Biomarcatori del danno renale acuto e meccanismi fisiopatologici di progressione dal danno renale acuto alla malattia renale acuta alla malattia renale cronica

Biomarcatori di danno renale acuto

Sono attualmente in corso ricerche approfondite per esplorare nuovi biomarcatori per la diagnosi precoce e la prognosi dell’AKI. Come delineato dalla AKI Biomarker Consensus Conference della Acute Illness Quality Initiative, questi biomarcatori rientrano in tre grandi categorie: marcatori di stress, marcatori di lesioni e marcatori funzionali [18]. I marcatori di stress fungono da indicatori precoci dello stress cellulare e vengono utilizzati per prevedere l’AKI. Al contrario, i marcatori di lesione indicano un danno strutturale, che può o meno portare a un declino della funzionalità renale. Infine, i marcatori funzionali sono associati ai cambiamenti nella velocità di filtrazione glomerulare (GFR), fornendo una misura dei cambiamenti nella funzione renale. L’AKI subclinico è definito come la presenza di almeno un nuovo biomarker positivo in assenza di elevati livelli di creatinina sierica, che indica stress e danno renale precoce prima della perdita funzionale. Il valore aggiunto di questi nuovi biomarcatori è che consentono la diagnosi precoce e il rilevamento del danno renale, anche in assenza di un evidente danno funzionale [19-21].

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Indicatori di stress

Il Dickkopf-3 urinario (DKK3) è una glicoproteina derivata dalle cellule epiteliali tubulari renali (TEC) utilizzata per la valutazione del rischio e la previsione dell'AKI. I livelli urinari di DKK3 preoperatori sono stati identificati come un predittore indipendente di AKI postoperatorio [22]. I livelli urinari di TIMP-2 e IGFBP-7 possono essere utilizzati come marcatori per indicare l'arresto del ciclo cellulare G1. Questi marcatori possono aumentare rapidamente dopo lo stress cellulare, solitamente entro 4-12 ore, anche prima che si verifichi la lesione [23,24]. Nei pazienti che progrediscono allo stadio AKI 2-3, le concentrazioni urinarie di [TIMP-2]•[IGFBP7] aumentano il giorno dell'esposizione, mostrando un chiaro modello di aumento e successivo calo intorno alla maggior parte delle esposizioni [25]. Pertanto, biomarcatori come TIMP-2 e IGFBP-7 possono aiutare a rilevare forme subcliniche di AKI che non vengono riconosciute utilizzando i metodi di test tradizionali.

Indicatori di lesioni

L’alanina aminopeptidasi, la fosfatasi alcalina e la gamma-glutamil transpeptidasi sono enzimi situati sui villi dell’orletto a spazzola delle cellule tubulari prossimali [24]. Quando queste cellule sono danneggiate, questi enzimi vengono rilasciati nelle urine e possono essere rilevati e utilizzati per indicare un danno tubulare nei pazienti [26].

Nell’AKI il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) viene attivato, determinando livelli elevati di angiotensina II (Ang II) nel rene. Questo Ang II innesca percorsi proinfiammatori e profibrotici, contribuendo alla progressione dell’AKI [27]. L'angiotensinogeno è un peptide precursore del peptide dell'angiotensina stabile nelle urine, il che lo rende un indicatore pratico per valutare l'attività RAAS e fornire informazioni più specifiche rispetto alla misurazione diretta dell'Ang II nelle urine. L’angiotensinogeno urinario può fungere da marcatore dell’attività RAAS intrarenale e predire la progressione della malattia renale cronica. Nei pazienti con AKI grave, l’angiotensinogeno è in grado di predire efficacemente l’esito combinato di peggioramento dell’AKI [area sotto la curva ROC (AUC)=0.77] e la necessità di terapia sostitutiva renale (RRT) o mortalità (AUC {{5} }.73) [28].

