Gli acidi biliari sono importanti contributori all'AKI associato alla malattia del fegato: CON

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Quando una risposta chiara a una domanda scientifica è sfuggente, a volte è utile assumere una posizione contraria, mettere in discussione le tue ipotesi originali. Se avessimo chiesto se credevamo che la nefropatia biliare fosse "reale" prima di scrivere questo articolo, avremmo risposto "probabilmente". Tuttavia, tre fattori suggeriscono che interpretare la nefropatia biliare come una semplice malattia ostruttiva che porta a danno tubulare è incompleto:( 1) assenza di chiare associazioni dose-risposta tra iperbilirubinemia edanno renale;(2) mancanza di modelli sperimentali convincenti che implicano la bilirubina nella patogenesi didanno ai reni; e (3) le interazioni bioenergetiche degli acidi biliari suggeriscono che sono più probabili spiegazioni alternative (e potenzialmente più complicate) per queste osservazioni istologiche.

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L'escrezione renale dei prodotti di degradazione della bilirubina è un fenomeno ben descritto. Normalmente, la bilirubina viene metabolizzata in urobilinogeno incolore, che viene realmente escreto. Tuttavia, in situazioni in cui i livelli sierici sono elevati, la bilirubina viene escreta anche nelle urine, generando la sua tonalità scura. Non vi è dubbio che i calchi colorati con bilirubina possono essere rilevati istologicamente in pazienti con cirrosi e AKI, come è stato descritto in più serie di autopsie(1,2). Tuttavia, mancano associazioni epidemiologiche convincenti tra questo reperto patologico e l'AKI clinico a sostegno del suo ruolo come meccanismo causale del danno. Per iniziare, l'iperbilirubinemia è incredibilmente comune nella cirrosi scompensata, tuttavia esistono segnalazioni di nefropatia da calco biliare a livello di case report (3,4). Poiché anche gli AKI sono così diffusi in questo contesto (5), ci si aspetterebbe che almeno una relazione dose-risposta tra bilirubina sierica, escrezione di bilirubina e funzione renale sia presente a livello di popolazione, ma tali dati mancano. Inoltre, i pochi casi clinici esistenti di nefropatia biliare tendono ad attingere da serie di autopsie, che sono soggette a bias di selezione di pre-sensazioni fenotipiche insolite o gravi di malattia e possono essere compromesse da artefatti di preparazione post mortem.

A causa del rischio di sanguinamento, ci sono solo poche serie di casi direne nativobiopsie in popolazioni cirrotiche. La più grande serie di biopsie renali native infegatoi candidati al trapianto, eseguiti da Wadeiet al., hanno esaminato il parenchima renale di 128 pazienti che erano cirrotici e non hanno riportato calchi biliari come caratteristica istologica prominente(6). Infatti, un'elevata bilirubina sierica era associata a un minor danno tubulo-interstiziale in generale. La correlazione tra bilirubina sierica e funzionalità renale nelle popolazioni non cirrotiche è nella migliore delle ipotesi mista, con numerosi studi che riportano persino che una bilirubina sierica più elevata è positivamente correlata con eGFR (7-9). È possibile che questa associazione sia secondaria al superossido scavenging della bilirubina, con conseguente aumento della biodisponibilità renale dell'ossido nitrico e miglioramento del flusso sanguigno renale(10).

