Associazione tra indice di resistenza intrarenale e aterosclerosi sistemica dopo trapianto di rene

PHILIPP KÖGER¹, STEPHAN ENGELBERGER²et al

Astratto.

Sfondo/obiettivo:Pazienti doporenei trapianti sono a rischio di morbilità cardiovascolare. Un elevato indice di resistenza (RI) è associato arenalecorruzionefallimento, mentre una RI ridotta può essere dovuta a arenalearteria Se una correlazione tra RI intrarenale doporenetrapianto in pazienti adulti e il RI dello studio trasversale prospettico della carotide interna, il RI dei trapianti di rene e dell'arteria carotide interna sono stati misurati con l'ecografia duplex. Sono stati valutati lo spessore intima-media carotideo e i marcatori noti di aterosclerosi. Correlazioni tra il RI nell'arteria carotide e il RI del livello di significatività fissato a p<0>

Risultati:Sono stati inclusi novantotto pazienti consecutivi [60% maschi, età media di 48,7 (±15,6)]. L'intervallo medio dopo il trapianto era di 27,5 (±8,5) mesi e la creatinina sierica media era di 308 (±220,3) mmol/ml Il RI dell'arteria carotide interna e ilrenaletrapianto erano significativamente correlati (p<0 .05).="" a="" correlation="" between="" the="" ris="" and="" the="" augmentation="" index="" was="">

Conclusione:Il RI delreneil trapianto è correlato al RI dell'arteria carotide e ai marker di aterosclerosi generale. Questa osservazione può essere utile per identificare i pazienti doporenetrapianti con un rischio più elevato di eventi cardiovascolari e ottenere informazioni indirette sul trapiantorenalestenosi arteriosa.

Contatto: ali.ma@wecistanche.com

A reneil trapianto è il trapianto d'organo più frequentemente eseguito (1). La tomografia computerizzata (TC) e l'angio-TC coronarica vengono utilizzate per la stratificazione del rischiorenecandidati al trapianto per la stratificazione del rischio prima del trapianto (2). È il trattamento di scelta nella fase finalerenalepatologia(ESRD) ed è idealmente eseguito prima dell'inizio dell'emodialisi (3). È anche più conveniente rispetto alla dialisi a lungo termine (4). L'ecografia Doppler con codice colore (CCDS) fa parte della sorveglianza postoperatoria (5). La sorveglianza può iniziare già durante il trapianto, ma dovrebbe essere iniziata immediatamente dopo il trapianto (6). Oltre alla diagnosi di ostruzione arteriosa o venosa, viene misurata la resistenza vascolare intrarenale, denominata Indice di Resistenza (RI) (7). Mentre il RI può essere difficile da misurare nei reni ortotopi, è spesso più facile da valutare nel trapianto più superficiale nella fossa iliaca. Tuttavia, l'accessibilità può essere limitata a causa di diversi fattori come dolore, obesità, flatulenza, tra gli altri. È stato dimostrato che il RI è un marcatore sensibile di disfunzione del trapianto ma non è specifico (8). Il RI delreneil trapianto si adatta rapidamente all'ospite (9). Un RI elevato di 0 .80 (intervallo normale=0 .6-0 .7) o superiore indica una prognosi sfavorevole direnalefunzionenonché aumento della mortalità (10). Un RI ridotto può essere un segno direnalestenosi(11). La misurazione del RI dipende dall'osservatore (12). Esiste un'associazione significativa tra un aumento dell'IR e marcatori di aterosclerosi generalizzata come il punteggio di rischio di Framingham (FRS), lo spessore intima-media carotideo (CIMT) e l'indice caviglia-braccio (ABI), ma non per la funzione renale misurata con la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (13). Krumme et al. ha mostrato che l'età del destinatario è associata al RI (14). Il RI della carotide interna è un parametro funzionale per il processo aterosclerotico generalizzato e si correla bene con l'ipertrofia di parete misurata come CIMT come correlazione morfologica con l'aterosclerosi (15). Gerhart et al. hanno mostrato che gli indici di aterosclerosi sistemica come il punteggio di rischio di Framingham sono superiori agli indici di resistenza agli ultrasuoni per la previsione della sopravvivenza dell'allotrapianto (16). L'indice di aumento (AIx) è un parametro misurato mediante l'analisi delle onde del polso (PWA) utilizzato come misura surrogata della rigidità arteriosa ed è un utile marker di eventi cardiovascolari (17). Non è mai stata studiata una correlazione tra il RI dei trapianti renali e l'arteria carotide, nonché il RI del trapianto e IMT, AIx e FRS, ma potrebbe teoricamente essere utilizzato come strumento per identificare i pazienti dopo il trapianto di rene a rischio più elevato per eventi cardiovascolari. Se l'IR renale e l'IR carotideo fossero associati, questo risultato potrebbe essere utile per l'osservatore se l'arteria del trapianto e/o l'IR fossero difficili da valutare e si sospettasse una stenosi dell'arteria renale:renalestenosi dell'arteria porterebbe a un RI discrepante carotideo renale.

