Associazione tra misurazioni sperimentali del dolore e inventario centrale della sensibilizzazione nei pazienti almeno 3 mesi dopo l'infezione da COVID-19: uno studio pilota trasversale, parte 1

Astratto:Affaticamento, dolore, mal di testa, confusione mentale, anosmia, ageusia, sintomi dell'umore e disturbi del sonno sono sintomi comunemente riscontrati dalle persone con patologie post-COVID-19. Questi sintomi potrebbero essere considerati manifestazioni di sensibilizzazione centrale. Questo studio mira a valutare se esistono indicatori di sensibilizzazione centrale utilizzando misurazioni sperimentali del dolore e a determinare la loro associazione con le misure di esito riferite dal paziente (PROM). È stato condotto uno studio trasversale che includeva 42 pazienti dopo l'infezione da COVID-19. L'inventario centrale della sensibilizzazione (CSI) è stato somministrato come PROM per valutare i sintomi associati alla sensibilizzazione centrale. Come misurazioni sperimentali del dolore sono state valutate le soglie di pressione del dolore (PPT), la somma temporale e l’inibizione discendente del dolore nocicettivo (CPM). Il punteggio mediano sul CSI era 46,5 (Q1-Q3: 33-54). La presenza di sintomi associati alla sensibilizzazione centrale è stata osservata nel 64,3% dei pazienti in base al CSI (maggiore o uguale a 40/100 punti). Un CPM carente è stato osservato nel 12% e nel 14% dei pazienti quando misurati rispettivamente al trapezio e al retto femorale. È stata osservata una correlazione negativa tra la sensibilità alla pressione sul retto femorale e il punteggio CSI (r=−0,36, 95%CI da −0,13 a −0,65, p=0 ,007). I sintomi associati alla sensibilizzazione centrale erano presenti fino al 64,3% dei pazienti post-infezione da COVID-19, sulla base di un PROM, ovvero il CSI. Una valutazione più obiettiva dell'elaborazione nocicettiva attraverso misurazioni sperimentali del dolore era meno indicativa di indicatori di sensibilizzazione centrale. È stata osservata solo una piccola correlazione negativa tra la sensibilità alla pressione e il CSI, indicando così la discrepanza tra il CSI e le misurazioni sperimentali del dolore e presumibilmente la necessità complementare per entrambi di valutare potenziali indicatori di sensibilizzazione centrale in questa popolazione.

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Parole chiave:condizione post-COVID-19; sintomi persistenti; sensibilità; sensibilizzazione centrale

1. Introduzione

La pandemia di coronavirus 2019 (COVID-19), causata dall'infezione da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha comportato in tutto il mondo rigidi lockdown, distanziamento fisico e isolamento domestico per rallentare la diffusione della pandemia e per evitare vittime [1,2]. A causa della mancanza di un’opzione terapeutica definitiva per il COVID-19, sono stati proposti più di 230 vaccini candidati, di cui finora 49 approvati [3]. Una meta-analisi di rete ha rivelato che i vaccini contro il COVID-19 hanno fornito una significativa riduzione del rischio di contrarre la SARS-CoV sintomatica-2 e una significativa riduzione del rischio di sviluppare un grave COVID-19 in confronto ad un placebo [2]. Tuttavia, nonostante l’efficacia dei vaccini COVID-19, si stima che la prevalenza di persone infette e che presentano sintomi persistenti per mesi o anni dopo l’infezione da SARS-CoV-2 raggiunga il 31% [4,5 ]. Affaticamento, dolore, mal di testa, confusione mentale, anosmia, ageusia e disturbi emotivi o del sonno sono tra le manifestazioni post-COVID persistenti più comuni [4,6–8]. Una meta-analisi ha riportato che l’affaticamento è il sintomo postCOVID più diffuso con un tasso di prevalenza fino al 45% [9]. I pazienti con questi sintomi debilitanti persistenti sono classificati come affetti da una condizione post-COVID-19, definita come "una condizione che si verifica in persone che hanno una storia di infezione da SARS-CoV-2 probabile o confermata; di solito entro tre mesi dall'esordio del COVID-19, con sintomi ed effetti che durano almeno due mesi" [10,11]. L'OMS sottolinea specificamente che i sintomi delle condizioni post-COVID-19 non possono essere spiegati da una diagnosi medica alternativa [10,11].

