Blocco del recettore AT II e denervazione renale: diversi interventi con effetti renali comparabili?

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Astratto

Sfondo: Angiotensin Il(Ang Il) e ilsimpatico renalesistema nervoso esercita una forte influenza sull'escrezione renale di sodio e acqua. Abbiamo testato l'ipotesi che già basse dosi di un inibitore di Ang I (candesartan) provocheranno effetti simili sul riassorbimento tubulare di sodio e acqua nell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) come si è visto dopo la denervazione renale (DNX).

Metodi: Misurazione della pressione arteriosa, frequenza cardiaca (FC),simpatico renaleattività nervosa (RSNA), velocità di filtrazione glomerulare (GFR), flusso plasmatico renale (RPF), volume urinario e sodio urinario. Per valutare il controllo neurale dell'omeostasi del volume, 21 giorni dopo l'induzione di CHF tramite infarto del miocardio, i ratti sono stati sottoposti a espansione del volume (0,9 percento NaCL; 10 percento di peso corporeo) per ridurre l'RSNA. Sono stati studiati ratti e controlli CHF con o senza DNX o pretrattati con candesartan (0,5 ug i..) antagonista del recettore di tipo Ang l-1. Risultati: ratti CHF escreti solo68 più il 10,2 percento del carico di volume (10 percento di peso corporeo) in 90 min. Ratti CHF

pretrattato con candesartan o dopo che DNX è stato escreto dal 92 al 103 percento come i controlli. Le diminuzioni di RSNA indotte dall'espansione del volume erano compromesse nei ratti CHF ma non influenzate da candesartan che indica un effetto farmaco intrarenale. GFR e RPF non erano significativamente differenti nei controlli o CHF. Conclusione: la funzione principale dell'aumento del sale e dell'acqua che trattengono RSNA non poteva essere osservato più a lungo dopo il blocco del recettore Ang ll renale nei ratti con CHF.

Parole chiave:Innervazione simpatica renale · Angiotensina II · Insufficienza cardiaca congestizia · Ablazione del nervo renale · Funzione renale

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introduzione

È noto dal 19 ° secolo chesimpatico renalel'innervazione influenza l'escrezione di sale e acqua delrenel'aumento dell'attività del nervo simpatico porta alla ritenzione di sodio e liquidi [1]. Per anni numerosi studi sperimentali hanno dimostrato che nell'ipertensione l'attività del nervo simpatico renale (RSNA) è aumentata [2, 3].

Un po' meno attenzione è stata prestata al fatto che anche nei disturbi normotesi del mantenimento del volume, il più importante dei quali clinicamente è l'insufficienza cardiaca congestizia (CHF), vi è un aumento dell'attività del nervo simpatico al rene |4, 5]. Sebbene gli effetti dell'ablazione del nervo renale nell'ipertensione arteriosa siano stati studiati per molto tempo [6-8], è solo negli ultimi 10 anni che sono stati studiati gli effetti della denervazione renale (DNX) nei pazienti con insufficienza cardiaca [9-12].

Ablazione del nervo renaleè stato provato in pazienti affetti da CHF con risultati positivi[13-16] e negativi [17,18]. Recensioni e meta-analisi sull'ablazione del nervo renale nell'insufficienza cardiaca suggeriscono un potenziale beneficio dell'intervento per i pazienti con malattie cardiache, ma mancano studi prospettici più ampi [9-12].

D'altra parte, gli effetti intrarenali dell'innervazione simpatica (vale a dire su glomeruli, tubulina e apparato iuxtaglomerulare) possono anche essere notevolmente influenzati dai farmaci, in particolare dalla somministrazione di simpaticolitici, 1 simpaticolitici e inibitori del sistema renina-angiotensina [3 ]. Soprattutto per quanto riguarda gli effetti intrarenali dell'angiotensina II (Ang II), siamo stati in grado di dimostrare in studi precedenti che basse dosi di un inibitore dei recettori Ang II portavano a una maggiore escrezione normalizzata di sodio e acqua non più influenzata da aumenti acuti e cronici di RSNA [19,20].