Pazienti e metodi

I pazienti dopo trapianto di rene, che hanno dato il loro consenso informato sono stati inclusi consecutivamente. Tutti i pazienti che hanno dato il consenso informato a partecipare allo studio possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti. Se i soggetti avevano meno di 18 anni, il consenso informato è stato ottenuto da un genitore e/o tutore legale.

I pazienti sono stati inclusi consecutivamente in questo studio trasversale prospettico. Sono stati trasferiti al nostro dipartimento per la CKDS per la sorveglianza di routine degli innesti o per questioni come la stenosi dell'innesto renale o la fistola AV dopo il trapianto o la diminuzione della GFR.

Il criterio di esclusione era la presenza di stenosi dell'arteria carotidea o renale. I valori di base (inclusi creatinina e creatinina che sono stati utilizzati per stimare il GFR utilizzando l'equazione della creatinina CKD-EPI (2009)) sono stati estratti dalla cartella del paziente (18). I pazienti sono stati inclusi indipendentemente dal loro GFR per avere un ampio spettro di pazienti come si vede nella pratica quotidiana in un ambiente genuino. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento medico standard per il loro rene allotrapianto, inclusa la terapia immunosoppressiva con steroidi e tacrolimus o ciclosporina. I reni sono stati trapiantati nella fossa iliaca con l'arteria e la vena esterne come vasi di rifornimento.

Ecografia duplex codificata a colori (CCDS) e analisi spettrale.

Riconoscere reperti patologici come stenosi o fistole arterovenose diventa notevolmente più facile con il CCDS. Per dimostrare le aree non perfuse, l'applicazione di un potenziatore del segnale (agente di contrasto) può essere particolarmente utile (19, 20). Varie cause di un valore RI elevato sono visualizzate nella Tabella I.

L'ecografia è stata eseguita con il sistema ecografico iU22 (Philips, Best, Paesi Bassi), un ecografo ad alta risoluzione con software integrato (QLAB). Gli investigatori certificati dal consiglio secondo un protocollo standardizzato hanno eseguito tutti i CCDS. Tre misurazioni IMT rappresentative (QLAB) sono state eseguite bilateralmente nella parete delle arterie carotidi comuni in siti definiti. Queste sei letture dello spessore intima-media sono state mediate per fornire l'IMT carotideo comune medio. Nella stessa seduta sono stati misurati l'indice di resistenza intrarenale e l'indice dell'arteria carotide.

Per la valutazione della rigidità arteriosa utilizzando l'analisi dell'onda del polso dell'arteria radiale AIx è stata eseguita in modo non invasivo con il sistema SphygmoCor (AtCor Medical; Sydney, Australia) da un singolo osservatore con pazienti in posizione supina. La pressione aumentata è stata definita come la differenza tra il secondo e il primo picco sistolico e AIx è stata espressa come percentuale della pressione del polso (differenza tra pressione sistolica e diastolica).