La meprin A, composta da subunità - e -, è una metalloendopeptidasi neutra associata alla membrana della famiglia dell'astaxantina dell'endopeptidasi della zinco che è localizzata principalmente sulla membrana del bordo a spazzola del tubulo prossimale e dell'intestino [29]. Studi approfonditi hanno evidenziato il suo ruolo nella patogenesi dell’AKI causato dal danno da ischemia-riperfusione (IR) e dalla nefrotossicità del cisplatino. In particolare, dopo IR vascolare renale, è stato osservato un cambiamento significativo nella distribuzione dell'alfa-fetoproteina a dal suo modello lineare regolare lungo la membrana dell'orletto a spazzola alla membrana basale sottostante. Si ritiene che la ridistribuzione dell'alfa-fetoproteina a durante la resistenza all'insulina porti a danni cellulari e inneschi una risposta infiammatoria. Inoltre, la presenza di medrossiprogesterone nelle urine durante l'AKI suggerisce che venga eliminato in questa condizione patologica [30-32].

La calprotectina è un complesso citoplasmatico legante il calcio derivato da neutrofili e monociti. Nel contesto di AKI endogeno, i livelli di calprotectina urinaria sono significativamente aumentati [33,34]. Il ligando 14 della chemochina con motivo CC (CCL14) è una chemochina proinfiammatoria che viene rilasciata nelle urine quando le cellule tubulari renali sono stressate o danneggiate. Secondo i risultati dello studio RUBY, livelli elevati di CCL14 possono essere utilizzati come marcatore predittivo di AKI persistente nei pazienti critici, in particolare quelli con AKI grave [35]. L'NGAL esiste in tre diverse forme: una forma glicoproteica monomerica derivata da neutrofili e TEC, una proteina omodimerica derivata dai neutrofili e una proteina eterodimerica prodotta dalle cellule tubulari renali. Queste forme di NGAL possono essere rilevate nel siero e nelle urine durante lo sviluppo di AKI, soprattutto dopo danno renale ischemico o indotto da sostanze tossiche [26,33,36], con NGAL che ha la migliore accuratezza predittiva per lo sviluppo di AKI [37].

Il KIM urinario-1 è una glicoproteina transmembrana prodotta dalle cellule tubulari prossimali e rilasciata nelle urine dopo una lesione tubulare. È stato identificato come un marcatore affidabile di AKI negli adulti [15,36]. Infatti, in caso di lesione tubulare vengono rilasciati ulteriori biomarcatori, tra cui la L-FABP, una proteina localizzata nel citoplasma dei tubuli prossimali renali. Anche l'interleuchina (IL)-18, una citochina proinfiammatoria, è uno dei biomarcatori associati al danno tubulare. Il monitoraggio dei livelli di questi biomarcatori può aiutare nella valutazione e nella diagnosi dell’AKI [36,38]. Queste molecole sono costituite da proteine ​​costitutive rilasciate dal rene danneggiato, sostanze che vengono sovraregolate dalla lesione e prodotti tissutali non renali che vengono filtrati, riassorbiti o secreti dal rene [18].

Indicatori funzionali

I livelli di cistatina C, un inibitore della proteasi della cisteina prodotto da cellule umane nucleate, aumentano entro 12-24 ore dopo la lesione renale [39]. Si ritiene che la cistatina C abbia una precisione migliore rispetto alla creatinina sierica nell’identificare gli individui con GFR ridotto [40]. Innanzitutto, la creatinina sierica non riflette rapidamente le variazioni della GFR, soprattutto nei casi di GFR instabile [41]. Inoltre, la creatinina sierica non viene eliminata dall'organismo esclusivamente attraverso la filtrazione glomerulare; comporta anche una secrezione parziale da parte dei tubuli renali. Questo processo ampiamente riconosciuto può comportare una significativa sovrastima del GFR. Pertanto, la cistatina C è particolarmente utile per rilevare lievi diminuzioni della GFR [42]. La proencefalina A è un ormone polipeptidico endogeno presente in vari tessuti, come la midollare del surrene, il sistema nervoso, il sistema immunitario e il tessuto renale [43]. È stato segnalato che la proencefalina A è un utile biomarcatore per la diagnosi precoce dell’AKI e la previsione di una durata più breve e del rilascio efficace della RRT [44,45]. Sia la cistatina C che la proencefalina A sono considerati biomarcatori di lesioni oltre che biomarcatori funzionali. Se utilizzati in combinazione, facilitano una valutazione più completa e una diagnosi accurata dell’AKI [24].