Se la bilirubina e i calchi biliari fossero veramente nefrotossici, ci dovrebbero essere alcuni modelli sperimentali che supportano un legame meccanicistico traeccesso di prodotti biliari e danno renale. Ciò che è necessario è l'evidenza dell'AKI associato esclusivamente a un aumento della bilirubina, non complicato da insufficienza epatica acuta o cronica, e ai loro stessi insulti renali multifattoriali concordanti. Tuttavia, anche questo è assente dalla letteratura. Non conosciamo studi sugli animali in cui un'infusione di bilirubina esogena o acidi biliari risulti in presenza di calchi di bilirubina, danno tubulare istologico e aumento dell'escrezione renale di tali prodotti per legare insieme una convincente narrativa meccanicistica. Al contrario, numerosi studi hanno riscontrato che livelli elevati di bilirubina sierica, raggiunti attraverso la manipolazione genetica o l'infusione endovenosa o intraperitoneale, sono protettivi contro l'AKI. L'eme ossigenasi{0}} è indotta come risposta adattativa e protettiva al danno tissutale. Uno dei meccanismi con cui si ipotizza che questa protezione avvenga è attraverso la degradazione da parte dell'eme ossigenasi-1 dell'eme in biliverdina e successivamente in bilirubina, nota per avere potenti effetti anti-apoptotici e antiossidanti. Adin et al. ha utilizzato un lavaggio con bilirubina prima di un 20-periodo minuto di ischemia calda in un modello di rene di ratto isolato e perfuso per esaminare il potenziale della bilirubina per la neuroprotezione(11). Il trattamento con bilirubina rispetto al controllo ha comportato miglioramenti significativi nella resistenza vascolare renale, produzione di urina, GFR, funzione tubulare e integrità mitocondriale dopo danno da ischemia-riperfusione (IRI) e gli effetti benefici sono risultati dose-dipendenti, fornendo una forte evidenza di causalità. Uno studio successivo ha rilevato che l'infusione endovenosa di bilirubina prima e dopo l'IRI nei ratti Sprague-Dawley ha determinato un miglioramento dose-dipendente della creatinina sierica post-IRI e una tendenza alla conservazione dei tubuli corticali prossimali nei ratti che ricevevano una dose più elevata di bilirubina (12 ).

Esaminando l'interazione tra bilirubina elevata e nefrotossine, Oh et al. hanno studiato ratti esposti alla ciclosporina, con e senza pretrattamento con bilirubina (13). Nel braccio sperimentale, l'infusione intraperitoneale di bilirubina ha portato a un 30-aumento della concentrazione sierica. Rispetto ai controlli, i ratti trattati con bilirubina avevano livelli urinari significativamente più bassi di molecola di danno renale-1 e una forte tendenza verso una lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili inferiore dopo l'esposizione alla ciclosporina. Istologicamente, i ratti trattati con bilirubina presentavano arteriolopatia afferente significativamente ridotta, fibrosi tubulointerstiziale, danno tubulare e un numero significativamente inferiore di cellule del tubulo prossimale apoptotico. Nella coltura cellulare, l'esposizione alla bilirubina ha ridotto significativamente la produzione di specie reattive intracellulari dell'ossigeno. Ratti Gunn, carenti dell'enzima uridina difosfato glucuronil transferasi, sono stati usati da Barabas et al. per studiare gli effetti in vivo dell'iperbilirubinemia non coniugata sulla nefrotossicità del cisplatino(14). Questo modello è fondamentale perché valuta gli effetti della bilirubina elevata in isolamento, al di fuori di qualsiasi lesione o altro intervento. È stato riscontrato che un'elevata bilirubina sierica ha un effetto nefroprotettivo, con BUN e creatinina significativamente inferiori nei ratti Gunn omozigoti, rispetto ai ratti Wistar congeniti di controllo al giorno 5. La classificazione istologica ha dimostrato una conservazione significativa del segmento S3 nei ratti Gunn rispetto ai controlli. Sebbene il meccanismo con cui la bilirubina offra la nefroprotezione non sia del tutto chiaro, ci sono suggerimenti che si riferisca all'equilibrio pro/antinfiammatorio degli acidi biliari che influenzano lo stress ossidativo sistemico nel compartimento vascolare (15).