In questi esperimenti, sono stati misurati l'escrezione di sale e acqua, nonché la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e il flusso plasmatico renale (RPF), per valutare accuratamente l'effetto delle fibre nervose simpatiche sul rene tramite parametri funzionali. Quindi, abbiamo testato l'ipotesi che basse dosi di un inibitore di Ang II (candesartan) comporteranno effetti simili sul riassorbimento tubulare di sodio e acqua in CHF come si è visto dopo DNX.

Materiale e metodi

Preparazione degli animali e procedure sperimentali

Ratti maschi Sprague-Dawley, 250-300 g di peso corporeo (Charles Riv-er Wiga, Sulzfeld, Germania) sono stati tenuti in una stanza a 24±2 gradi con umidità del 60-80 percento e alimentati con una dieta normale contenente 0.2% di sodio con libero accesso all'acqua del rubinetto. Le procedure erano conformi alla Guida per la cura e l'uso degli animali da lavoro del National Institutes of Health Guide e approvate dalle rispettive agenzie governative (Mittelfranken, Ansbach e Unterfranken, Würzburg, Germania).

CHF sperimentale

Come precedentemente descritto [21] la legatura dell'arteria coronaria intraventricolare è stata utilizzata per produrre CHF cronico. I ratti sono stati anestetizzati con sodio metoesitale (50 mg/kg ip): dopo che era stata avviata la ventilazione meccanica con aria ambiente, si accedeva al cuore tramite una toracotomia mediana, si legava l'arteria coronaria intraventricolare e si chiudeva il torace. Tutti gli studi successivi sono stati avviati non prima di 3 settimane dopo la legatura dell'arteria coronaria. I ratti trattati con SHAM sono stati sempre preparati in parallelo.

Denervazione renale

Due settimane dopo la legatura dell'arteria coronaria, gruppi di ratti con CHF o controlli sono stati denervati bilateralmente o sono stati sottoposti a operazioni simulate. A seguito di incisioni bilaterali del fianco, il DNX è stato avviato rimuovendo chirurgicamente le arterie renali e le vene dell'avventizia, tagliando tuttorenalefasci nervosi sotto un microscopio da dissezione (25 ×) e trattando i vasi con una soluzione al 10 percento di fenolo in 95 percento di etanolo [19].

Setup sperimentale

Tre settimane dopo la legatura dell'arteria coronaria, nel ratto anestetizzato sono stati inseriti cateteri di polietilene nei vasi femorali arteriosi o venosi e ulteriori tubi in polietilene nella vescica per la raccolta delle urine [19]. Le registrazioni dell'RSNA sul lato destro sono state eseguite come descritto in precedenza nei ratti senza DNX[22-24]. Attraverso un approccio laterale, le fibre nervose renali sono state sezionate libere dal tessuto connettivo e posizionate su un elettrodo bipolare. I segnali nervosi sono stati rettificati a onda intera e integrati su 1- intervalli con software di analisi e acquisizione dati disponibile in commercio (SciWorks 7.2, Data-taWave Technologies, Loveland, CO, Loveland, CO, USA).

Valutazione delle dosi dell'antagonista del recettore ANGIIATI Candesartan

In un gruppo separato di ratti Sprague-Dawley normali, sono state iniettate 3 dosi dell'antagonista del recettore Ang II candesartan (0.5,1.5 e 3ug iv) per inibire gli effetti di Ang II [25]. Per testare il blocco dei recettori AT sistemici di Ang II, abbiamo somministrato 20 ng di ANG II per via endovenosa 10 minuti prima e 10 minuti dopo l'iniezione di candesartan. La dose più bassa di candesartan ha bloccato le risposte emodinamiche ed è stata utilizzata negli studi successivi.

Renalesono state studiate le risposte a periodi di 10 min di un'infusione con compressore di Ang II (13 ng/min) sul volume di urina (UV) e sull'escrezione urinaria di sodio (UwaV). La soluzione fisiologica è stata infusa per via endovenosa a una velocità di 60 ul/min fino al raggiungimento di uno stato stazionario (immissione di soluzione salina=di uscita urinaria). Quindi, dopo 3 periodi di controllo, una dose compressore di Ang II è stata aggiunta all'infusione per 10 minuti, seguita da altri 2 10 minuti periodi di recupero senza Ang I. Un gruppo di ratti è stato pretrattato con soluzione fisiologica, un altro ha ricevuto 0,5ugi .v. dell'antagonista del recettore AT1-candesartan (iniezione in bolo di 30 μL di volume). Sono stati valutati UV e UNAV in questi gruppi.