L'affaticamento è uno dei sintomi principali nei disturbi associati alla sensibilizzazione centrale [12,13], portando all'ipotesi che la sensibilizzazione centrale potrebbe essere un'eziologia comune sottostante nei pazienti con dolore cronico e nei pazienti con condizioni post-COVID-19 [ 14]. La condizione post-COVID-19 è stata precedentemente descritta come caratterizzata da notevoli sintomi sovrapposti all'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica [15,16], una condizione associata alla sensibilizzazione centrale [17]. Prove emergenti suggeriscono la presenza di sensibilizzazione centrale in un sottogruppo di pazienti con condizioni post-COVID-19. Utilizzando il questionario di autovalutazione, il Central Sensitization Inventory (CSI), uno studio belga ha dimostrato che il 70% degli individui con condizione post-COVID-19 presentava sintomatologia associata alla sensibilizzazione [18] mentre uno studio spagnolo ha riportato una prevalenza di solo il 34% in un gruppo di pazienti che presentavano dolore post-COVID [19]. Un'altra motivazione a sostegno della presenza di sensibilizzazione centrale è il fatto che gli individui con condizioni post-COVID-19 mostrano diversi sintomi derivati ​​dal sistema nervoso centrale, ad esempio affaticamento, problemi di sonno, perdita di memoria, problemi di concentrazione o disturbi psicologici [4 ].

L'affaticamento è uno dei sintomi principali nei disturbi associati alla sensibilizzazione centrale [12,13], portando all'ipotesi che la sensibilizzazione centrale potrebbe essere un'eziologia comune sottostante nei pazienti con dolore cronico e nei pazienti con condizioni post-COVID-19 [ 14]. La condizione post-COVID-19 è stata precedentemente descritta come caratterizzata da notevoli sintomi sovrapposti all'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica [15,16], una condizione associata alla sensibilizzazione centrale [17]. Prove emergenti suggeriscono la presenza di sensibilizzazione centrale in un sottogruppo di pazienti con condizioni post-COVID-19. Utilizzando il questionario di autovalutazione, il Central Sensitization Inventory (CSI), uno studio belga ha dimostrato che il 70% degli individui con condizione post-COVID-19 presentava sintomatologia associata alla sensibilizzazione [18] mentre uno studio spagnolo ha riportato una prevalenza di solo il 34% in un gruppo di pazienti che presentavano dolore post-COVID [19]. Un'altra motivazione a sostegno della presenza di sensibilizzazione centrale è il fatto che gli individui con condizioni post-COVID-19 mostrano diversi sintomi derivati ​​dal sistema nervoso centrale, ad esempio affaticamento, problemi di sonno, perdita di memoria, problemi di concentrazione o disturbi psicologici [4 ].

2. Materiali e metodi

2.1. Partecipanti allo studio

Questo è uno studio trasversale che indaga i sintomi della sensibilizzazione centrale e della ridotta elaborazione nocicettiva negli individui post-infezione da COVID-19. Erano idonei a partecipare sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile che erano stati precedentemente infettati da SARS-CoV-2. I pazienti erano idonei solo se avevano avuto un test COVID-19 positivo almeno 3 mesi prima dell'inclusione. I pazienti sono stati reclutati in vari modi. In primo luogo, i pazienti sono stati invitati a partecipare dai medici nei casi in cui sono stati consultati dopo un'infezione da SARS-CoV-2 presso il Dipartimento di Medicina Fisica e Riabilitazione dell'UZ di Bruxelles. In secondo luogo, le pubblicità e gli annunci dei gruppi di sostegno dei pazienti sono stati utilizzati come ulteriore strategia di reclutamento. Infine, per reclutare pazienti sono stati utilizzati i social media. Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato etico centrale dell'Universitair Ziekenhuis Bruxelles (BUN 1432020000348) il 16 dicembre 2020. Lo studio è stato registrato su clinictrials.gov (NCT04703452) ed è stato condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki rivista (1998).