La legatura del dotto biliare comune (CBDL) nei ratti e nei topi è un modello classico di malattia epatica ostruttiva allo stadio terminale, in cui si osservano livelli elevati di bilirubina sierica e parametri di funzionalità renale anormali e l'AKI si verifica poco dopo l'esordio della fibrosi epatica(16). Se l'associazione tra bilirubina e sali biliari con AKI è esplicitamente causale, questo dovrebbe essere un modello meccanicisticamente parsimonioso per replicare la presunta nefropatia biliare rilevata sull'autopsia. Tuttavia, l'esame istologico del parenchima renale di questi animali al sacrificio dimostra di routine una struttura tubulare relativamente conservata e, ancora una volta, i calchi biliari sono spesso assenti, specialmente all'inizio della linea temporale del modello, quando l'evidenza di AKI è già notata sulla sierologia o tramite la misurazione del GFR. Crono et al. animali nutriti con acido norursodesossicolico (né DCA), un acido biliare coniugato pensato per promuovere interazioni cellulari bioenergetiche favorevoli(17). Sebbene abbiano descritto l'evidenza di danno parenchimale renale a 8 settimane che non è stato migliorato né dal DCA, il grado di danno istologico era piuttosto lieve ed è confuso dal lungo ritardo tra l'inizio dell'AKI (di solito entro 1-2 settimane dalla bile legatura del dotto) e l'esame del tessuto al sacrificio 8 settimane dopo. Le loro scoperte potrebbero in alternativa essere spiegate dalle interazioni bioenergetiche sistemiche dell'UDCA che conferiscono un effetto renoprotettivo, o semplicemente potrebbe essere che dopo un periodo di tempo così lungo dopo un danno epatico irreversibile, questi animali sviluppino un certo grado di danno renale ischemico. La rarefazione diffusa del letto arterioso renale è stata dimostrata dopo CBDL nei topi (Figura 1) e ci si può aspettare che di per sé fomenti lesioni tubulari e fibrosi. È stato anche notato che i topi CBDL hanno nefrite interstiziale, ma questa diagnosi non si basava sull'osservazione effettiva di cellule infiammatorie acute, ma piuttosto sul rilevamento di un aumento dell'espressione locale di VCAM-1 e marcatore macrofagico F4/80 in entrambi l'interstizio e i glomeruli(18). Nella misura in cui l'iperbilirubinemia gioca un ruolo nella disfunzione renale, è possibile che ciò non sia dovuto ad alcuna tossicità tubulare diretta, ma invece a causa di perturbazioni dell'emodinamica renale e sistemica. È stato dimostrato che un'elevata bilirubina esercita effetti cardiaci ionotropici e cronotropi negativi, a volte indicati come "cuore ittero". Ridotte concentrazioni di acidi biliari enterali contribuiscono ad aumentare la traslocazione batterica e l'endotossiemia sistemica, provocando vasodilatazione splancnica e sistemica, ridotto volume circolante effettivo e ipoperfusione renale (19). Entrambi questi meccanismi possono contribuire allo sviluppo dell'azotemia prerenale e della necrosi tubulare acuta ischemica (ATN), producendo AKI assente qualsiasi ruolo patogeno tubulare diretto per bilirubina, sali biliari o cilindri.

