Imaging a risonanza magnetica cardiaca: approfondimenti sulla programmazione dello sviluppo e le sue conseguenze sull'invecchiamento Parte 2

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Gli studi CMR degli atri sono stati applicati principalmente all'atrio sinistro (LA). Il LA funge da sensore di volume, che attraverso lo stretching atriale inibisce la secrezione di vasopressina alterando così il RAS. Gli effetti della vasopressina sono mediati da diversi meccanismi fisiologici tra cui l'escalation della pressione arteriosa, il volume ematico centrale, la pressione venosa centrale e l'alterazione del set point baroriflesso simpatico.41 Allo stesso tempo, lo stretching atriale sinistro innesca il rilascio di peptidi natriuretici che riducono la resistenza vascolare pressione venosa centrale e aumentare l'escrezione di sodio da parte dei reni.42 Pertanto, non sorprende che i cambiamenti nelle dimensioni del LA possano essere un biomarcatore per aumenti sostenuti delle pressioni di riempimento del ventricolo sinistro, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata complicata da ipertensione.43 Le misure ottenute mediante CMR includono i volumi massimi/minimi di LA, il volume e la frazione di svuotamento totali di LA, il volume e la frazione di svuotamento di LA passivi, il volume e la frazione di svuotamento di LA attivi e il volume del condotto.cos'è la cistancheÈ stato dimostrato che le variazioni del volume di LA, indicizzate alla massa miocardica, sono generalmente correlate alla funzione diastolica nella popolazione normale, sebbene possano essere predittive per problemi più specifici a seconda della popolazione studiata.44 Anche i volumi dell'atrio destro (RA) hanno stato studiato con CMR per quanto riguarda l'insufficienza cardiaca cronica e l'ipertensione polmonare. L'utilità delle misurazioni di imaging atriale nel contesto della fisiologia cardiaca alterata dalla programmazione dello sviluppo in modelli animali non è stata ancora studiata ed è un'area di indagine emergente.

Il rimodellamento miocardico è una caratteristica della programmazione dello sviluppo, che è stata identificata mediante l'ecocardiografia nei feti e nei neonati. I7 L'"indice di sfericità" è utilizzato in ecocardiografia come indicatore del rimodellamento ventricolare. Tipicamente, negli studi ecocardiografici, un indice di sfericità viene approssimato mediante calcolo. Poiché la CMR viene utilizzata per misurare tutti i volumi ventricolari, è possibile utilizzare l'indice di sfericità 3D, che è il rapporto tra il volume ventricolare e il volume di una sfera che ha la lunghezza ventricolare come raggio.

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Inoltre, la CMR può essere utilizzata per valutare la deformazione miocardica. Le miofibre nello strato della parete mediana circondano il cuore mentre le fibre longitudinali negli strati endocardico ed epicardico tirano il cuore dall'apice alla base. Il movimento complesso durante la contrazione include forze che agiscono lungo un'elica destrorsa nel sub-endocardio ma in un'elica sinistrorsa nel subepicardio. La deformazione risultante, o "deformazioni", può essere risolta in componenti in tre direzioni: assiale, circonferenziale e longitudinale. La deformazione è definita in relazione alla lunghezza originale come percentuale adimensionale. Il tasso di deformazione, "velocità di deformazione", è la derivata spaziale della velocità e ha unità di secondi inversi. Il metodo iniziale utilizzava un cosiddetto approccio di "etichettatura dei tessuti", in cui una sequenza speciale "rovina" i nuclei magnetici in modo che le linee di un segnale nullo vengano depositate e tracciate durante tutto il ciclo cardiaco.45,46 Una recente innovazione, la funzione CMR tracking, valuta gli elementi anatomici che sono differenti lungo i margini del miocardio lungo la parete/endocardio della camera e i confini subepicardici dell'epicardio. La funzione sistolica e diastolica RV e VS può essere caratterizzata utilizzando lo sforzo e la velocità di deformazione, nonché la torsione del miocardio e il rinculo diastolico. I parametri di deformazione miocardica degli studi CMR producono marcatori di disfunzione contrattile più sensibili e precoci rispetto alla frazione di eiezione.47 La Fig.2 mostra esempi di dati ottenuti dal tracciamento delle caratteristiche miocardiche di immagini cinematografiche. I parametri misurati includono deformazioni ventricolari radiali (Fig. 2a, c, e), circonferenziale e longitudinale (Fig. 2b, d, f), velocità di deformazione, velocità e spostamenti. Sono disponibili diversi pacchetti di elaborazione delle immagini disponibili in commercio con funzionalità di tracciamento delle funzioni.48 L'ecocardiografia con tracciamento delle macchie è stata utilizzata anche per valutare lo sforzo miocardico. Tuttavia, i risultati dell'eco macchiettatura non corrispondono direttamente ai risultati della risonanza magnetica. Ciò può essere dovuto alla sensibilità intrinseca della macchiolina dell'eco al rumore e/o alla risoluzione laterale relativamente scarsa del metodo.49