Espansione del volume dopo il blocco del recettore ANGII a basse dosi (0,5 ug Candesartan)

Non appena i preparativi chirurgici erano terminati, l'urina è stata raccolta in periodi di 15 o 30 minuti. La soluzione fisiologica è stata somministrata ad una velocità di 60 ul/min per l'intera durata degli esperimenti. Le clearance dell'inulina e della PAH sono state determinate come descritto in precedenza [19].

Dopo aver raggiunto lo "stato stazionario", l'antagonista del recettore Ang I AT1-candesartan (0.5ug iv) o il veicolo (0.9 percento NaCl) sono stati iniettati in bolo（ 30μL di volume iv）. Dopo periodi di controllo di 215 minuti, tutti i ratti hanno ricevuto una sfida di volume con soluzione salina per 30 minuti (10 percento di peso corporeo). Successivamente, ci sono stati altri 3 periodi di 30 minuti per il recupero. Campioni di sangue di 150 L sono stati raccolti a metà di ogni periodo per la valutazione di GFR e RPF. Al termine degli esperimenti, un catetere è stato inserito attraverso l'arteria carotide destra nel ventricolo sinistro ed è stato utilizzato per misurare la pressione telediastolica del ventricolo sinistro [21] fornendo una valutazione più diretta della contrattilità miocardica rispetto ai metodi ecocardiografici [26] ]. Infine, sono stati somministrati 3 mg dell'agente bloccante gangliare trimetapham-camsylate (Hoffmann-La Roche, Basilea, Svizzera) per inibire l'RSNA postsinaptico. L'attività di fondo che era ancora presente è stata sottratta dall'attività registrata durante gli esperimenti. Un diagramma di flusso dei principali esperimenti del progetto è presentato in Figura 1.

Analisi delle urine

Il volume delle urine è stato misurato gravimetricamente. Le concentrazioni di sodio nel plasma e nelle urine sono state valutate mediante fotometria a fiamma, i valori per il volume urinario sono stati espressi per grammo di peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche e urinarie di inulina e IPA sono state determinate con i metodi dell'antrone e dell'etilendiammina per valutare la clearance dell'inulina e della PAH [19].

Statistiche

L'RSNA integrato è stato registrato come μV × s. I valori basali di RSNA (UV × s), misurazione della pressione arteriosa (mm Hg) e frequenza cardiaca (bpm) sono stati analizzati utilizzando ANO-VA unidirezionale con il test post hoc di Dunnett. La significatività statistica è stata definita come p<0.05. data="" are="" given="" as="" group="" means±se="" in="" the="" results="" section="" or="" tables="" and="" displayed="" in="" the="" figures="" as="" box="" and="" whiskers="" plots.="" sigmastat="" 3.5(systat="" software)="" was="" used="" for="" statistical="">

Risultati

20 ng di Ang II sono stati iniettati per via endovenosa 10 minuti prima e 10 minuti dopo la somministrazione di candesartan. I risultati sono mostrati nella Figura 2. Le dosi più elevate hanno bloccato la risposta pressoria all'Ang II esogeno in modo significativo di - 69 ± 7 percento (1,5 ug) e 82 ± 5 percento (3 ug), rispettivamente. La n dose più bassa (0,5 ug) non ha influenzato significativamente il pressore

Il peso corporeo medio degli animali e dei controlli con insufficienza cardiaca è riportato in dettaglio nella Tabella 1. Da notare che il peso corporeo dei ratti e dei controlli con insufficienza cardiaca non era significativamente diverso. Quindi, una significativa ritenzione di volume in questi ratti suggerisce che uno stato edematoso grave non si fosse ancora verificato in quel momento.