Un questionario standardizzato è stato utilizzato per calcolare il punteggio di Framingham Risk utilizzando i seguenti dati: stato di fumo, registrazione di una storia di fumo, livelli di colesterolo, pressione sanguigna, farmaci per l'ipertensione arteriosa, diabete, una storia familiare di malattia cardiovascolare ad insorgenza prematura (definita come infarto del miocardio o ictus prima dei 65 anni di età nei parenti di primo grado) e assunzione di farmaci in corso. Il punteggio di rischio di Framingham è stato calcolato per tutti i pazienti sulla pagina web del sito web del National Heart, Lung and Blood Institute.

La gestione dei dati e l'analisi statistica sono state eseguite con il software STATA (StataCorp . 2019 . Stata Statistical Software: Release 16 . College Station, TX: StataCorp LLC). Poiché i dati non sono normalmente distribuiti ma correlati in modo monotono; non abbiamo usato la correlazione di Pearson – Spearman non porta ipotesi sulla distribuzione dei dati. Salvo diversa indicazione, i dati continui sono espressi come media ± deviazione standard e confrontati con il test di Kruskal-Wallis. Per analizzare l'associazione dell'indice di resistenza al trapianto renale con vari indicatori, abbiamo classificato i dati in primo luogo in terzili, ove possibile. Successivamente, abbiamo confrontato il RI medio dei trapianti di rene e il RI carotideo interno con i terzili con il test di Kruskal-Wallis (Figura 1). Le correlazioni tra il RI nell'arteria carotide e il RI del trapianto di rene erano basate sul test di Spearmen con il livello di significatività fissato a p<0>

Approvazione etica. Il comitato istituzionale per l'indagine clinica dell'Ospedale universitario di Zurigo e il comitato etico cantonale di Zurigo hanno approvato questo studio prospettico. Tutti i metodi sono stati eseguiti in conformità con le linee guida e i regolamenti pertinenti secondo il comitato etico e la Dichiarazione di Helsinki. Lo studio è registrato con NCT01001065 su ClinicalTrials.gov.

Risultati

Novantotto pazienti (60% maschi, 40% femmine) sono stati valutati consecutivamente tra settembre 2009 e settembre 2015 e inclusi in questo studio prospettico. L'intervallo medio dopo il trapianto era di 27,5 mesi (±8,5) mesi e l'età media (48,7±15,6) anni. Tutti i pazienti in questa coorte prospettica trasversale hanno ricevuto il loro trapianto renale più di 18 mesi fa.

I pazienti sono stati inclusi consecutivamente indipendentemente dai loro livelli di creatinina per fornire un ambiente clinico genuino senza bias di selezione. La creatinina sierica media era di 308 mmol/ml (±220,3). Ventotto (28,6%) pazienti erano fumatori attivi, 72 pazienti (73,5%) erano in trattamento con farmaci antipertensivi. Le caratteristiche di base sono presentate nella Tabella II. Una correlazione significativa delle RI renali e carotidee con l'Augmentation Index (AIX) con un coefficiente di 0,43 (p<0 .05)="" and="" the="" cimt="" with="" a="" correlation="" coefficient="" of="" 0="" .58=""><0 .05)="" as="" shown="" in="" table="" iii="" was="" found.="" calculations="" based="" on="" spearman="" test="" did="" not="" show="" a="" correlation="" between="" renal="" function="" and="" ri.="" only="" patients="" with="" a="" low="" frs="" had="" a="" significant="" correlation="" with="" the="" transplant="" ri="" with="" a="" coefficient="" of="" 0="" .38=""><0 .05)="" as="" shown="" in="" table="">