cistanche può antinvecchiamento

CMR also can be used to assess the focal or diffuse expansion of the myocardial extracellular space, which may result from prior infarction, infection, or other causes of tissue composition derangement. Hematocrit (hct) should be gathered on the same day as the MRI examination as it can fluctuate. Following administration of intravascular gadolinium contrast agent and a time delay (>10 min), le cicatrici focali/l'espansione dello spazio extracellulare possono essere visualizzate e quantificate direttamente. Per la valutazione dell'espansione diffusa dello spazio extracellulare, è necessario misurare il tempo di rilassamento longitudinale (71) del miocardio e il 71 di sangue nel lume ventricolare (Fig. 3a, b). In un protocollo comune, viene misurata nuovamente la Tl miocardica~10 min dopo la somministrazione di un mezzo di contrasto al gadolinio. " Da questi set di dati e da quello del paziente, il volume extracellulare (ECV) del tessuto miocardico può essere calcolato come ECV miocardico=(1-caldo)× △ Tlsangue)(△ Tlmiocardio). essere direttamente associato alla fibrosi miocardica correlata all'invecchiamento in un ampio studio sull'uomo.51 Si ritiene che la fibrosi miocardica diffusa sia una delle condizioni associate alla funzione ventricolare compromessa a causa della programmazione dello sviluppo. Un esempio di come il Tl miocardico è alterato ~10 min dopo Gd L'infusione nel cuore del babbuino è mostrata in Fig. Un approccio più avanzato, il tensore di diffusione CMR (DT-CMR), può essere utilizzato per valutare l'orientamento dei miociti e la funzione dei fogli, tuttavia questo è un metodo tecnicamente impegnativo. risoluzione con una maggiore velocità di scansione e una maggiore copertura possono consentire alla DT-CMR di diventare uno strumento di ricerca di routine nel prossimo futuro.Il potere del campionamento del tessuto miocardico durante l'autopsia nei modelli animali di programmazione dello sviluppo può essere utilizzato per correlare caratteristiche come la fibrosi con immagini in vivo della struttura del tessuto.14

La risonanza magnetica è utile anche per differenziare tra tessuto muscolare e grasso, rendendola utile per discernere l'infiltrazione di grasso nel miocardio. Il grasso epicardico e l'adiposità pericardica, che sono comuni nei pazienti con insulino-resistenza, sono stati associati a una serie di condizioni cardiovascolari.Cistanche antietà3 È stato riportato un aumento della deposizione di grasso pericardico, misurato mediante CMR nei babbuini IUGR maschi, ma non nelle femmine a 5-6 anni (equivalente umano 20-24 anni).54 La spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) volume-localizzata può essere utilizzato per determinare la quantità di grasso all'interno del miocardio (Fig. 4a), sebbene il processo richieda più tempo e tecnologicamente impegnativo. La Fig. 4 mostra un esempio di uno spettro CMR di idrogeno-1 ottenuto dal setto interventricolare di un cuore di babbuino. Si noti che ci sono tre picchi di trigliceridi (Fig. 4b). Tuttavia, a causa dei complessi orientamenti delle miofibre nel muscolo cardiaco, la MRS misura il grasso totale e non è ancora in grado di distinguere i lipidi intra ed extracellulari, che possono avere origini metaboliche diverse.

La CMR può essere utilizzata anche per misurare il flusso sanguigno, sebbene non con la stessa risoluzione temporale offerta dall'ecocardiografia Doppler. La risonanza magnetica a contrasto di fase può essere utilizzata per misurare la velocità del sangue che scorre nei grandi vasi o nelle arterie più piccole mettendo in relazione il cambiamento di fase del segnale di risonanza magnetica dal sangue al cambiamento di posizione del sangue. Poiché le sezioni di imaging possono essere posizionate in modo flessibile e accurato, la CMR può fornire misurazioni precise della gittata cardiaca e del flusso sanguigno coronarico. La CMR 3758 viene utilizzata per determinare la compliance aortica e il flusso attraverso la valvola mitrale. La distensibilità aortica può essere calcolata dalle misurazioni dell'area della sezione trasversale dell'aorta discendente distale a livello del cuore, prese a ES e ED.57 La distensibilità è definita come la diminuzione frazionaria di un'area aortica divisa per la differenza tra sistolica e diastolica pressione sanguigna. Gli agenti farmaceutici, come la dobutamina e l'adenosina, possono essere infusi durante la RMC per valutare la perfusione miocardica durante la vasodilatazione e la funzione miocardica durante lo stress cardiaco. La risonanza magnetica a flusso 594D combina la codifica spaziale tridimensionale combinata con la risonanza magnetica a contrasto di fase con codifica della velocità tridirezionale che consente la risonanza magnetica quantitativa visualizzazione di schemi di flusso sanguigno complessi e tridirezionali nelle strutture vascolari e interi territori vascolari come il cuore, l'aorta adiacente e le arterie coronarie.60 Questi approcci consentono di valutare le prestazioni cardiache in condizioni fisiologiche che normalmente si verificano con carichi di lavoro crescenti.

La Society for Cardiovascular Magnetic Resonance (SCMR) ha sviluppato un rapporto di consenso di esperti che valuta l'evidenza dell'accuratezza e della precisione dei parametri cardiovascolari derivati ​​dalla CMR.FI Sebbene questi parametri siano stati considerati nel contesto della diagnosi e della valutazione della gravità della malattia, il rapporto chiarisce il punti di forza e di debolezza del moderno CMR quantitativo. I dati presentati nel rapporto SCMR sono stati compilati e riassunti nella Tabella 1.

Valori normativi dei parametri CMR

Come delineato sopra, la CMR quantitativa può fornire una moltitudine di dati, non solo per quanto riguarda le dimensioni e la funzione della camera, ma anche per quanto riguarda la funzione regionale del cuore, il flusso sanguigno e la composizione dei tessuti. Una recente revisione dei dati pubblicati elenca valori di riferimento e fattori che influenzano, come età e sesso, parametri fisiologici cardiaci normativi derivati ​​da varie tecniche CMR e sequenze di impulsi.62