Il rapporto peso cardiaco/peso corporeo era significativamente più alto nei ratti con CHF rispetto ai controlli({{0}}.49±0.07% in CHF vs.0,35±0,08 in controlli). La pressione telediastolica del ventricolo sinistro era significativamente aumentata nei ratti con insufficienza cardiaca (18,9 ± 8,1 mm Hg) rispetto agli animali di controllo (2,9 ± 1,2 mm Hg). Entrambi i parametri suggeriscono un evidente CHF nei nostri animali da esperimento.

risposta all'esogeno Ang II. Tuttavia, la dose più bassa dell'inibitore del recettore AT{{0}} si è rivelata ancora efficace sui recettori AT1 renali, poiché la ritenzione di acqua e sodio indotta da una dose di compressione di Ang II (13 ng/min ), potrebbe essere compromesso dopo il pretrattamento con 0,5 ug di candesartan (Fig. 3）.

dal 92 al 103 percento, che era significativamente maggiore del tasso di escrezione degli animali con insufficienza cardiaca non trattati. Come mostrato nella Tabella 2, la portata urinaria (UV) e l'escrezione urinaria di Na (UNA V) sono aumentate e hanno raggiunto i livelli massimi durante il periodo di espansione del volume e sono tornate ai valori di controllo durante i terzi 30 periodi di recupero. Questo modello era simile per tutti e 6 i gruppi di animali senza differenze significative tra loro. Gli animali con legatura dell'arteria coronaria, tuttavia, hanno mostrato un aumento significativamente minore di UV e UNAV rispetto ai controlli là-prospettici e agli animali pretrattati con l'inibitore AT1 o DNX.

I cambiamenti medi di RSNA nei ratti con legatura dell'arteria coronaria e animali di controllo durante l'espansione del volume e il recupero sono visualizzati rispettivamente nella Figura 5. I livelli basali assoluti di RSNA erano 500 ± 39 μV per i gruppi di insufficienza cardiaca e per i controlli 370 ± 34 μV. Nei ratti con legatura coronarica, la diminuzione massima dell'RSNA si è verificata dopo 20 minuti e negli animali di controllo 15 minuti dopo l'inizio dell'espansione del volume . Non c'era alcuna differenza significativa nella depressione massima di RSNA. Nei primi 30 minuti dopo la cessazione dell'espansione del volume, RSNA è tornato ai valori di controllo nei ratti con legatura dell'arteria coronaria e vi è rimasto per tutta la durata del periodo di recupero. Negli animali di controllo, tuttavia, l'RSNA è rimasto depresso. L'RSNA era significativamente diverso tra i ratti con legatura dell'arteria coronaria e gli animali di controllo per l'intero periodo di recupero di 1,5 ore. Questo pattern non è stato influenzato dal pretrattamento con l'inibitore Ang I AT1 candesartan.

In nessuno dei gruppi sperimentali la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, la GFR o l'RPF sono state influenzate dalle procedure sperimentali. I dati per GFR e RPF sono visualizzati in Figura 6a, b. I dati aggregati su pressione sanguigna e frequenza cardiaca sono riportati nella Tabella 3.

Discussione

I nostri dati suggeriscono che gli effetti tubulari dell'aumentata attività del nervo simpatico (riassorbimento di sodio e acqua) possono essere inibiti con basse dosi di inibitori del recettore Ang II. Questo risultato potrebbe essere di importanza clinica poiché gli effetti sulla ritenzione idrica e salina sono importanti nei disturbi della ritenzione di sodio come l'ICC.

Esistono diversi meccanismi attraverso i quali RSNA e Ang II influenzano la gestione renale di sodio e acqua portando a effetti simili sull'escrezione di sodio e acqua in situazioni di aumento di RSNA: ad esempio, l'attività del nervo simpatico stimola l'apparato iuxtaglomerulare oltre ai suoi effetti tubulari in modo che un si verificherà la secrezione di renina nervo-dipendente [27]. Gli effetti intrarenali di Ang II sull'escrezione di sale e acqua, in particolare sul sito luminale del tubulo28] potrebbero influenzare il riassorbimento del sodio indipendentemente dall'RSNA, che è noto per interferire con il riassorbimento del sodio proprio in questi siti [3].