2.2. Protocollo di studio

I pazienti inclusi hanno effettuato una visita di studio all'UZ Brussel, programmata in base alle preferenze del paziente. Durante la visita dello studio, i pazienti hanno prima compilato i seguenti tre PROM in ordine randomizzato: l'inventario centrale della sensibilizzazione, la scala dello stato funzionale post-COVID-19 e l'attività toracica londinese della vita quotidiana. Dopo aver compilato i questionari, sono state eseguite le seguenti misurazioni sperimentali del dolore: soglie di pressione del dolore (PPT), somma temporale e inibizione nocicettiva discendente. Il protocollo di test completo è durato al massimo 1 ora. A tutti i partecipanti è stato chiesto di astenersi dal consumare caffeina, alcol o nicotina 24 ore prima dello studio.

2.3. Questionari auto-riportati

L'esito primario era la presenza di sintomi associati alla sensibilizzazione centrale, valutati dall'inventario centrale della sensibilizzazione (CSI). Il CSI è composto da 25 item relativi ai sintomi a cui il paziente deve assegnare un punteggio su una scala Likert a cinque punti [25]. Un punteggio totale maggiore o uguale a 40/100 è indicativo della presenza di sintomatologia da sensibilizzazione centrale (sensibilità: 81% e specificità: 75%) [25]. I partecipanti sono stati classificati in base alla gravità correlata alla sensibilizzazione centrale in tre sottogruppi: (i) livello basso, (ii) livello medio o (iii) livello alto di gravità dei sintomi correlati alla sensibilizzazione centrale utilizzando un calcolatore accessibile (https:// www.pridedallas.com/questionnaires, accesso il 19 novembre 2021) [26]. Il CSI ha buone proprietà psicometriche per valutare i sintomi della sensibilizzazione centrale [21] ed è validato in olandese e francese [27,28].

Lo stato funzionale post-COVID-19 è stato valutato mediante la scala dello stato funzionale post-COVID-19 (PCFS). Questa scala è ordinale, ha sei gradini che vanno da 0 (nessun sintomo) a 5 (morte) e copre l'intera gamma di risultati funzionali concentrandosi sulle limitazioni nelle attività abituali sia a casa che al lavoro/studio, come così come i cambiamenti dello stile di vita. Più specificamente, sono inclusi i seguenti gradi della scala: 0 (nessuna limitazione funzionale), 1 (limitazione funzionale trascurabile), 2 (limitazione funzionale lieve), 3 (limitazione funzionale moderata), 4 (limitazione funzionale grave) e morte. Il PCFS è stato valutato due volte, una volta dagli intervistatori durante un'intervista strutturata breve, nonché con l'autovalutazione del paziente [29,30].

La scala LondonChest Activity of Daily Living (LCADL) è stata valutata per valutare il livello di dispnea durante le attività della vita quotidiana ({{0}}–75 punti). Questo questionario è composto da 15 elementi e contiene le seguenti opzioni di risposta: 0 (Non svolgo questa attività perché non l'ho mai dovuta fare o è irrilevante), 1 (Non mi manca il fiato mentre svolgo questa attività attività), 2 (mi sento moderatamente senza fiato mentre svolgo questa attività), 3 (mi sento molto senza fiato mentre svolgo questa attività), 4 (non posso svolgere questa attività a causa della mancanza di fiato e non ho nessuno che possa svolgere l'attività per io) o 5 (non posso più svolgere questa attività e ho bisogno di qualcuno che la svolga per me o mi aiuti perché mi manca il fiato). Una maggiore limitazione correlata alla dispnea nelle attività della vita quotidiana si traduce in punteggi più alti sull’LCADL. Ha quattro ambiti: cura di sé (0–20 punti), attività domestiche (0–30 punti), attività fisiche (0–8 punti) e tempo libero ( 0–12 punti) [31,32].