Un recente studio su 800 soggetti adulti del Regno Unito ha valutato i dati CMR di partecipanti britannici caucasici sani al fine di stabilire valori di riferimento e intervalli anormali, per la struttura e la funzione di VS, RV, LA e RA.63 L'analisi di Bland-Altmann di questi dati ha rilevato che per È stato raggiunto il volume telediastolico VS e RV, il volume telesistolico e la gittata sistolica e il volume massimo e la gittata sistolica LA e RA, un'eccellente concordanza tra e intra-osservatore. Un altro studio ha riportato gli stessi parametri cardiovascolari della CMR, ma si è concentrato su oltre 400 partecipanti caucasici sani di età compresa tra 18 e 36 anni.64 Utilizzando sia i coefficienti di correlazione intra-classe (ICC) che il metodo Bland-Altman, questi ricercatori hanno mostrato che LV e RV EDV hanno bias Inferiore o uguale a 2,3 ml, LA e RA EDV hanno bias<6.5 ml,="" and="" all="" had="" icc="" values="" △of="" 0.92.="" two="" other="" investigations="" have="" aimed="" to="" establish="" normative="" ranges="" for="" ra="" and="" la="" structural="" and="" functional="" parameters="" normalized="" for="" independent="" influences="" such="" as="" age,="" sex,="" and="" bsa.="" one="" studied="" 120="" asymptomatic="" medical="" workers="" in="" great="" britain="" s="" and="" the="" other="" assessed="" 115="" healthy="" children="" and="" adolescents="" in="" germany.66,67="" the="" latter="" study="" found="" high="" interobserver="" and="" inter-examination="" agreement="" by="" the="" bland-altman="" method,="" even="" for="" pediatric="" subjects.="" bsa-indexed="" normative="" cardiac="" functional="" data="" by="" age="" group="" reported="" from="" these="" studies="" have="" been="" compiled="" in="" tables="" 2-4.="" the="" studies="" cited="" above,="" primarily="" report="" data="" from="" north="" american="" and="" european="" caucasian="" cohorts.="" a="" direct="" comparison="" between="" four="" american="" ethnicities="" (caucasian,="" hispanic,="" african-american,="" and="" asian-american)showed="" that="" asian-american="" participants,="" in="" general,="" had="" lower="" values="" for="" mass="" and="" volumes="" than="" other="" ethnic="" groups="" even="" when="" adjusted="" for="" bsa.="">cistanche benefícios68 Uno studio più recente dello stesso gruppo ha rilevato che il volume di LA era più piccolo anche nei soggetti cinese-americani anche dopo l'indicizzazione allometrica.69 Uno studio completo su 20-69-soggetti cinesi di Singapore di un anno (n=180) hanno riscontrato volumi cardiaci inferiori (EDV VS:128±28 vs.146ml; RVEDV:143±35vs.162ml) e massa VS inferiore (76±22 vs.116 g). Queste differenze sono rimaste dopo la normalizzazione per BSA ma, come nei caucasici, sono state trovate correlazioni negative tra i volumi ventricolari e l'età senza associazioni tra massa ventricolare ed età. W Sono necessari ulteriori studi per comprendere la variabilità normativa correlata all'età della normale struttura e funzione cardiaca nei diversi gruppi etnici.

MRI tissue parameters also have been measured by CMR. The MRI relaxation times, T1, T2, and T2*can be determined in the myocardium using specialized pulse sequences that measure the changes in the CMR signal with changes in acquisition timing parameters.71 Relaxation measurements require multiple rescans using different timing parameters in order to derive the relaxation times from the signal intensity versus time curves via nonlinear regression as shown in Fig. 3c. Tl increases with the magnetic field strength used for MRI, but also is associated biologically with disease states that lead to fibrosis, edema, and amyloid deposition. TI is reduced by the administration of a gadolinium-based contrast agent (Gd), which briefly is retained in the interstitial space.7 making measurements before and after Gd, the ECV can be determined and used as a biomarker for myocardial fibrosis (Fig. 3). A study conducted at 3 Tesla in a cohort(n=76) of asymptomatic volunteers 20-90 years of age-reported native myocardial 7I and ECV, but not T2, were significantly greater in age-matched women than in men.23 In addition, 71 and ECVincreased with increasing age. However, in children (aged 9-18) 71 did not change with age but was significantly correlated (r=0.448,p-0.005)with body mass index(BMI).4 Although apposite interobserver variability has been reported for myocardial TI measurements with ICC>0.90,75 per le indagini multicentriche, è buona norma certificare che il metodo di mappatura Tl utilizza un approccio standardizzato di acquisizione e post-elaborazione.76

Gli studi hanno anche valutato la T2, che aumenta con il contenuto di acqua nei tessuti del miocardio, come nell'edema miocardico. Si dice che il T2 diminuisca significativamente con l'aumentare dell'età. R Diminuzioni del parametro correlato, T2 miocardico*, sono state associate alla deposizione di ferro, che è indicativo di talassemia nei bambini.77 Uno studio ad alto campo (7) su embrioni di pollo ha riportato che la T2 nel cuore e in altri organi è diminuita durante lo sviluppo embrionale . ' In uno studio polacco su 41 bambini sani,9-18 anni, la T2 miocardica è risultata significativamente più alta (44,6±4,2 vs.40,4±3,8p=0.002) nelle femmine rispetto ai maschi. 4 I valori normativi di 71, 72 e T2* per vari gruppi di età sono elencati nella Tabella 5.