Limitazioni e possibilità per la ricerca futura su nuovi biomarcatori AKI

A differenza delle troponine cardiache, che vengono rilasciate specificamente dai cardiomiociti danneggiati [46], i biomarcatori del danno renale e la creatinina sierica possono interagire con le risposte infiammatorie. Tale reattività crociata può complicare la loro capacità di ricapitolare accuratamente il danno renale, in particolare in condizioni come la sepsi [47]. Le concentrazioni massime di diversi biomarcatori variano a seconda del tempo trascorso dalla lesione iniziale, il che rappresenta una sfida significativa per l’interpretazione accurata di questi risultati in ambito clinico. La ricerca futura dovrebbe enfatizzare l’esplorazione dei meccanismi di lesione per approfondire la nostra comprensione dei vari fenotipi di AKI in base alle loro caratteristiche fisiopatologiche. Esplorare la transizione biologica dallo stress renale iniziale all’emergenza di AKI subclinico o clinico potrebbe aprire nuovi bersagli per l’intervento terapeutico. Questi progressi possono includere terapie mirate o approcci strategici, tutti con l’obiettivo finale di migliorare i risultati dei pazienti.

Fisiopatologia dell'AKI

Ha origine da una varietà di insulti, come l'ipoperfusione renale, la sepsi, gli interventi chirurgici maggiori, le malattie immunitarie che colpiscono il parenchima renale, l'uso di agenti di radiocontrasto o farmaci nefrotossici e cause postrenali [69]. La fisiopatologia dell’AKI varia a seconda della situazione e l’eziologia dell’AKI può essere classificata come prerenale, intrarenale o postrenale [70]. Questo articolo riassume brevemente questa fisiopatologia.

Cause prerenali

① Nel caso di ipoperfusione renale causata da ipovolemia, vengono attivati ​​meccanismi autoregolatori e neuroumorali per mantenere la GFR. Tuttavia, l’ipoperfusione renale persistente porta ad una persistente insufficienza di ossigeno e ad una deplezione di adenosina trifosfato (ATP), con conseguente danno delle cellule epiteliali [71]. Ciò successivamente attiva una risposta infiammatoria, inducendo danno endoteliale e, infine, danno renale [72,73].

② Nella sepsi, le citochine infiammatorie possono indurre l'attivazione dei leucociti, reclutare neutrofili e innescare danno endoteliale e coagulazione. Inoltre, questi mediatori dell’infiammazione possono legarsi a recettori specifici espressi dalle cellule endoteliali renali e epiteliali tubulari, portando a un danno diretto [74]. Le cellule danneggiate rilasciano modelli molecolari associati al danno (DAMP), che contribuiscono ulteriormente alla vasodilatazione, all’aumento della permeabilità vascolare e ad un ambiente protrombotico [75]. Inoltre, DAMP disordinati e modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) possono attivare il recettore Toll-like 2 (TLR2) e il recettore Toll-like 4 (TLR4) sui tubuli prossimali, avviando successivamente l'infiammazione interstiziale. La disfunzione vascolare, il danno endoteliale, la disregolazione immunitaria e le risposte cellulari anormali al danno contribuiscono insieme allo sviluppo dell’AKI nella sepsi [76].

