Associazione tra sindrome da stanchezza cronica e suicidio tra i sopravvissuti alla sindrome respiratoria del Medio Oriente per un periodo di follow-up di 2-anno

So-Hyun Ahn a, Jeong Lan Kim a, Jang Rae Kim b, So Hee Lee b,*,1, Hyeon Woo Yim c, Hyunsuk Jeong c, Jeong-Ho Chae d,1,**, Hye Yoon Park e, Jung Jae Lee f, Haewoo Lee g

un Dipartimento di Psichiatria, Chungnam National University School of Medicine, Daejeon, Repubblica di Corea

b Centro medico nazionale, Seoul, Repubblica di Corea

c Dipartimento di Medicina Preventiva, Università Cattolica della Corea, College of Medicine, Seoul, Corea del Sud

d Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Corea del Sud

e Seoul National University Hospital, Seoul, Repubblica di Corea

f Scuola di Medicina dell'Università di Dankook, Cheonan, Chungnam, Repubblica di Corea

g Seoul Medical Center, Seoul, Repubblica di Corea

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ASTRATTO

Il suicidio è un importante problema di salute pubblica durante l'attuale pandemia di malattie infettive emergenti (EID). Negli EID, vari sintomi persistono anche dopo il recupero efatica cronicaè tra quelli comunemente riportati. Lo scopo di questo studio era di esaminare gli effetti difatica cronicasindrome sul suicidio durante la fase di guarigione tra i sopravvissuti alla sindrome respiratoria mediorientale (MERS). I sopravvissuti alla MERS sono stati reclutati da cinque centri e seguiti prospetticamente per 2 anni. In totale, 63 partecipanti sono stati registrati a 12 mesi (T1), di cui 53 e 50 hanno completato le valutazioni rispettivamente a 18 mesi (T2) e 24 mesi (T3). La suicidalità e l'affaticamento cronico sono state valutate utilizzando rispettivamente il modulo suicidalità della Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) e la Fatigue Severity Scale (FSS). Abbiamo analizzato la relazione tra stanchezza cronica e suicidalità durante il periodo di follow-up utilizzando l'equazione di stima generalizzata (GEE). I tassi di suicidio erano rispettivamente del 22,2% (n=14), del 15,1% (n=8) e del 10,0% (n=5) a T1–T3. Dei 63 partecipanti, 29 avevanofatica cronicasindrome a T1. Il gruppo che ha riportato la sindrome da stanchezza cronica al T1 aveva maggiori probabilità di suicidarsi durante il 2-anno di follow-up rispetto al gruppo che ha riportato il contrario (RR: 7,5, IC 95%: 2,4–23,1). Questa associazione era presente anche dopo l'aggiustamento per potenziali fattori confondenti (RR: 7,6, IC 95%: 2,2–26.0). La sindrome da stanchezza cronica e il rischio di suicidio tra i sopravvissuti a malattie infettive emergenti (EID) dovrebbero essere riconosciuti e devono essere sviluppati interventi efficaci.

Parole chiave: stanchezza cronica, suicidio, malattie infettive emergenti, sindrome respiratoria mediorientale, sopravvissuti

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1. Introduzione

Le malattie infettive emergenti (EID) sono una delle principali sfide sanitarie globali. Attualmente stiamo vivendo una pandemia di malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), causata da un nuovo coronavirus chiamato sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La pandemia di COVID-19 sta aumentando il rischio di problemi di salute mentale a causa dell'imprevedibilità e dell'incertezza che ha creato. Secondo una recente meta-analisi, la prevalenza di stress, ansia e depressione nella popolazione generale durante la pandemia di COVID-19 è elevata, sono stati segnalati sintomi persistenti dopo l'infezione. Sembra che molti pazienti possano soffrire di conseguenze a lungo termine, sia fisiche che mentali (del Rio et al., 2020). Un focolaio significativo della sindrome respiratoria mediorientale (MERS), causata da un altro Coronavirus, si è verificato in Corea del Sud nel 2015. In 217 giorni, l'epidemia di MERS ha provocato 186 casi confermati e 36 decessi e 16.693 persone sono state messe in quarantena (Cho et al. ., 2016). Una revisione retrospettiva del grafico di 24 casi confermati di MERS dall'epidemia di MERS del 2015 in Corea ha rilevato che hanno manifestato sintomi psichiatrici come insonnia, umore depressivo, tensione, disorientamento, memoria compromessa, allucinazioni uditive e scoppi aggressivi (Kim et al., 2018) . Uno studio di coorte prospettico ha suggerito che i sopravvissuti alla MERS hanno continuato a sperimentare problemi psichiatrici significativi un anno dopo il recupero dalla MERS (Shin et al., 2019). Dobbiamo prestare attenzione agli impatti a lungo termine sulla salute mentale, poiché secondo quanto riferito gli EID sono associati a gravi carichi di malattie mentali sia nella fase acuta che in quella post-malattia (Rogers et al., 2020). Il suicidio è un importante problema di salute mentale. Rapporti precedenti hanno identificato un'associazione tra malattie infettive virali e suicidio (Honigsbaum, 2010; Wasserman, 1992).