Anche lo sviluppo del cuore nella prima infanzia è stato studiato utilizzando la CMR. La maggior parte di questi studi si è concentrata su neonati con malattie cardiache congenite come il dotto arterioso pervio (PDA) e neonati pretermine. Negli studi su soggetti estremamente giovani, le misurazioni della dimensione cardiaca sono tipicamente indicizzate al peso corporeo. I parametri cardiaci indicizzati erano significativamente maggiori in un gruppo di 16 neonati PL A rispetto ai 29 neonati di controllo in uno studio che ha mostrato una buona concordanza intra e interosservatore. " Questi parametri includevano la gittata sistolica ventricolare sinistra (2,81±{5}}.83 vs.1,82±0.29ml/kg,p<0.001),end-diastolic volume="" (3.38±1.34="" vs.2.47±0.38ml/kg,p="0.001),and" lv="" mass(2.46±0.59=""><0.001).however, there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" ejection="" fraction="" or="" fractional="" thickening="" between="" the="" two="" groups.="" currently,="" studies="" of="" rv="" function="" and="" structure="" in="" infants="" have="" not="" demonstrated="" adequate="">

La CMR è stata utilizzata per misurare la gittata cardiaca e le forme d'onda transmitrale E/A tricuspide e mitralica con Doppler all'età gestazionale mediana di 30,4 settimane (intervallo 95% 28.4-32.7), quindi di nuovo a un'età media di 10,0 anni (intervallo 95 percento 9.4-11.7) in 547 soggetti.80 Questi ricercatori hanno scoperto che una maggiore resistenza dell'arteria ombelicale nel terzo trimestre era associata a una maggiore RVEF infantile(p<0.05), but="" not="" with="" other="" cardiac="" outcomes.="" the="" third-trimester="" umbilical="" artery="" to="" cerebral="" artery="" pulsatility="" index="" ratio="" was="" not="" associated="" with="" childhood="" cardiac="" outcomes.="">Estratto di Cistanche Anti RadiazioniUn output LV fetale più elevato nel terzo trimestre era associato a un FE LV infantile inferiore e rapporti massa-volume LV più elevati (p<05). third-trimester="" fetal="" rv="" output="" was="" not="" associated="" with="" childhood="" cardiac="" outcomes.="" a="" higher="" third-trimester="" fetal="" tricuspid="" valve="" e/a="" mitral="" waveform="" ratio="" was="" associated="" with="" higher="" childhood="" rv=""><>

Le misurazioni della velocità MRI a contrasto di fase attraverso il piano sono state utilizzate per valutare la produzione ventricolare sinistra e destra nei neonati pretermine e a termine in un'unità neonatale.81 Velocità delle onde del polso PA, misurate nei bambini (di età 9-12- anni) utilizzando la risonanza magnetica codificata per la velocità si è dimostrata riproducibile e sufficientemente sensibile da rilevare differenze nella compliance PA tra normossia e ipossia.82 Anche le misurazioni della deformazione longitudinale, radiale e circonferenziale derivate dalla CMR sono state caratterizzate recentemente nei bambini.

Fenotipi di programmazione evolutiva CMR

La CMR quantitativa nei cuori fetali, inclusa la funzione cardiaca, il flusso sanguigno e l'ossigenazione del sangue, è un'area di sviluppo attivo. L'alta risoluzione richiesta nei cuori fetali può essere confusa dalla necessità di evitare l'aliasing di artefatti provenienti da altre parti del corpo della madre. Tuttavia, la sfida tecnica principale consiste nell'affrontare le varie fonti di artefatti da movimento che includono il movimento cardiaco e respiratorio della madre, il movimento cardiaco del feto e il movimento del corpo fetale. Innovazioni come il gating ottimizzato per la metrica, l'auto-gating e lo sviluppo di hardware per il monitoraggio del cuore fetale compatibile con la risonanza magnetica consentono alla CMR fetale di essere più tollerante al movimento, consentendo così l'imaging dinamico ad alta risoluzione del cuore fetale e dei suoi vasi associati.84 Con un adeguato controllo del movimento fisiologico, la volumetria ventricolare fetale ha dimostrato di essere molto affidabile nel modello di pecora.85 Lo sviluppo di metodi cine 4D, che utilizzano la risonanza magnetica dinamica altamente accelerata con ricostruzione fetta-volume, possono catturare i movimenti cardiaci fetali in realtà -time.86 L'uso della CMR a flusso 4D è stato convalidato per misurare direttamente il flusso attraverso i vasi fetali della circolazione centrale e i loro shunt in un modello di pecora in utero.87 Inoltre, le misurazioni della rilassometria T2 sono state utilizzate negli ovini fetali modelli per quantificare l'ossigenazione del sangue con CMR e convalidarli rispetto alle misurazioni dell'emogasanalizzatore.88 Questi metodi sono stati applicati per valutare la funzione cardiaca in uno studio di IUGR hu a esordio tardivo feti maschili con valori riportati indicizzati al peso fetale stimato. Nei feti IUGR sono stati riscontrati una riduzione del flusso sanguigno della vena ombelicale e polmonare, insieme a un aumento del flusso della vena cava superiore rispetto ai feti normali.89 Inoltre, i valori di T2 nel sangue, l'apporto di ossigeno e il consumo di ossigeno erano significativamente inferiori nei feti IUGR. Lo sviluppo di metodi CMR affidabili per la valutazione dell'emodinamica e della morfometria fetale fornirà dati più affidabili per comprendere lo sviluppo di IUGR in utero e consentirà una migliore classificazione di IUGR nelle prime fasi della gravidanza.