Discussione

I pazienti dopo un trapianto di rene hanno un rischio elevato di eventi cardiovascolari (21). La stratificazione del rischio, quindi, dipende anche dai marker di eventi cardiovascolari. L'IR intrarenale è un parametro complesso valutato di routine che riflette la compliance arteriosa e la pulsatilità piuttosto che la resistenza vascolare renale (22). Anche la funzione dell'allotrapianto è valutata di routine con CCDS incluso il RI (23, 24). Il RI può anche essere misurato in modo affidabile negli innesti renali se accessibile (25). Paivarinta et al. valutato la funzione renale con PET-CT e misurazioni RI con CCDS per dimostrare che il RI era correlato con perfusione e fibrosi dei trapianti (26). Boran et al. trovato un'associazione tra riceventi con proteinuria<1,000 mg/24="" h,="" and="" elevated="" ris="" (27).="" radermacher="" et="" al="" .="" showed="" that="" an="" elevated="" ri="" was="" a="" strong="" predictor="" of="" allograft="" loss="" (10),="" but="" there="" is="" an="" ongoing="" discussion="" if="" the="" ri="" was="" sensitive="" and="" specific="" enough="" to="" discriminate="" between="" the="" different="" causes="" for="" acute="" graft="" failure="" (28).="" in="" our="" population="" of="" 98="" adult="" patients="" with="" previous="" kidney="" transplants,="" we="" found="" a="" significant="" correlation="" between="" the="" mean="" kidney="" transplant="" ri="" and="" mean="" internal="" carotid="" artery="" ri="" with="" a="" correlation="" coefficient="" of="" 0="" .69=""><0>

Measurement of flow in the graft vessels and of the measurements of the RI help to exclude early thrombotic complications (8). Further, there is evidence that the RI obtained during the first 6 months after transplant failed to predict kidney allograft failure, whereas the RI obtained 12- 18 months after transplantation appeared to be useful to predict long-term allograft outcomes (29). All patients in this prospective cross-sectional cohort received their renal transplant more than 18 months ago. This is important to recognize, as the hemodialysis period and the etiology of the end-stage renal disease as well if the donor was deceased or if it was a living donation and ischemia time have an impact on the transplant-RI. But as discussed above, the RI of the transplant adopts quickly to the recipient and should therefore reflect the recipient's RI and not the donor's former RI after this period (>18 mesi) di tempo. Sono stati inclusi consecutivamente, indipendentemente dal GFR per fornire un ambiente clinico autentico senza bias di selezione.

Heine et al. hanno scoperto che il RI nei trapianti renali è associato ad aterosclerosi sistemica così come a danno vascolare aterosclerotico subclinico ed è, quindi, non solo un marker di danno renale ma anche vascolare. Hanno anche dimostrato che i marcatori di rischio cardiovascolare o di aterosclerosi sistemica sono predittori di esito superiori per eventi cardiovascolari rispetto all'IR renale (30, 31). Heine et al. hanno incluso 105 trapiantati renali nel loro studio e hanno utilizzato FRS, RI intrarenale, indice di pulsatilità (PI), IMT e ABI per valutare il rischio di eventi cardiovascolari e aterosclerosi sistemica subclinica in questi riceventi(13). Hanno concluso che l'IR renale piuttosto che un marker specifico di disfunzione renale è una complessa integrazione di diversi fattori, tra cui la compliance arteriosa, la pulsatilità arteriosa e la resistenza periferica. Secondo Heine et al., il RI è associato ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e all'aterosclerosi subclinica. Hanno anche proposto che il RI non sia correlato al GFR. Per questo motivo, abbiamo incluso i pazienti indipendentemente dalla funzione renale misurata dal GFR e abbiamo anche scoperto che il RI sembra non essere correlato al GFR. Tuttavia, Heine et. al (o altri) non hanno valutato l'IR carotideo nel loro lavoro. L'IR carotideo è tecnicamente più facile da misurare e potrebbe anche essere misurato da operatori sanitari, che sono meno addestrati negli esami ecografici renali più complessi. Gli aspetti fisiopatologici del rapporto tra microcircolo renale e sistema cardiovascolare sono stati ulteriormente descritti da di Nicolò e Granata (32). Brennan e Lentine hanno riscontrato questo risultato (il RI essendo associato ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e all'aterosclerosi subclinica) anche nella loro coorte di pazienti con trapianto di rene. Hanno anche usato campioni di sangue per misurare (tra gli altri) i marcatori infiammatori. I fattori di rischio cardiovascolare e le comorbidità sono stati quindi valutati mediante un questionario. Hanno anche studiato il rischio di malattia coronarica utilizzando il FRS. RI e PI sono stati calcolati da CCDS così come IMT e ABI inclusi nei dati dello studio (33). Nel nostro studio sono stati utilizzati gli stessi parametri, ma è stata misurata anche la RI carotide (Heine et al. ha suggerito misurazioni in organi non renali nativi) e l'AIx. I risultati sopra mostrati sono secondo i risultati di Heine et al. e Brennan e Lentine e mostrano che il RI è associato ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare. Soprattutto l'AIX, che non è stato misurato negli altri studi, è correlato all'aterosclerosi subclinica. Alex è abituato a misurare la rigidità arteriosa come segno di compliance vascolare ed era associato a RI elevata. Questa correlazione tra RI e cambiamenti nella compliance/resistenza vascolare è stata anche dimostrata utilizzando un modello in vitro (34).