Se i calchi di bilirubina, tuttavia, non devono essere implicati come causali nell'AKI, come si spiega allora la presenza di tali calchi nelle serie di autopsie e, più comunemente, nella valutazione microscopica delle urine di pazienti con iperbilirubinemia e AKI? Anche le condizioni cliniche associate ad aumenti significativi dei livelli di bilirubina sierica sono spesso complicate da AKI sotto forma di ATN. Nel contesto dell'iperbilirubinemia, i reni aumentano notevolmente la clearance della bilirubina attraverso una maggiore secrezione attraverso un trasportatore di soluti organici. Quando i calchi granulari che sono il segno distintivo dell'ATN passano attraverso i tubuli in presenza di bilirubina, si macchiano. Non sorprende quindi che l'utilizzo di una colorazione di Hall o Fouchet identificherebbe i "calchi di bilirubina" in tali pazienti con ATN. Infatti, maggiore è il grado di ATN non correlato, maggiore è la probabilità che ci siano calchi macchiati di bilirubina, sia all'esame al microscopio delle urine che tramite biopsia o autopsia. Inoltre, il filtrato ridotto nel contesto di ipoperfusione e AKI aumenterà sia la formazione del gesso che prolungherà il loro tempo di transito tubulare, aumentando la probabilità che vengano osservati alla biopsia o all'autopsia(21). Tuttavia, se l'ATN in questi pazienti sia dovuto alla tossicità tubulare della bilirubina e dei sali biliari o ai calchi di bilirubina unicamente patogeni, o se la colorazione dei calchi granulari sia semplicemente ridipingere dopo che il danno è stato fatto è tutt'altro che chiaro e la presenza di tali calchi non è in alcun modo un dispositivo di colpevolezza patologica. La stessa ineluttabile confusione tra pollo e uovo esiste quando si valuta il significato dell'associazione ampiamente riconosciuta tra livelli elevati di acidi biliari urinari e AKI. Una volta filtrati, gli acidi biliari vengono solitamente riassorbiti nel tubulo contorto prossimale tramite un cotrasportatore attivo Na più acido biliare, trasportatore apicale degli acidi biliari sodio-dipendente, determinando un'escrezione frazionata di solo l'1% -2 percento (22). Tuttavia, nel contesto della colestasi, questa è sottoregolata, aumentando la clearance degli acidi biliari (23). Criticamente, in presenza di lesione del tubulo prossimale, l'attività di quasi tutti i trasportatori locali è compromessa e, in caso di grave lesione associata alla desquamazione del bordo della spazzola, resa praticamente non funzionale. Pertanto, la lesione del tubulo prossimale, come si vede con l'ATN secondaria a una miriade di cause comuni nelle malattie del fegato, aumenterà i livelli di acido biliare urinario, frustrando i tentativi di descrivere la lesione come secondaria a detti aumenti. Gli argomenti contro gli acidi biliari come importanti contributori all'AKI associati a malattie del fegato sono riassunti nella Tabella 1.

È importante ricordare che i tentativi clinici di diagnosi dovrebbero essere al servizio dell'ottimizzazione del trattamento del paziente. I pazienti con cirrosi e AKI sono complicati dal punto di vista medico e, per definizione, soffrono di insufficienza multisistemica d'organo. Molto spesso è presente più di un danno renale e raramente i pazienti rientrano perfettamente in categorie diagnostiche circoscritte. Rimane ancora molto da imparare sull'effetto della bilirubina e degli acidi biliari sulla funzione generale d'organo e sull'emodinamica, ed è molto probabile che in alcuni pazienti la nefropatia biliare possa contribuire direttamente a un AKI multifattoriale, specialmente nei pazienti con grave danno colestatico e marcato aumento della bilirubina (24,25). Tuttavia, la presenza di calchi al microscopio urinario in pazienti con cirrosi e AKI, macchiati o meno dalla bile, non è un'evidenza ex post che un aumento della creatinina sia principalmente dovuto a un danno strutturale, né parla della presenza o dell'assenza di conservata integrità tubolare. Il trattamento dei pazienti con una funzione tubulare renale residua preservata che soffrono di ipoperfusione e danno emodinamico (come AKI prerenale e sindrome epatorenale) dovrebbe essere focalizzato sul ripristino di questa perfusione attraverso l'espansione del volume, misure di terapia di supporto e (a seconda dei casi) vasocostrittori splancnici. Sebbene la storica negligenza dell'iperbilirubinemia come fattore che contribuisce all'AKT sia deplorevole, è necessario prestare attenzione a non espandere il potenziale di cattiva gestione ancorando diagnosticamente a un singolo colpevole e ignorando altri meccanismi potenzialmente facilmente curabili didanno renale.