La CMR ha dimostrato che le piccole dimensioni per l'età gestazionale (SGA) alla nascita erano associate a un volume telediastolico ventricolare sinistro e ventrale più piccolo rispetto all'attuale BSA, ma con un rapporto massa-volume ventricolare sinistro più grande (p<0.05). children="" in="" the="" larger="" quartile="" at="" birth="" who="" grow="" taller="" and="" leaner="" in="" childhood="" have="" larger="" hearts="" relative="" to="" bsa.="" in="" contrast,="" children="" in="" the="" lower="" quartile="" of="" rv="" and="" lv="" end-diastolic="" volume="" and="" lv="" mass="" were="" smaller="" at="" birth="" and="" became="" shorter="" and="" heavier="" in="" childhood=""><0.05). both="" fetal="" and="" childhood="" growth="" were="" independently="" associated="" with="" childhood="" rv="" and="" lv="" end-diastolic="" volume="" and="" lv="">

In uno studio CMR su 29 feti con IUGR rispetto a 127 feti con varie cardiopatie congenite, i feti IUGR erano significativamente più pesanti dei feti con trasposizione delle grandi arterie (p=0.03) e coartazione dell'aorta(p{ {4}}.02), ma non c'erano differenze significative di peso corporeo fetale tra IUGR e altre malattie cardiache congenite. Lo stesso gruppo ha studiato 14 feti IUGR e 26 non IUGR a 35 settimane di gestazione utilizzando la risonanza magnetica, riportando che i feti IUGR avevano una vena ombelicale inferiore (p<004)and pulmonary="" blood="" flow=""><0.01) and="" higher="" superior="" vena="" cava=""><0.0001).89the latter="" change="" is="" exemplary="" of="" the="" classical="" preferential="" delivery="" of="" blood="" to="" pre-ductal="" vascular="" beds="" in="" the="" presence="" of="" intrauterine="">

Uno studio recente su 34 neonati pretermine e 10 controlli a termine ha riportato una maggiore massa ventricolare sinistra indicizzata al peso CMR e un volume telediastolico indicizzato al peso più elevato all'età corretta per il termine (p<0.05 for="" all="" preterm="" gestations).93="" independent="" associations="" of="" increased="" term-corrected="" age="" lv="" myocardial="" wall="" thickness="" were="" (false="" discovery="" rate=""><0.05): degree="" of="" prematurity,="" antenatal="" glucocorticoid="" administration,="" and="" a="" requirement="" for="">48 ore di supporto respiratorio postnatale. L'analisi delle componenti principali dei volumi, della geometria, della massa miocardica e dello spessore delle pareti ha rivelato differenze statistiche tra tutti i neonati pretermine all'età corretta per il termine e i controlli a termine.93 Restrizione della crescita intrauterina dovuta alla ridotta nutrizione materna e alla salute cardiaca nella progenie dei babbuini Indagini sugli effetti di la programmazione dello sviluppo deve considerare le differenze tra specie e sesso della prole nei risultati. Il modello sperimentale comune del topo da laboratorio è una specie altriziale politocus. Le madri, quindi, alimentano un carico nutrizionale molto più grande e feti e neonati hanno una traiettoria di sviluppo diversa dai mammiferi monotochi e precoci come gli esseri umani. "4 Per questo motivo, un primate non umano, è stato sviluppato e caratterizzato il modello del babbuino.95 Sono state utilizzate tecniche molecolari per valutare i meccanismi funzionali, biochimici ed epigenetici e le interazioni nel cuore che risultano dalla sfida della denutrizione materna e dell'obesità da sovranutrizione.14,15

La CMR è stata ampiamente applicata in questo modello di babbuino IUGR per studiare i cambiamenti CV che derivano dalla programmazione dello sviluppo secondaria a un MNR moderato (30 percento) durante la gravidanza e l'allattamento. Entrambe le funzioni VS e RV erano compromesse nella prole, inclusa la diminuzione delle frazioni di eiezione, l'accorciamento ventricolare e l'aumento dei volumi della camera.38.96 La Fig. 5 illustra le differenze nelle curve volume-tempo VS normalizzate per BSA ottenute mediante CMR sul controllo del ciclo cardiaco e IUGR babbuini, differenziati per sesso. I risultati hanno sottolineato che l'MNR ha influenzato la funzione RV in modo più drastico rispetto alla funzione VS. La gravità della compromissione della funzione ventricolare destra può essere dovuta all'aumentata resistenza polmonare, che sarebbe attribuita alla diminuzione dell'alveolarizzazione polmonare fetale, e alla densità dei vasi polmonari, riscontrata in un modello di pecora di IUCGR.97 Sebbene questi dati siano stati interpretati come indicativi di una restrizione della crescita imita l'invecchiamento accelerato del cuore, la scoperta più essenziale è stata l'interazione e l'effetto sinergico di questi cambiamenti nel mettere a repentaglio la salute cardiovascolare generale.

Anche i cambiamenti nella morfologia e nella funzione del cuore che dovrebbero essere associati a caratteristiche cardiovascolari più ampie possono essere valutati utilizzando la CMR. La sezione trasversale aortica indicizzata discendente distale e la distensibilità aortica erano diminuite negli stessi babbuini IUGR. La Fig.6 mostra come l'aumento dell'indice di sfericità sistolica 3D (3DSI) fosse significativamente correlato con una ridotta distensibilità aortica(r=0.35,p=0.048). Anche la 3DSI diastolica era significativamente e negativamente correlata alla distensibilità aortica(r=0.36,p=0.044). Cambiamenti complementari nelle dimensioni dell'arteria carotide, brachiale e iliaca, nella distensibilità e nei modelli di flusso sanguigno sono stati identificati anche nei babbuini IUGR giovani adulti utilizzando gli ultrasuoni.99

I cambiamenti biventricolari rappresentano i componenti principali dei risultati osservati. Nel ventricolo sinistro vi è una compromissione della contrazione miocardica. Sulla base di studi di altri modelli animali di cattiva alimentazione materna, la contrazione indebolita può essere dovuta alla diminuzione del numero di cardiomiociti,100,101 immaturità dei cardiomiociti,102,103 manipolazione anormale del calcio,104 e/o disfunzione del sarcomero. 105 Con questa diminuzione della forza contrattile, con la risonanza magnetica si osserva un aumento del volume telesistolico senza modifiche significative del volume telediastolico, con conseguente diminuzione della gittata sistolica e della gittata cardiaca. La diminuzione della frazione di ispessimento della parete e la tendenza alla rotazione ridotta suggeriscono insieme un declino della funzione sistolica. A causa dell'aumento del volume telesistolico, vi è una maggiore difficoltà nel riempimento del ventricolo sinistro, che si riflette in una notevole diminuzione della funzione di riempimento di picco e media.