2.4. Misurazioni sperimentali del dolore

La sensibilità al dolore pressorio è stata misurata al centro del muscolo trapezio (cioè a metà strada tra il processo spinoso della settima vertebra cervicale e il bordo laterale dell'acromion) [33] e al centro del muscolo retto femorale (cioè al centro della distanza tra la spina iliaca anteriore inferiore e il bordo superiore della rotula) [34] sul lato dominante con un algometro manuale portatile (Wagner FPX™ Algometer, Wagner Instruments, Greenwich, CT, USA). In ciascuna posizione sono state ottenute due misurazioni (intervallo 30 s), generando una soglia media del dolore pressorio (PPT) per area che è stata utilizzata nelle analisi successive. Per determinare il PPT, la pressione è stata aumentata ad una velocità di circa 1 kg/s finché i partecipanti non hanno indicato che la sensazione era diventata dolorosa. Di conseguenza, la pressione è stata immediatamente allentata. La pressione stabilita in quel momento è stata utilizzata come PPT, misurata in kg/cm2. L’algometria della pressione è una tecnica efficiente e affidabile per la determinazione della PPT e l’esame della sensibilità al dolore da pressione [35].

La sommatoria temporale (TS) è stata valutata con 10 impulsi di pressione consecutivi all'intensità del PPT (precedentemente determinata) nelle stesse aree. Per ciascun impulso della procedura TS, la pressione è stata aumentata ad una velocità di 2 kg/s fino al PPT precedentemente determinato, dove è stata mantenuta per un secondo prima di essere rilasciata. È stato utilizzato un intervallo tra stimoli di un secondo. Ai partecipanti è stato chiesto di valutare l'intensità del dolore del primo, quinto e decimo impulso di pressione secondo una scala verbale numerica di valutazione del dolore (NPR). Il punteggio TS è stato ottenuto sottraendo il primo punteggio vNPRS dall'ultimo vNPRS [36]. Più alto è il punteggio TS, più efficiente è la segnalazione nocicettiva al cervello. La procedura TS si è rivelata affidabile e valida ed è supportata per l'uso in pazienti con dolore cronico [37].

Per valutare l’efficacia dell’inibizione endogena del dolore, è stato utilizzato il paradigma della modulazione condizionata del dolore (CPM) [38-40]. Un bracciale occlusale è stato utilizzato come stimolo condizionante e stimoli di pressione sono stati utilizzati come stimolo di test sulle posizioni del trapezio e del quadricipite. Lo stimolo condizionante è stato applicato al lato non dominante [34] per 2 minuti. Per applicare lo stimolo condizionante, una cuffia occlusale è stata gonfiata ad un'intensità dolorosa e mantenuta a quel livello come stimolo condizionante nocivo eterotopico. La cuffia è stata gonfiata a circa 20 mmHg/s fino al punto in cui la sensazione è diventata dolorosa. Successivamente, i pazienti si sono adattati per 30 secondi allo stimolo e successivamente hanno valutato l’intensità del loro dolore sui vapori. Il gonfiaggio del bracciale è stato quindi aumentato o diminuito fino a quando il partecipante ha indicato che il livello di dolore era pari a un punteggio di 3/10 sui vapori. Trenta secondi dopo l'applicazione dello stimolo condizionante, è stato misurato il primo stimolo test (tramite PPT) sul trapezio. Dopo 60 s è stato valutato il secondo stimolo test sul trapezio. Ancora una volta, 30 s dopo (a 10 30" dopo l'applicazione dello stimolo condizionante), è stato applicato il primo stimolo di test sul muscolo quadricipite (tramite PPT) e l'ultimo stimolo di test sul quadricipite è stato applicato nuovamente 30 s dopo ( a 20) [34]. L'effetto CPM è calcolato come PPT dopo la stimolazione condizionata-PPT prima della stimolazione condizionata [41]. I punteggi negativi (PPT diminuiti) indicano alcun effetto CPM e i punteggi positivi (PPT aumentati) indicano un CPM efficace.