L'epidemia di SARS del 2003 è stata associata a un aumento del tasso di suicidi tra le donne anziane a Hong Kong (Chan et al., 2006). Inoltre, i sopravvissuti all'infezione da Ebola (Keita et al., 2017) e quelli con sieropositività all'influenza B (Okusaga et al., 2011) hanno entrambi mostrato tassi più elevati di tentativi di suicidio. Questi risultati suggeriscono che i tassi di suicidio aumenteranno a causa della pandemia di COVID-19 (Gunnell et al., 2020). Secondo quanto riferito, l'affaticamento cronico è associato a un aumentato rischio di ideazione suicidaria e mortalità precoce (Jason et al., 2006) e la compromissione funzionale è tra i modulatori di questa associazione (Johnson et al., 2020). Segnalazioni di stanchezza cronica sono state comuni in associazione con il recupero da EID e possono persistere per lunghi periodi nei sopravvissuti (Tansey et al., 2007; Wing e Leung, 2012). Uno studio di follow-up sui sopravvissuti alla MERS coreana ha suggerito che la depressione può mediare l'affaticamento cronico e i sintomi di stress post-traumatico (Lee et al., 2019). La fatica è anche una sequela a lungo termine della sindrome post-Ebola (PES). Tra i sopravvissuti alla malattia da virus Ebola (EVD) negli Stati Uniti, il 75% ha riportato stanchezza insolita (Epstein et al., 2015). Inoltre, in uno studio trasversale sui sopravvissuti a EVD, la stanchezza insolita è stato uno dei sintomi più comuni che persiste per più di 10 mesi (Wilson et al., 2018). Uno studio sui sopravvissuti a COVID-19 ha anche segnalato la stanchezza come il sintomo più comune di guarigione e ha sottolineato il monitoraggio a lungo termine dei sopravvissuti (Kamal et al., 2020). Tuttavia, poco si sa sulla relazione tra affaticamento cronico e suicidio nel contesto degli EID, in particolare tra i sopravvissuti alla MERS. Inoltre, poiché è probabile che le conseguenze sulla salute mentale persistano oltre l'effettiva pandemia (Gunnell et al., 2020), sono necessari dati osservazionali di follow-up a lungo termine. Pertanto, abbiamo studiato le variabili psicologiche nei sopravvissuti alla MERS dopo 12 e 24 mesi e le relazioni tra di loro. Lo scopo di questo studio era di esaminare il

2. Materiali e metodo

2.1. Partecipanti

Questo studio ha coinvolto un follow-up prospettico di 2-anno di sopravvissuti alla MERS in cinque centri nella Repubblica di Corea. A tutti i partecipanti era stata diagnosticata la MERS durante l'epidemia del 2015, erano stati curati e si erano ripresi. I sopravvissuti alla MERS sono stati reclutati dal National Medical Center, dal Seoul National University Hospital, dal Chungnam National University Hospital, dal Seoul Medical Center e dalla Dankook University, e sono stati seguiti via e-mail e di persona. In totale, 63 partecipanti sono stati registrati e valutati a 12 mesi (T1). Di questi partecipanti, 53 e 50 hanno completato le valutazioni rispettivamente a 18 mesi (T2) e 24 mesi (T3). Tutti i partecipanti hanno acconsentito a partecipare allo studio e hanno completato i questionari in modo indipendente. Il processo di raccolta dei dati è stato effettuato secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki. Lo studio è stato approvato dagli Institutional Review Boards di Chungnam National University Hospital (2015-08-029-007), Dankook University (2016-02-014), National Medical Center (H-1510- 059-007), Seoul Medical Center ({{ 16}}) e il Seoul National University Hospital (1511-117-723).