La lotta per riempire il ventricolo sinistro può essere ulteriormente compromessa dalla fibrosi extracellulare precedentemente osservata nel miocardio del babbuino fetale e come riportato in altri modelli.14.106 Uno studio su 36 pazienti con cardiomiopatia dilatativa (DCM) ha esaminato il grado di utilizzo del miocardio nativo 71 per caratterizzare la misurazione della frazione di volume del collagene dall'istologia.107Questi ricercatori hanno scoperto che il valore Tl miocardico nativo era significativamente e positivamente correlato con la frazione di volume del collagene provata mediante biopsia (r=0.77,p<01). we="" have="" measured="" native="" myocardial="" 71="" to="" be="" significantly="" greater="" in="" iugr="" baboons="" (1033="" +93ms)than="" in="" controls(905+93ms,p="0.001),">

Le anomalie della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro a seguito di IUGR possono derivare da alterazioni dei cardiomiociti discusse in precedenti rapporti. La relazione tra disfunzione ventricolare sinistra e ventricolare sinistra è schematizzata in Fig.8. La forza contrattile del ventricolo sinistro era indebolita come a sinistra, supportata dalla diminuzione sia dell'ispessimento della parete che dell'accorciamento longitudinale osservati alla risonanza magnetica. Il volume telesistolico ventricolare sinistro è aumentato e la gittata sistolica ventricolare sinistra e la gittata cardiaca sono diminuite. Si sospetta un tentativo di aumentare la funzione di espulsione sotto forma di un lieve aumento del volume telediastolico. Tuttavia, l'aumento del volume telesistolico dovuto a un'espulsione inadeguata ostacola il riempimento RV, riducendo i tassi di riempimento sia medi che precoci. Sebbene gli indici di sfericità diminuiti siano previsti in base all'aumento della sfericità LV, non si osserva tale differenza. Questo risultato probabilmente rappresenta una congestione RV simultanea. È importante sottolineare che il riempimento del ventricolo sinistro alterato può ulteriormente deteriorare l'eiezione del ventricolo destro a causa dell'aumento della pressione polmonare.108 Questi risultati sono coerenti con la compromissione del riempimento coronarico e si può sospettare una lieve ipossia, dato il probabile aumento della pressione diastolica.

A livello meccanico, l'indebolimento della contrazione di una camera ventricolare aggrava l'altra, in quanto normalmente la forza di accorciamento longitudinale cardiaco dipende dal tiro simultaneo sia dell'annuli mitralico che tricuspide. L'esagerato movimento del setto verso il ventricolo sinistro durante la sistole, che normalmente rappresenta solo il 10 percento della gittata sistolica ventricolare sinistra, è interpretato come un tentativo di normalizzare l'eiezione ventricolare, che può ostacolare l'eiezione ventricolare. La diminuzione della funzione sistolica ventricolare determina anche un indebolimento dell'uscita ventricolare dovuta all'interdipendenza ventricolare.cistanche erbaLa diminuzione più pronunciata della funzione del ventricolo destro, rispetto al ventricolo sinistro, indica la presenza di una componente primaria della disfunzione del ventricolo destro, che può derivare in parte da alterazioni del sistema polmonare. Tuttavia, lo stato del miocardio ventricolare sinistro e la sua relazione con la disfunzione arteriosa polmonare rimangono da indagare data la mancanza di studi precedenti sufficienti.

Nel modello del babbuino IUGR, le grandi arterie sistemiche hanno mostrato risultati divergenti regionali. La risonanza magnetica ha rivelato che l'aorta toracica discendente era ridotta in termini di dimensioni e distensibilità. Queste diminuzioni hanno diminuito la funzione di Windkessel aortica e hanno sollevato preoccupazioni per la perfusione diastolica degli organi critici. In particolare, è probabile che la perfusione coronarica sia compromessa dato il suo pattern di riempimento prevalentemente diastolico. Inoltre, la diminuzione delle dimensioni e della distensibilità dell'aorta discendente, combinata con cambiamenti simili nelle arterie degli arti inferiori scoperte dagli ultrasuoni, indicavano che il postcarico sistemico era probabilmente elevato, contribuendo alla disfunzione del ventricolo sinistro. Vari studi sugli animali hanno implicato una diminuzione del contenuto di elastina109 così come cambiamenti nella struttura extracellulare10,11 nel contribuire ai cambiamenti osservati. Nei vasi diretti cranialmente, tuttavia, non si vede né differenza di dimensioni né distensibilità. Invece, il flusso sanguigno carotideo complessivo appare preservato, o addirittura aumentato, a causa di un lieve aumento dei flussi telesistolici e diastolici. Questa costellazione di risultati ricorda lo sforzo di ridistribuzione del flusso sanguigno noto durante l'ipossia fetale come parte dell'effetto "brain sparing". Seguendo questa analogia, la modifica del flusso sanguigno nella vita perinatale avrebbe innescato una crescita differenziale del sistema vascolare attraverso effetti emodinamici, che persistono nell'età adulta. Potrebbe anche esserci il coinvolgimento di ulteriori vasi addominali e pelvici, che avrebbero implicazioni per altri sistemi di organi.