2.5. Analisi statistica

Tutte le analisi sono state eseguite in R Studio versione 1.4.1106 (R versione 4.0.5, R Foundation). I valori P pari o inferiori a 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. Le statistiche per le variabili quantitative includevano la mediana, il 1° e il 3° quartile, il numero di osservazioni e diversi valori mancanti. Per le variabili categoriali, sono stati presentati i conteggi assoluti (n) e le percentuali (%) dei pazienti.

L'esito primario di questo studio è identificare se i pazienti post-infezione da COVID-19 soffrono di sintomi associati alla sensibilizzazione centrale, sulla base del punteggio CSI totale. Pertanto, le percentuali di pazienti con sensibilizzazione centrale sono state riportate in base al valore cut-off di 40/100 sul CSI e alle categorie di gravità dei sintomi correlati alla sensibilizzazione centrale. Inoltre, sono state eseguite analisi di correlazione tra i punteggi CSI totali e le misurazioni sperimentali del dolore (ad esempio, PPT, TS e CPM) e il punteggio LCADL totale utilizzando le correlazioni dei ranghi di Spearman. È stata applicata una correzione Bonferroni per correggere test multipli (sette confronti per ciascuna variabile). La concordanza tra i punteggi PCFS valutati dal paziente e dal medico è stata valutata utilizzando un kappa ponderato con pesi lineari. I test Kruskal-Wallis sono stati utilizzati per esplorare l’effetto della presenza di sintomi di sensibilizzazione centrale sulle misurazioni sperimentali del dolore, sui punteggi LCADL totali e sui punteggi PCFS.

Infine, è stato eseguito il clustering delle medie K per classificare i pazienti in base alle caratteristiche condivise dei dati auto-riferiti e delle misurazioni sperimentali. Per il clustering, come punti di partenza sono stati utilizzati i centroidi del clustering gerarchico (distanze euclidee quadrate con il metodo di Ward). Tutte le variabili sono state standardizzate prima del clustering e solo i pazienti con dati completi sono stati incorporati nell'analisi dei cluster. Tutte le analisi sono state eseguite sui dati osservati. Ciò significa che non sono state eseguite strategie di imputazione dei dati, né tecniche di osservazione portata avanti.

3. Risultati

3.1. Statistiche demografiche

In totale, sono stati inclusi in questo studio 42 pazienti (12 maschi e 30 femmine) con un'età media di 48 (DS: 12) anni. Tutte le visite si sono svolte tra il 19 gennaio 2021 e il 20 dicembre 2021, per cui solo un paziente era ricoverato in ospedale per infezione da COVID-19 al momento della visita dello studio. Il tempo mediano tra la conferma dell'infezione da SARS-CoV-2 e la visita dello studio è stato di 190,5 (Q1–Q3: 117–360) giorni. Quattro pazienti assumevano farmaci antinfiammatori non steroidei, quattro pazienti assumevano paracetamolo, cinque pazienti assumevano antidepressivi, un paziente assumeva oppioidi, due pazienti assumevano benzodiazepine e un paziente aveva ricevuto un prodotto di combinazione. Per quanto riguarda le pazienti di sesso femminile, due pazienti hanno assunto anticoncezionali orali e due pazienti hanno assunto una terapia ormonale sostitutiva.