2.2. Le misure

Sono stati raccolti dati socio-demografici (età, sesso, stato civile e occupazione) e uso di psicotropi. Le variabili cliniche relative al periodo di infezione da MERS includevano lo stato di polmonite, lo stato di fornitura di ossigeno, comorbidità fisiche significative, la quarantena, lo stato, la durata del ricovero e l'intervallo tra i sintomi e la diagnosi confermata. Le variabili post-MERS valutate erano suicidio, stanchezza cronica, depressione, ansia, consumo di alcol, strategie di coping, difficoltà nella vita quotidiana dovute a cattiva salute fisica, supporto finanziario, supporto sociale e stigma associato alla MERS. Il modulo suicidalità della Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) (Lecrubier et al., 1997; Yoo et al., 2006) è stato utilizzato per valutare la suicidalità. Questo modulo include sei serie di elementi ponderati: desiderio di morte (peso 1), desiderio di autolesionismo (peso 2), tentativi di suicidio per tutta la vita (peso 4), pensieri suicidi (peso 6), piano di suicidio (peso di 10) e tentativi di suicidio nell'ultimo mese (peso di 10). I punteggi ponderati sono stati sommati per ricavare il punteggio totale; punteggi maggiori o uguali a 6 indicano un grado di rischio da moderato ad alto. La Fatigue Severity Scale (FSS) (Krupp et al., 1989) comprende nove voci che valutano la gravità della fatica sperimentata durante l'ultima settimana, valutate su una scala Likert che va da 1 a 7. Include affermazioni come "La mia motivazione è inferiore quando sono affaticato" e "La fatica è tra i miei tre sintomi più invalidanti". Si ottiene il punteggio medio per tutte le voci, con punteggi più alti che indicano una maggiore menomazione dovuta alla fatica. La versione coreana dell'FSS (Chung and Song, 2001), che ha un punteggio di cut-off composito di 3,22, ha mostrato una sensibilità dell'84,1% e una specificità dell'85,7%. Le correlazioni tra i punteggi FSS e la sintomatologia depressiva erano deboli (Krupp et al., 1989).

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Per valutare i sintomi depressivi principali, il Patient Health Questionnaire{{{{10}}}} (PHQ-2) (Kroenke et al., 2003; Manea et al. , 2016) è stato utilizzato al posto del Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) perché alcuni elementi depressivi sul PHQ{6}} potrebbero sovrapporsi a sintomi legati alla fatica. Il PHQ-2 è costituito da due elementi che rappresentano i sintomi principali del disturbo depressivo maggiore elencati nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione (DSM-IV), ciascuno dei quali ha un punteggio da 0 a 3. Il PHQ-2 è stato tradotto e convalidato in coreano (Shin et al., 2013) e ha dimostrato una buona validità e affidabilità. Il punteggio di cut-off ottimale per la depressione è 3. La scala del disturbo d'ansia generalizzato-7 (GAD-7) (Spitzer et al., 2006) è uno strumento di screening utilizzato per misurare la gravità dell'ansia nel precedenti 2 settimane. La scala è composta da sette voci valutate utilizzando una scala di tipo Likert a quattro punti (0 punti per "Per niente" e 3 punti per "Quasi ogni giorno"). Un punteggio totale maggiore o uguale a 10 è considerato clinicamente significativo. Il test di identificazione del disturbo da uso di alcol (AUDIT) (Saunders et al., 1993) è un semplice strumento di screening per valutare il consumo di alcol pericoloso e dannoso e identificare i casi di dipendenza durante l'anno precedente. In questo studio è stata utilizzata una versione più breve (Seong et al., 2009), il test di identificazione del disturbo da uso di alcol – consumo (AUDIT-C), composto da tre elementi che valutano la frequenza e la quantità di consumo di alcol e il binge drinking. Il Brief Coping Inventory (Brief COPE) (Carver, 1997) misura le tre principali strategie di coping: focalizzata sulle emozioni, focalizzata sul problema e disfunzionale. Questo questionario comprende 28 item valutati su una scala Likert a quattro punti che va da 0 ("Per niente usato") a 3 ("Usato frequentemente").