Nel modello babbuino di IUGR, la prole femminile aveva un aumento del colesterolo totale, delle lipoproteine ​​​​a bassa densità e del grasso sottocutaneo. Questi cambiamenti erano assenti nella prole maschile, sebbene la risonanza magnetica nei maschi abbia rivelato un aumento delle deposizioni di grasso pericardico.54 I disordini metabolici presenti nell'IUGR sono rilevati sotto forma di un aumento sessualmente dimorfico dell'accumulo di lipidi pericardici e del livello di colesterolo sierico. Questi aumenti sono stati lievi, soprattutto se confrontati con l'entità dei cambiamenti cardiaci osservati. Tuttavia, l'aumento dei lipidi pericardici, se non trattato, può provocare effetti lipotossici locali più avanti nel corso della vita. L'aumento del colesterolo sierico può contribuire allo sviluppo dell'aterosclerosi coronarica.

Applicazioni future della CMR nello studio della programmazione cardiaca La flessibilità della risonanza magnetica cardiaca le consente di interpretare le complesse interazioni di biomarcatori legati alla fisiopatologia dell'IUGR, ad esempio l'interazione tra IUGR e invecchiamento accelerato. La programmazione prenatale è associata allo sviluppo della fibrosi miocardica, che è attribuita, in gran parte, ai processi epigenetici.14,15 Le traiettorie fisiologiche sono alterate come risposta adattativa per mantenere il feto per un parto di successo. Tuttavia, ci sono prove evidenti che questi adattamenti nella prima infanzia riducano la flessibilità dell'individuo di rispondere ai cambiamenti associati all'età nella struttura e nella funzione cardiovascolare in età avanzata. Il rimodellamento avverso è radicato in meccanismi di riparazione disfunzionali che proteggono il cuore da ulteriori lesioni e migliorano l'omeostasi.112

Nel modello IUGR del babbuino, abbiamo definito un fenotipo funzionale cardiaco esteso al basale sotto sedazione. Sfortunatamente, dobbiamo ancora studiare la funzione cardiaca in varie altre sfide. Nell'uomo, le misurazioni della funzionalità cardiaca a riposo non sono sempre correlate a quelle ottenute sotto stress. Ad esempio, l'invecchiamento indebolisce l'espulsione del ventricolo sinistro sotto stress ma non a riposo, mentre l'allenamento fisico riduce la funzione di espulsione a riposo senza influenzare i valori di stress. Le valutazioni della risonanza magnetica cardiaca potrebbero essere eseguite durante lo stress farmacologico utilizzando, ad esempio, la dopamina che dovrebbe aiutare a definire meglio l'impatto fisiologico dei risultati osservati. I biomarcatori, come il picco di deformazione circonferenziale, la velocità di deformazione diastolica media, la riserva contrattile e il flusso sanguigno miocardico sono risultati robusti con una buona riproducibilità interosservatore e intra-osservatore e affidabilità test-retest durante lo stress farmacologicamente indotto nei maschi sani ({{2} } anni) macachi.113 Attualmente, non è chiaro quali cambiamenti tissutali contribuiscano alla disfunzione ventricolare. Non è stato ancora determinato se l'espansione dello spazio extracellulare del ventricolo sinistro, precedentemente osservata nel cuore del feto, persista nell'età adulta o si verifichi nel ventricolo ventricolare. Oltre a misurare il tempo di rilassamento miocardico 71 mediante risonanza magnetica, l'imaging del tensore di diffusione cardiaca (DTI) può essere utilizzato per esaminare l'architettura dei miociti e l'orientamento delle fibre per identificare la presenza di patologia e/o espansione dello spazio extracellulare in modo più preciso. La DTI cardiaca può anche migliorare la nostra comprensione dei meccanismi e dei contributi strutturali relativi ai disturbi del ritmo atriale e della pompa. II4 Sebbene tecnicamente impegnativi a causa del movimento cardiaco e respiratorio, le nuove sequenze di impulsi DTI accelerate e le tecnologie avanzate di ricostruzione delle immagini migliorano l'accuratezza e l'efficienza della CMR a diffusione. I15

Il riscontro di ridotte frazioni di eiezione ventricolare e di alterazioni vascolari sistemiche nella progenie di madri MNR indica una fisiopatologia del sistema polmonare che merita di essere indagata, in particolare in relazione ai rapidi cambiamenti del flusso sanguigno polmonare che si verificano alla nascita. Negli ovini fetali è stato riportato un aumento della fibrosi miocardica nel ventricolo destro dopo la denutrizione materna. I'6 La risonanza magnetica a perfusione dinamica può analizzare quantitativamente la perfusione polmonare regionale! la terra può essere utile in questo sforzo. Allo stesso modo, il riscontro di una compromissione della funzione di Windkessel aortico suggerisce che studi come la valutazione MRI della perfusione arteriosa coronarica18 e dell'ossigenazione19 potrebbero anche essere utili, data l'ampia letteratura sul rischio di cardiopatia ischemica con IUGR.