3.2. Sintomi di sensibilizzazione centrale, funzionalità e disabilità

Il punteggio mediano sul CSI era di 46,5 punti (Q1-Q3: 33-54), per cui 15 pazienti (35,7%) avevano un punteggio < 40/100 sul CSI e 27 pazienti (64,3%) avevano un punteggio maggiore di o pari a 40/100. In termini di gravità, 5 pazienti (11,9%) potrebbero essere classificati come a basso livello di gravità dei sintomi correlati alla sensibilizzazione centrale (punteggio mediano CSI: 18 punti, Q1-Q3: 8-21), 12 (28,6%) come a medio-sensibilizzazione. livello (punteggio mediano CSI: 33 punti, Q1-Q3: 29,75-36,25) e 25 (59,5%) come livello elevato di gravità dei sintomi correlati alla sensibilizzazione centrale (punteggio mediano CSI 53 punti, Q1-Q3: 48-60) . Il punteggio CSI mediano nei maschi (punteggio mediano CSI: 33,5 punti, Q1-Q3: 26,25-46,5) era significativamente più basso rispetto alle donne (punteggio mediano CSI: 49,5 punti, Q1-Q3: 37,75-58) (differenza campionaria -13 ( IC al 95% da −2 a −24), p=0,02).

Per quanto riguarda il PCFS, 4 persone (9,5%) non avevano limitazioni funzionali (grado 0), 7 (16,7%) avevano limitazioni funzionali trascurabili (grado 1), 15 (35,7%) riportavano limitazioni funzionali lievi (grado 2) , 14 (33,3%) hanno indicato limitazioni funzionali moderate (grado 3) e 2 (4,8%) hanno indicato limitazioni funzionali gravi (grado 4) in base alle valutazioni dei pazienti. Dalle interviste condotte dal medico, 2 persone (4,8%) non presentavano limitazioni funzionali (grado 0), 6 (14,3%) presentavano limitazioni funzionali trascurabili (grado 1), 14 (33,3%) riportavano lievi limitazioni funzionali (grado 2), 18 (42,8%) hanno indicato limitazioni funzionali moderate (grado 3) e 1 (2,4%) ha evidenziato limitazioni funzionali gravi (grado 4). Mancavano dati per un paziente (2,4%). Il tempo medio per condurre questa intervista è stato di 1245 (Q1–Q3: 738–2218) secondi, corrispondenti a 20,75 min. È stato riscontrato un accordo statisticamente significativo tra entrambe le valutazioni, kw=0,546 (IC al 95% da 0,345 a 0,748, p < 0,001). La forza dell'accordo è stata classificata come moderata [42]. Non sono state rilevate differenze statistiche per i punteggi PCFS tra maschi e femmine, sulla base delle valutazioni dei pazienti (W=136.5, p=0.21) e delle interviste (W=160.5, p=0.90). La tabella 1 fornisce una panoramica delle classificazioni basate su autovalutazioni e interviste.

Per quanto riguarda l'LCADL, sono stati rilevati punteggi medi di 22/75 (Q1-Q3: 17,25-27,50), per cui punteggi più alti indicano maggiori limitazioni legate alla dispnea nelle attività della vita quotidiana. Per la cura di sé è stato rivelato un valore medio di 4,5/20 (Q1-Q3: 4-6). Per le attività domestiche, le attività fisiche e il tempo libero valori mediani di 8,5/30 (Q1-Q3: 6-11,75), 4/8 (Q1-Q3: 3-4) e 4/12 (Q1-Q3: 3-5) sono stati rispettivamente segnalati. Il punteggio LCADL mediano nei maschi (punteggio mediano LCADL: 16 punti, Q1-Q3: 15-22,75) era significativamente più basso rispetto alle donne (punteggio mediano LCADL: 23,5 punti, Q1-Q3: 20-30,25) (differenza campionaria -6 ( IC al 95% da −1 a −10), p=0,02).

3.3. Misurazioni sperimentali del dolore

Il PPT mediano sul muscolo trapezio era 4,4 (Q1–Q3: 3,1–5,6) kg/cm2 e 4,4 (Q1–Q3: 3,4–6,5) kg/cm2 sul muscolo quadricipite. Per la somma temporale, il primo punteggio è stato sottratto dal punteggio finale, portando ad un valore medio di 3 (Q1-Q3: 1,25-4) per il trapezio e 4 (Q1-Q3: 2-5) per il punto quadricipite.