Lo stigma associato all'infezione da MERS è stato valutato utilizzando una versione modificata della scala dello stigma del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di Berger (Berger et al., 2001) e la versione breve della scala dello stigma dell'HIV (Wiklander et al. ., 2013). Questi questionari includono otto elementi valutati su una scala Likert a quattro punti e valutano le quattro categorie di stigma: stigma personalizzato, preoccupazioni sulla divulgazione, immagine di sé negativa e preoccupazione per gli atteggiamenti pubblici (Tabella 1.). Il Medical Outcome Study Social Support Survey (MOS-SSS) (Sherbourne e Stewart, 1991) è stato utilizzato per valutare la misura in cui i partecipanti sono supportati dagli altri quando affrontano situazioni stressanti. Questa scala comprende 19 voci e l'istruzione iniziale: "Se ne hai bisogno, quanto spesso puoi contare sull'aiuto di qualcuno?" Sono disponibili cinque opzioni di risposta (scala Likert a cinque punti; 0, "Mai"; 4, "Sempre"). Punteggi totali più elevati indicano un maggiore supporto percepito.

2.3. analisi statistica

Le caratteristiche socio-demografiche e cliniche relative alla MERS dei partecipanti sono presentate come media ± DS o numeri e percentuali. I partecipanti sono stati divisi in due gruppi in base alla presenza difatica cronicasindrome al basale. Le differenze di gruppo sono state calcolate mediante test t per variabili continue o test del chi quadrato per variabili categoriali. Per valutare l'associazione trafatica cronicasindrome e suicidalità tra i sopravvissuti alla MERS nel periodo di follow-up di {{0}} anni, abbiamo applicato un'equazione di stima generalizzata (GEE) a un modello di regressione binomiale, con una funzione di collegamento logit e una matrice di correlazione non strutturata. Le analisi GEE univariate sono state utilizzate per determinare le associazioni della sindrome da stanchezza cronica con il suicidio tra i sopravvissuti alla MERS nel periodo di follow-up di 2-anni nel Modello I. Nell'analisi GEE multivariata, abbiamo aggiustato per età e sesso nel Modello II e tutti i potenziali confondenti nel Modello III. Le variabili confondenti per l'analisi del modello III sono state selezionate da variabili con valori p inferiori a 0,1 nel modello I; il sesso è stato inoltre selezionato in quanto mostra regolarmente effetti clinicamente significativi negli studi sui suicidi. Le analisi sono state eseguite utilizzando il software SAS (versione 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA). Tutti i valori erano bilaterali.

3. Risultati

Dei 63 partecipanti, 29 e 34 sono stati classificati rispettivamente come affetti e non affetti da sindrome da stanchezza cronica al basale. Nessuna differenza di gruppo è stata osservata nelle caratteristiche socio-demografiche o cliniche di base durante il periodo di infezione da MERS (Tabella 2 e Tabella 3). Le valutazioni di follow-up sui suicidi del 12-, 18- e 24-mese sono state completate da 63 (100 percento), 53 (81,1 percento), e 50 (79,4%) partecipanti, rispettivamente. I tassi di prevalenza del suicidio erano 14 (22,2%), 8 (15,1%) e 5 (10,0%) rispettivamente a 12, 18 e 24 mesi (Fig. 1). Rispetto al gruppo che non ha riportato alcuna sindrome da affaticamento cronico al basale, coloro che hanno riportato la sindrome da affaticamento cronico hanno mostrato un aumento di 7.5- volte (RR: 7,5, IC 95%: 2,4–23,1) nel periodo di {{40 }}periodo di follow-up di un anno, secondo il Modello I. Nel modello multivariato, la sindrome da stanchezza cronica di base era associata in modo indipendente alla presenza di tendenze suicide durante il periodo di follow-up di 2-anno, dopo aggiustamento per età e sesso ( Modello II, RR: 8,3, IC 95%: 2,8–24,4) e per potenziali fattori confondenti (Modello III, RR: 7,6, IC 95%: 2,2–26,0) (Tabella 4).