D'altra parte, i nostri risultati potrebbero essere considerati a sostegno dell'opinione in letteratura secondo cui gli effetti tubulari dell'aumentata attività del nervo simpatico (riassorbimento di sodio e acqua) sono probabilmente molto dipendenti dall'Ang II intrarenale [29-31].

Indipendentemente dai meccanismi coinvolti, la domanda chiave è se la denervazione simpatica renale, una procedura che distrugge i sistemi di controllo fisiologico, può fornire importanti benefici clinici nei pazienti con CHF (con e senza ipertesi) oltre alla terapia farmacologica con, ad esempio, l'inibizione dell'Ang I. terapeutici.

L'ablazione del nervo renale distrugge fisicamente una parte del sistema nervoso cardiovascolare. Ma questi nervi ricrescono e poco si sa dei successivi effetti sulla funzione renale [32], il che complica il problema.

Inoltre, ci sono indizi che l'innervazione simpatica delrenepotrebbe aiutare a mantenere la perfusione dei reni in caso di perdita di sangue [24, 33,34]. Questo potrebbe essere un punto da considerare per i pazienti cardiovascolari anziani poiché sempre più pazienti anziani sono sottoposti a intervento chirurgico [35].

Il NHE3 (Na più /H più scambiatore 3) è il più importante trasportatore Nat nei tubuli prossimali del rene [36] ed è legato all'Ang II e ai disturbi ipertensivi correlati. In vitro, le concentrazioni nanomolari di Ang Il hanno aumentato l'espressione di NHE3 nelle cellule dei tubuli prossimali in coltura[37,38]. In vivo, basse dosi di soppressore di Ang I hanno anche aumentato significativamente l'espressione di NHE3, così come il riassorbimento di Nat prossimale [39]. Recentemente, è stata segnalata una relazione diretta tra Ang II e NHE3 nel tu-blues prossimale del rene con ridotta risposta pressione-natriuresi [40].

Inoltre, si dice che la stimolazione del riassorbimento del sodio nei dotti collettori sia fortemente influenzata dall'attivazione del recettore di tipo Ang II 1- dei canali epiteliali del Na e di altri trasportatori distali[41-43]. Quindi, Ang I influenza il riassorbimento del sodio almeno negli stessi segmenti tubolari dell'RSNA.

Anche con infusioni acute a basse dosi di Ang II, abbiamo prontamente osservato un aumento della ritenzione di sodio e acqua nei nostri esperimenti. Poiché solo l'escrezione di una breve infusione salina è stata studiata come test funzionale "classico" dell'inibizione simpatica renale raggiunta, è stato possibile confrontare diversi gruppi sperimentali in condizioni abbastanza simili. In particolare, negli animali con infarto miocardico, flusso sanguigno renale e GFR non erano diversi nei vari gruppi di CHF e ratti di controllo. Inoltre, abbiamo osservato che la somministrazione acuta di un inibitore di Ang I non ha influenzato RSNA in nessuno dei gruppi studiati. Questa osservazione suggerisce che candesartan non ha influenzato la generazione centrale dell'attività del nervo simpatico. Tuttavia, candesartan potrebbe aver compromesso l'interazione tra Ang I e le fibre nervose simpatiche vicino al sistema tubulare. L'RSNA viene registrato prima che le fibre nervose entrino nel rene e viaggino verso il sistema tubulare. Tuttavia, la somministrazione cronica di farmaci che inibiscono gli effetti di Ang II può comportare una riduzione più pronunciata del deflusso simpatico centrale. Ciò è stato dimostrato da registrazioni nervose dirette [2]. Il sito d'azione di questo abbassamento sistemico cronico del sistema nervoso simpatico può essere l'area postrema che contiene un'alta concentrazione di recettori Ang II[44], dove la barriera ematoencefalica è carente consente alle sostanze della circolazione sistemica di influenzare il centro neuroni [45].

