinata tramite la clearance del 51Cr-EDTA e confrontata con cistatina C e creatinina.19 È stata trovata una forte correlazione tra il reciproco di cistatina C ed eGFR misurato utilizzando la clearance del 51Cr-EDTA. Inoltre, nei pazienti con funzione renale ridotta, la correlazione tra eGFR e la cistatina C reciproca (r 5 0.90) era più forte (P=5,08) di quella tra GFR e la creatinina reciproca (r {{12 }}.75). Pertanto, il calcolo della GFR utilizzando solo la creatinina sulla base di equazioni di stima può fornire una stima falsamente elevata della funzione renale in questo gruppo. La cistatina C è indipendente dalla massa muscolare e può quindi fornire una stima più accurata della funzione renale all'interno di questa popolazione, specialmente tra i pazienti pediatrici e quelli con una significativa atrofia muscolare. La stadiazione di Tanner è stata eseguita in circa la metà della coorte Fontan ed è stata nel complesso coerente con lo sviluppo puberale previsto. Pertanto, è meno probabile che il ritardo puberale sia un fattore che contribuisce alla riduzione della massa muscolare.

Questo studio ha diversi limiti. In primo luogo, i valori di creatinina e cistatina C sono stati ottenuti in un unico punto temporale. Non siamo quindi stati in grado di commentare il rischio di insufficienza renale cronica nel tempo in questa coorte. La valutazione longitudinale della GFR su molti anni sarebbe utile per valutare i cambiamenti nella funzione renale all'aumentare della durata del tempo con la fisiologia di Fontan. Inoltre, i soggetti Fontan inclusi in questo studio sono stati arruolati nel SVSP presso il Children's Hospital di Philadelphia. Questi pazienti vengono indirizzati a livello nazionale a discrezione del loro cardiologo primario per ulteriori cure in un contesto clinico multidisciplinare. Pertanto, esiste un potenziale bias di selezione poiché questi pazienti possono essere intrinsecamente più complessi o malati, sebbene tutti siano stati osservati in un ambiente ambulatoriale al momento della valutazione. Di conseguenza, i nostri risultati potrebbero non essere generalizzabili a tutti i pazienti che hanno subito la palliazione Fontan. Inoltre, poiché questi pazienti sono stati in gran parte indirizzati al CHOP, c'è una mancanza di informazioni nel loro decorso operatorio che è importante notare. In questo studio, i campioni di urina ottenuti non erano tutti campioni del primo mattino e, pertanto, esiste la possibilità che la proteinuria ortostatica nei partecipanti più anziani possa essere un fattore che contribuisce. Sebbene la proteinuria sia stata valutata in modo diverso all'interno della coorte Fontan e di controllo, molti studi hanno dimostrato una buona correlazione tra le bacchette di livello urinario e il rapporto tra proteine ​​urinarie e creatinina urinaria.20,21 Infine, abbiamo valutato i potenziali fattori di rischio per lo sviluppo di CKD dopo Fontan, ma dati la dimensione del campione relativamente piccola di soggetti Fontan con basso eGFR, non siamo stati in grado di trarre conclusioni statisticamente significative. I fattori di rischio per lo sviluppo di CKD dovrebbero essere studiati ulteriormente in studi più ampi su soggetti Fontan.

In sintesi, abbiamo scoperto che circa il 90% dei sopravvissuti a lungo termine dopo la palliazione di Fontan aveva una normale funzionalità renale. Poiché la sopravvivenza a lungo termine dopo Fontan continua a migliorare, l'insufficienza renale cronica può essere un'altra importante comorbidità che colpisce questa popolazione. Sebbene non abbiamo trovato una differenza significativa nell'eGFR utilizzando le equazioni basate sulla creatinina e sulla cistatina C tra i soggetti Fontan rispetto a un gruppo di controlli sani, l'aumentata prevalenza di proteinuria e iperparatiroidismo può essere altri indicatori di funzionalità renale anormale nella popolazione di Fontan. La cistatina C può fornire una stima più accurata della GFR rispetto alla creatinina sierica in questa popolazione, dato il rischio di diminuzione della massa muscolare. Studi futuri si concentreranno sulla valutazione longitudinale della GFR nel tempo e sulla valutazione dei fattori di rischio per CKD tra i pazienti dopo Fontan.

Contributi dell'autore

SS era responsabile dell'analisi dei dati, della stesura dell'articolo e delle statistiche. RLR era responsabile dell'analisi statistica, dell'interpretazione dei dati, della revisione critica dell'articolo e dell'approvazione dell'articolo. L'SLF era responsabile della revisione critica dell'articolo e dell'approvazione dell'articolo. KMD era responsabile della raccolta dei dati, della revisione critica e dell'approvazione dell'articolo. JR era responsabile della progettazione dello studio, dell'analisi dei dati, della revisione critica e dell'approvazione dell'articolo. DJG era responsabile della progettazione dello studio, dell'analisi dei dati, della revisione critica e dell'approvazione dell'articolo.

Ringraziamenti

Il Dr. Rychik e la ricerca sperimentale relativa al progetto Single Ventricle Survivorship Program sono supportati dalla Robert e Dolores Harrington Endowed Chair in Pediatric Cardiology.

Autore corrispondente:

Sheena Sharma, MD, Division of Nephrology, The Children's Hospital of Philadelphia, 34th Street e Civic Center Boulevard, Philadelphia, PA 19104, USA.

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