4. Discussione

Per quanto ne sappiamo, il nostro studio è la prima indagine prospettica sul suicidio tra i sopravvissuti alla MERS. Abbiamo riscontrato che il tasso di prevalenza di suicidio nei sopravvissuti alla MERS era del 10-22,2% durante il 2-anno di follow-up del periodo. La sindrome da stanchezza cronica al basale è stata associata in modo indipendente alla presenza di tendenze suicide durante il 2-anno di follow-up. I nostri risultati sono coerenti con quelli di studi precedenti che mostrano che il suicidio può persistere dopo il recupero da EID (Keita et al., 2017; Secor et al., 2020), sebbene il tasso di prevalenza del suicidio possa essere diverso tra questo studio e quelli precedenti perché delle differenze nei tempi di recupero e negli strumenti di valutazione della suicidalità. Uno studio di coorte retrospettivo sui sopravvissuti a EVD ha rilevato che 3 anni dopo l'epidemia, i sopravvissuti a EVD hanno riportato livelli costantemente elevati di disturbo da stress post-traumatico, depressione, ansia e tentativi di suicidio rispetto ai non sopravvissuti, con 39 su 116 (34% ) intervistati che hanno segnalato tentativi di suicidio (Niederkrotenthaler et al., 2020). In uno studio di coorte che ha coinvolto 256 dei 1270 sopravvissuti all'EVD dell'epidemia del 2013-2016, 33 sono stati indirizzati a psichiatri durante la fase di guarigione, uno dei quali stava sperimentando un'ideazione suicidaria e tre dei quali avevano tentato il suicidio (Keita et al., 2017) . Un'indagine trasversale condotta durante il periodo di convalescenza dei sopravvissuti nei tre paesi colpiti da EVD ha mostrato che il 10-20% degli intervistati ha riferito di autolesionismo o ideazione suicidaria (Secor et al., 2020). In un sondaggio di 4-anno successivo all'epidemia di SARS a Hong Kong, il 42,5% dei sopravvissuti (77/181) ha riportato almeno un disturbo psichiatrico diagnosticabile e il 40,3% ha riferito di affaticamento cronico (Lam et al., 2009). Il suicidio è uno dei problemi di salute pubblica più importanti.

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Suggeriamo che questo studio sia particolarmente significativo in questo momento, dato che viene evidenziata la necessità di prevenire il suicidio e la prospettiva che il tasso di suicidi aumenterà (Gunnell et al., 2020) a causa dell'epidemia di EID in corso causata da COVID{ {1}}. Abbiamo scoperto che l'affaticamento cronico tra i sopravvissuti a 12 mesi dopo che la MERS aveva predetto il suicidio nel 2-anno di follow-up. Un'indagine sulla salute degli adulti condotta in un'area urbana in Islanda ha riportato che la fatica era correlata all'ideazione suicidaria (Vilhjalmsson et al., 1998), mentre un precedente studio statunitense ha riportato un aumento della mortalità per suicidio tra le persone con sintomi di stanchezza (Smith et al., 2006). Tuttavia, la depressione confonde l'associazione tra suicidalità e stanchezza cronica. La depressione è ampiamente nota per essere uno dei fattori di rischio più comuni per il suicidio nei pazienti che soffrono di malattie fisiche (Webb et al., 2012). Uno studio sul rischio di suicidio in pazienti con insufficienza renale cronica ha mostrato livelli più elevati di affaticamento, ansia e rischio di suicidio nei pazienti depressi e ha riportato una correlazione significativa tra affaticamento e depressione (Chen et al., 2010). Uno studio su persone con sclerosi multipla ha anche dimostrato un'associazione tra affaticamento e ideazione suicidaria, ma dopo aver controllato la depressione, le correlazioni sono scomparse (Mikula et al., 2020). La fatica è definita come un senso soggettivo di debolezza, perdita di energia e stanchezza; questi sintomi sono condivisi con la depressione. Pertanto, abbiamo utilizzato la scala PHQ{10}}, che valuta i sintomi principali della depressione. I nostri risultati hanno dimostrato che l'affaticamento cronico nei sopravvissuti alla MERS era associato al suicidio, indipendentemente dai sintomi principali della depressione. Inoltre, la strategia di coping incentrata sul problema è stata un fattore di confusione in questo studio.