③ L’AKI causato da un intervento chirurgico maggiore può essere attribuito alla deplezione di liquidi, inclusa la perdita di sangue e lo stravaso di liquidi nel terzo spazio [77]. Inoltre, gli anestetici possono causare vasodilatazione periferica e depressione miocardica, influenzando così la perfusione renale. Nel caso dell’AKI associato alla chirurgia cardiaca, la circolazione extracorporea può causare lesioni IR, portando al danno cellulare e alla morte aumentando la permeabilità mitocondriale [77,78]. Il danno renale IR è la causa principale di AKI, che porta ad apoptosi, necrosi e infiammazione delle cellule epiteliali tubulari perioperatorie [79].

Cause intrarenali

① I farmaci nefrotossici vengono trasferiti e concentrati nel nefrone, il che può causare danni alle cellule epiteliali tubulari renali (TEC) attraverso effetti citotossici diretti. Inoltre, queste tossine possono causare la contrazione delle cellule mesangiali compromettendo l’emodinamica intrarenale [72,80]. Alcuni farmaci nefrotossici possono indurre danno tubulare acuto. Ad esempio, gli aminoglicosidi policationici, che hanno un effetto significativo sulle membrane fosfolipidiche anioniche, possono interagire con i recettori megalina-cubosoma situati sulla superficie apicale. Questa interazione promuove l’endocitosi degli aminoglicosidi, con conseguente loro successiva internalizzazione nelle cellule e il trasporto finale ai lisosomi [81]. La lesione lisosomiale con formazione di osteoblasti e danno mitocondriale porta all'apoptosi e/o alla necrosi delle cellule tubulari. Inoltre, alcuni farmaci, come gli antibiotici -lattamici, gli inibitori della pompa protonica e l’immunoterapia, possono indurre nefrite interstiziale acuta [82]. Questi farmaci o i loro metaboliti possono innescare risposte immunitarie attraverso diversi meccanismi. Possono attaccarsi alla membrana basale tubolare come apteni o preapteni, innescando una risposta immunitaria contro questo antigene. Le cellule dendritiche e le cellule tubulari presentano l'antigene alle cellule T helper CD41 naive, portando alla formazione di vari sottoinsiemi di cellule T helper. Queste cellule rilasciano citochine, come interleuchine e interferoni, che attraggono macrofagi, eosinofili, cellule T CD8 e mastociti/basofili nel tubulointerstizio, portando infine alla nefrite interstiziale acuta [83].

② Negli individui geneticamente suscettibili all’attivazione autoimmune, le conseguenze renali possono comportare infiammazione e danno glomerulare, come la glomerulonefrite rapidamente progressiva [84].

Cause postrenali

L’ostruzione extrarenale o intrarenale può aumentare la pressione intratubulare, compromettere il flusso sanguigno renale e avviare un processo infiammatorio che alla fine porta all’AKI [85].

Riepilogo

La classificazione delle malattie renali in AKI, AKD e CKD evidenzia il rischio di progressione e la relazione causale tra AKI/AKD e CKD. Risponde alla necessità di biomarcatori migliori per il rilevamento precoce dell’AKI oltre alla tradizionale creatinina sierica e ai complessi percorsi molecolari coinvolti nella transizione dall’AKI alla CKD. I biomarcatori per la diagnosi precoce dell’AKI sono suddivisi in marcatori di stress, lesioni e marcatori funzionali. L’AKI insorge a seguito di insulti multipli, portando a eventi fisiopatologici complessi come ipossia cellulare, infiammazione e nefrotossicità e conseguente danno renale.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

La Cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per trattare varie condizioni di salute, comprese le malattie renali. Si ricava dai fusti essiccati della Cistanche deserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi della cistanche sono i glicosidi feniletanoidi, l'echinacoside e l'acteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, si riferisce a una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Le Cistanche possono aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune della malattia renale.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nelle cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cisanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie obbligatorie per l'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cisanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che il che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

La Cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per trattare varie condizioni di salute, comprese le malattie renali. Si ricava dai fusti essiccati della Cistanche deserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi della cistanche sono i glicosidi feniletanoidi, l'echinacoside e l'acteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, si riferisce a una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Le Cistanche possono aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune della malattia renale.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nelle cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cisanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie obbligatorie per l'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cisanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che il che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.