Per il funzionamento delle vie inibitorie discendenti, 35 pazienti hanno dimostrato un CPM efficiente (effetto CPM mediano: 1,28, Q1–Q3: 0, da 0,73 a 1,79) e 5 pazienti no (effetto CPM mediano: −{{1 0}}.50, Q1–Q3: da −0.82 a −0.22) quando misurato sul muscolo trapezio. Sul muscolo quadricipite, 6 pazienti non hanno dimostrato un CPM efficiente (effetto CPM mediano: −0.01, Q1–Q3: −0,04 a 0,0), mentre 34 i pazienti hanno dimostrato un CPM efficiente (effetto CPM mediano: 1,53, Q1-Q3: da 0,85 a 2,32). In due pazienti non è stato misurato alcun effetto CPM.

3.4. Associazioni tra misurazioni auto-riportate e sperimentali

La tabella 2 presenta le misurazioni dei risultati in base alla gravità dei sintomi associati alla sensibilizzazione centrale.

Una correlazione positiva significativa tra PPT sul trapezio e sul quadricipite (r {{0}}.65, IC 95% da 0.54 a 0.85, p < {{12} }.001) e tra TS sul trapezio e sul quadricipite (r=0.65, IC 95% da 0.44 a 0.8 , p < 0.001) è stato osservato. Anche i punteggi totali su LCADL e CSI erano correlati positivamente (r=0,8, IC al 95% da 0,54 a 0,85, p < 0,001). È stata inoltre identificata una correlazione negativa tra i PPT sul quadricipite e il punteggio CSI (r=−0,36, 95% CI da −0,13 a −0,65, p=0 0,0067) (Figura 1).

Sulla base dei test Kruskal-Wallis, è stato riscontrato un effetto significativo dei sintomi associati alla sensibilizzazione centrale sul PPT sul trapezio al livello del 5% (χ 2 (df=1)=4.46, p {{ 6}}.03) (Figura S1). L'effetto della presenza di sintomi di sensibilizzazione centrale non ha prodotto differenze statisticamente significative per le altre misurazioni sperimentali del dolore.

Per l'LCADL, il punteggio mediano nei pazienti con presenza di sintomi di sensibilizzazione centrale era più alto rispetto ai pazienti con assenza di questi sintomi (χ 2 (df=1)=27.18, p < { {4}}.001). È stato osservato un effetto significativo dei sintomi associati alla sensibilizzazione centrale sul PCFS con valori mediani più elevati nei pazienti con sintomatologia da sensibilizzazione, sia per i punteggi PCFS derivati ​​dalle auto-segnalazioni dei pazienti (χ 2 (df=1) {{ 10}}.67, p < 0.001) così come dalle interviste (χ 2 (df=1)=9.91, p=0.002, Figura S2).

Il clustering delle medie K ha prodotto cinque cluster, per cui sono stati classificati 5, 8, 10, 13 e 3 pazienti (n=39). Una presentazione visiva dei cluster è presentata graficamente nella Figura 2.

Il cluster 4 rappresentava il 33,3% dei pazienti e poteva essere interpretato come un tipico paziente con dolore cronico che mostrava un punteggio CSI relativamente alto, facilitazione nocicettiva, malfunzionamento delle vie inibitorie nocicettive e PPT inferiori rispetto ai restanti cluster. Il cluster 1 (12,8%) è caratterizzato da elevati PPT sul trapezio e sul retto femorale, mentre il cluster 5 (7,7%) è caratterizzato da alti valori di controllo inibitorio nocicettivo discendente. Il cluster 3 (25,6%) rivela prevalentemente un elevato contributo di limitazioni nelle attività abituali basate sul PCFS. Infine, il 20,5% dei pazienti è attribuito al cluster 2 in cui sono presenti PPT piuttosto bassi, un minor contributo di PROM, alti valori di controllo inibitorio discendente e un limitato contributo di facilitazione nocicettiva.

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