L'Ang II endogeno potrebbe modulare l'antinatriuresi e l'antidiuresi mediate dai nervi mediante azioni pre o postsinaptiche a livello tubulare: è stata dimostrata la facilitazione presinaptica del rilascio del trasmettitore da varicosità simpatiche da parte dell'Ang II [46]. Ang II può anche mostrare un sinergismo postsinaptico con la noradrenalina rilasciata [47]: in questo rapporto sono stati presentati risultati che suggeriscono che le risposte tubulari mediate neuronali richiedono bassi livelli di Ang I circolante poiché quando la produzione del peptide è inibita, il nervo renale l'antinatriuresi e l'antidiuresi indotte vengono abolite ma si ritroveranno durante l'infusione di Ang II. È stato inoltre affermato che Ang I esercita la sua azione sulle giunzioni nervose renali delle cellule epiteliali del tubulo renale. In altri rapporti, l'Ang II intrarenale ha facilitato il riassorbimento del sodio mediato dai recettori alfa-adrenergici in risposta allo stress attraverso i recettori Ang II post e presinaptici [48]. Quindi, Ang Il potrebbe avere un'importanza putativa per gli effetti tubulari dell'attività del nervo renale simpatico sull'escrezione di acqua e sale con aumenti acuti di RSNA [19] così come con aumenti di attività cronica nella cirrosi epatica [20] e CHF.

In modelli animali, il DNX ha indotto un certo miglioramento nei gruppi di insufficienza cardiaca che mostravano un'attività del nervo simpatico notevolmente aumentata 49]. I rapporti sull'ablazione del nervo renale in pazienti affetti da CHF non hanno sempre mostrato benefici coerenti[17, 18]. In uno studio prospettico di fattibilità a braccio singolo utilizzando l'ablazione del nervo renale in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e disfunzione renale, è stato possibile dimostrare riduzioni significative di NT-proBNP ma non sono stati dimostrati ulteriori miglioramenti nella funzione cardiaca o renale [14]. D'altra parte, uno studio su 60 pazienti affetti da CHF con frazione di eiezione ridotta ha riportato un miglioramento della funzione cardiaca come valutato dalla classificazione NYHA dopo l'ablazione del nervo renale accompagnato da un aumento della distanza percorsa a piedi di 6 minuti e cambiamenti favorevoli in NT proBNP [13]. Inoltre, in uno studio monocentrico, prospettico, randomizzato e controllato, l'ablazione del nervo renale in 60 pazienti con insufficienza cardiaca sistolica cronica ha migliorato la funzione cardiaca e la tolleranza all'esercizio [16]. Infine, in piccola fattibilità, uno studio sull'ablazione del nervo renale è risultato a beneficio dei pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio iniziale [15].

In nessuna di queste indagini il disegno dello studio ha controllato rigorosamente i farmaci concomitanti che i pazienti stavano usando. Pertanto, gli effetti dell'inibizione dell'Ang II sul riassorbimento tubulare di sodio e acqua o gli effetti inibitori degli inibitori dei beta-adrenergici sull'apparato iuxtaglomerulare che rilascia renina sull'aumento dell'attività del nervo simpatico [50] non possono essere adeguatamente discussi nel contesto di CHF .

Le fibre nervose afferenti si trovano e viaggiano dai reni al sistema nervoso centrale [51]. È stato riportato che l'attività del nervo renale afferente a riposo è aumentata nei ratti con CHF. Questo risultato è stato interpretato come un suggerimento che in CHF il traffico nervoso afferente renale alterato potrebbe essere responsabile dell'aumento del flusso simpatico centrale osservato [51]. Il meccanismo può comportare un'alterata produzione di ossido nitrico nel nucleo paraventricolare ipotalamico poiché è stato dimostrato che una specifica denervazione afferente renale previene la diminuzione dell'ossido nitrico neuronale nel nucleo paraventricolare nei ratti con insufficienza cardiaca, il che contribuisce alla downregulation dell'attività simpatica [51].

In modelli animali di ipertensione, è stato riscontrato che la denervazione puramente afferente dei reni tramite rizotomia dorsale riduce la pressione sanguigna [52]. Questi risultati suggeriscono che è probabile che un ruolo importante dell'attività del nervo renale afferente influenzi il deflusso simpatico centrale. Poiché oltre all'innervazione simpatica efferente del rene c'è ovviamente anche un apporto nervoso afferente dal rene, che finora poco compreso influenza la generazione di attività simpatica, ovviamente non c'è solo una ragione per dare indicazioni per l'ablazione del nervo renale in qualunque malattia con molta attenzione.

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