Non sono ancora chiariti i meccanismi che portano ad un aumento dell'IR intrarenale. Mentre Naesens et al. trovato, che il rene trapiantato non è associato alla funzione e alla sopravvivenza del trapianto, ma è associato alla sopravvivenza del ricevente, Granata et al. proposto, che l'IR del rene trapiantato aumenta quando è presente un danno tubulo-interstiziale (35, 36). I risultati discrepanti nella letteratura e l'esperienza clinica scoraggiante hanno portato alcuni medici ad abbandonare il RI come parametro affidabile. Una maggiore comprensione delle basi teoriche del RI potrebbe aiutare il RI a mantenere le sue promesse come parametro per misurare i cambiamenti nello stato renale. Il RI è talvolta di difficile accesso, anche nei trapianti. Una ridotta RI intrarenale può essere un segno di stenosi renale. Ricoverato con reni ortotopi, il RI può essere confrontato. Questo non è ragionevole se il paziente ha un rene trapiantato. Se l'osservatore è in dubbio, se è presente una stenosi dell'innesto renale, l'IR carotideo renale può essere confrontato e dovrebbe rientrare nello stesso intervallo. Nel caso di un trapianto di rene, il RI non può essere paragonato a un rene ortotopico. Anche il cervello è un organo parenchimale. Il RI può essere misurato nell'arteria carotide interna. Il RI dell'arteria carotide interna riflette i cambiamenti aterosclerotici nelle arterie intracerebrali. Chung et al. hanno scoperto che un RI elevato è correlato a un rischio più elevato di eventi cardiovascolari (37). Potremmo anche dimostrare che esiste un'associazione positiva tra il trapianto di rene medio RI e il RI medio dell'arteria carotide interna, quindi proponiamo che il RI dell'arteria carotide interna e il trapianto di rene siano comparabili. Un passo successivo sarebbe confrontare l'IR intrarenale in pazienti con stenosi dell'arteria renale e l'IR carotideo interno per rafforzare questo suggerimento.

Non abbiamo potuto mostrare una correlazione positiva tra funzione renale e RI come descritto in studi precedenti (14, 38). Solo i pazienti con un FRS basso avevano una correlazione significativa con il trapianto RI nella nostra coorte, mentre Heine et al. hanno scoperto che i pazienti sottoposti a trapianto renale ad alto rischio cardiovascolare avevano un aumento delle RI. C'era una correlazione significativa con CIMT nel nostro studio come segno di elevato rischio cardiovascolare che è stato riscontrato anche nei due studi sopra citati (13, 33). Come descritto da Heine et al. inoltre non abbiamo riscontrato una correlazione significativa tra la funzione renale e la CIMT.

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Conclusione

I tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e marker di aterosclerosi subclinica sono correlati a RI elevati nei trapianti renali. Poiché l'IR renale è correlato all'IR carotideo, potrebbe essere più un parametro generale di compliance vascolare piuttosto che un marker esclusivo di resistenza intrarenale. Questa scoperta potrebbe facilitare la mitigazione del rischio cardiovascolare nei pazienti con trapianto di rene. La misurazione dell'IR carotideo è tecnicamente più facile da eseguire e potrebbe, quindi, essere utilizzata da un numero maggiore di personale sanitario e può anche essere utilizzata come marker indiretto per il sospetto di stenosi dell'arteria renale se vi è un gradiente nel rene. RI carotideo, giustificando ulteriori immagini con TC o RM con agente di contrasto potenzialmente dannoso per l'innesto.

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