Ricerche precedenti hanno dimostrato che l'adozione di strategie di coping incentrate sui problemi riduce il rischio di suicidio (Knafo et al., 2015). Le strategie di coping focalizzate sui problemi adottate durante le epidemie di EID nella popolazione generale includono la ricerca di misure alternative (ad esempio, qigong e medicina complementare) e l'impegno in comportamenti che mirano a proteggere se stessi o gli altri (Chew et al., 2020). Questa strategia di coping ci consente di compiere passi attivi verso l'auto-potenziamento e riduce i sentimenti di incertezza fornendoci un senso di controllo sulla nostra salute (Siu et al., 2007). Tuttavia, abbiamo scoperto che l'affaticamento cronico nei sopravvissuti alla MERS era associato al suicidio, indipendentemente da qualsiasi strategia di coping. L'associazione tra stanchezza cronica e rischio di suicidio può essere correlata alla compromissione del funzionamento e all'interruzione della vita quotidiana (Kapur e Webb, 2016). Suggeriamo che i sopravvissuti a EID che riportano affaticamento cronico dovrebbero essere valutati in termini di rischio di suicidio, in modo da poter applicare una strategia di trattamento appropriata. I limiti del presente studio erano i seguenti. In primo luogo, potrebbe essere stato presente un errore di campionamento, poiché solo il 43% circa dei sopravvissuti alla MERS ha partecipato allo studio. Inoltre, dato il tasso di abbandono scolastico del 5-15 per cento, è possibile che qualcuno che pensava di avere un problema di salute mentale continuasse a partecipare allo studio. Tuttavia, i nostri dati sono significativi in ​​quanto abbiamo monitorato i sopravvissuti all'EID in termini di tasso di suicidi in 2 anni. In secondo luogo, non abbiamo potuto valutare altre variabili, come altri problemi di ansia o stress mentale, come variabili dipendenti perché potrebbero essere correlate al suicidio nel periodo post-infezione. Sarebbero necessari studi futuri per valutare molti altri problemi psicologici per rivelare i fattori di rischio di suicidio a lungo termine nei sopravvissuti a EID. Terzo, va anche notato che abbiamo valutato l'affaticamento cronico e il suicidio utilizzando solo misure di autovalutazione; nonostante queste limitazioni, questo è il primo studio a riferire sulla suicidalità dei sopravvissuti alla MERS e sulla sua associazione con l'affaticamento cronico. In conclusione, il nostro studio di follow-up sui sopravvissuti alla MERS ha mostrato che circa il 10-20% ha avuto tendenze suicide dopo essersi ripreso dall'infezione da MERS. L'affaticamento cronico a 12 mesi dopo la MERS può influenzare il suicidio a lungo termine tra i sopravvissuti alla MERS. Pertanto, i sopravvissuti all'EID dovrebbero essere valutati per l'affaticamento cronico; sono necessari trattamenti efficaci per alleviare questo s.

Il modello I: RR grezzi.

Modello II: adattato per età e sesso.

Modello III: adattato per sesso, sintomi depressivi, sintomi di ansia, strategia di coping incentrata sui problemi e psicotropi.

Fatica cronicaLa sindrome è stata valutata mediante FSS (scala di gravità della fatica) con un punteggio di cut-off di 3,22.

I sintomi d'ansia sono stati valutati mediante GAD{{0}} (Disturbo d'ansia generalizzato-7). Il supporto sociale è stato valutato da MOS-SSS (Medical Outcomes Study-Social Support Survey) e il gruppo più alto è stato definito come il valore superiore al punteggio mediano (72). La strategia di coping è stata valutata da un breve inventario di coping ed è stata analizzata suddividendola in tre domini principali (focalizzato sulle emozioni, focalizzato sul problema e disfunzionale). I valori in grassetto indicano la significatività statistica al livello p < 0.1="" nell'analisi="" univariata="" per="" selezionare="" la="" variabile="" confondente.="" il="" sesso="" è="" stato="" giudicato="" come="" una="" variabile="" clinicamente="" significativa="" e="" inclusa="" nella="" variabile="" confondente="" da="" correggere.="" l'asterisco="" (*)="" indica="" la="" significatività="" statistica="" al="" livello="" p=""><>

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