La risonanza magnetica può anche essere utilizzata per valutare condizioni non cardiache correlate strettamente associate alla programmazione dello sviluppo. Una scoperta precoce e persistente è stata l'aumentata prevalenza dell'ipertensione idiopatica nelle persone con basso peso alla nascita. Questa osservazione ha portato a studi su modelli umani e animali volti a discernere le relazioni tra CVD e malattie renali. L'IUGR è stato collegato a una riduzione delle dimensioni e del numero delle cellule renali che, a sua volta, è stata implicata nella disfunzione renale e nell'insorgenza di ipertensione sistemica. Nel modello IUGR del babbuino, è stato scoperto che i reni fetali IUGR midgestazionali mostravano una down-regulation dei geni nei percorsi correlati alla biosintesi di RNA, DNA e proteine. Inoltre, è stata segnalata una sovraregolazione nella trasduzione del segnale cellulare, nella comunicazione e nel trasporto. I20 Pertanto, anche una sfida di moderata restrizione nutritiva globale materna provoca cambiamenti significativi nelle vie geniche renali fetali. La perfusione renale può essere valutata quantitativamente utilizzando vari metodi di risonanza magnetica, tra cui la risonanza magnetica dinamica con mezzo di contrasto, l'etichettatura dello spin arterioso e la risonanza magnetica pesata per diffusione. Inoltre, la risonanza magnetica dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD), che sfrutta l'influenza paramagnetica dell'emoglobina deossigenata sul segnale della risonanza magnetica, può essere utilizzata per ottenere informazioni sull'ossigenazione dei tessuti.123 L'evidenza epidemiologica implica anche il basso peso alla nascita come fattore di rischio per lo sviluppo del diabete . La relazione tra CVD e malattia metabolica è ben consolidata ed è stata etichettata come sindrome metabolica. Tre dei cinque segni distintivi della sindrome metabolica sono correlati alla funzione lipidica: obesità centrale, trigliceridi sierici elevati e lipoproteine ​​ad alta densità sieriche basse. L'obesità materna durante la gravidanza è stata collegata all'aumento della resistenza all'insulina della prole negli esseri umani. 24 Nel modello del babbuino IUGR, è stato riscontrato che l'MNR in gravidanza e allattamento programma le risposte metaboliche della prole, tra cui la resistenza all'insulina e la reattività cellulare, che gettano le basi di un fenotipo generale che può predisporre al diabete di tipo successivo{10}}. I metodi I25MRS per la valutazione dei lipidil26 dei cardiomiociti e dell'energetica del fosforol27 sono stati sviluppati e potrebbero essere utilizzati per aiutare a comprendere gli effetti sinergici della programmazione fetale sulla funzione cardiovascolare e sul metabolismo.

Tuttavia, l'intera gamma di funzionalità CMR, che potrebbero rivelare nuove informazioni sulla vascolarizzazione cardiovascolare IUGR, non è stata ancora applicata su larga scala. Le procedure quantitative per valutare la fisiologia cardiaca, che è disponibile e clinicamente validata, non sono state ancora sfruttate per comprendere meglio i processi alla base dello sviluppo normale e divergente. Gli studi attuali sono stati limitati alle tecnologie che hanno esplorato solo la fisiologia più elementare relativa alla programmazione dello sviluppo cardiovascolare.

In conclusione, la risonanza magnetica cardiaca comprende metodi che sono in gran parte non invasivi e facilmente traducibili da modelli di roditori a primati non umani a studi sull'uomo. Sono ora possibili indagini sull'uomo, che sono parallele a quelle dei modelli animali, e data la prova convincente che le sfide prenatali portano a malattie cardiovascolari in età avanzata e hanno caratteristiche di invecchiamento cardiaco prematuro, le informazioni ottenute accelereranno la nostra comprensione del meccanismo di programmazione dello sviluppo e interazioni programmazione-invecchiamento nell'insorgenza di CVD nella vita successiva. I biomarcatori MRI identificati dai modelli animali possono essere combinati con informazioni sui biomarcatori tissutali e cellulari per consentire l'identificazione precoce degli individui a rischio e consentire la valutazione delle esigenze terapeutiche e della risposta terapeutica. Idealmente, le conoscenze acquisite porteranno a una migliore gestione clinica di questa popolazione vulnerabile. I punti di forza dello studio di modelli animali includono l'omogeneità dei soggetti e un maggiore controllo sui confusi ambientali e genetici. Gli studi sugli animali ci danno anche la possibilità di intraprendere un maggiore grado di invasività e ripetizioni più frequenti nel corso della vita e una maggiore flessibilità per le prove terapeutiche. Tuttavia, per sfruttare appieno il potenziale della risonanza magnetica, l'applicazione di protocolli standardizzati deve essere applicata a popolazioni umane più ampie al fine di caratterizzare la vera natura della salute e della malattia CV. In alcune aree della biomedicina, in particolare nelle neuroscienze, è stato intrapreso l'uso diffuso della risonanza magnetica per definire i fenotipi umani normali e anormali. The Human Connectome Project (https://www.humanconnectome.org), istituito dal National Institutes of Health negli Stati Uniti, è un programma multinazionale e multiistituzionale che utilizza tecnologie MRI avanzate per studiare oltre 1200 soggetti, concentrandosi su vari processi e patologie che coinvolgono il cervello umano, in particolare quelle associate all'invecchiamento. Altri progetti nazionali e internazionali di portata simile includono lo studio tedesco 1000BRAINS e la biobanca britannica. Di recente, è stato istituito il Lifespan Human Connectome Project in Development, uno studio su larga scala sulla connettività cerebrale in oltre 1300 soggetti di età 5-21 anni128 e il Lifespan Developing Human Connectome Project presso il Kings College, nel Regno Unito, eseguirà una risonanza magnetica di la connettività del cervello umano in 1500 soggetti con età post-concezionale che vanno da 20 a 44 settimane. (https://www.humanconnectome.org/study/lifespandeveloping-human-connectome-project).

La prospettiva di utilizzare la risonanza magnetica per migliorare la comprensione dei cambiamenti cerebrali con lo sviluppo precoce è importante poiché i cambiamenti nella microstruttura cerebrale, nella microstruttura e nell'emodinamica sono stati tutti documentati nei feti umani e nei bambini con IUGR a esordio tardivo.89,129,130

Tuttavia, non c'è ancora alcuno sforzo organizzato per valutare lo sviluppo del cuore fetale con CMR. Sebbene la CMR sia diventata una componente importante del Framingham Heart Study nell'USl3I e nello studio olandese Heart-Brain, B2, questi megaprogetti si sono concentrati principalmente su adulti con varie patologie, senza considerare le loro prime storie di sviluppo. Al fine di apprezzare appieno le impostazioni e le conseguenze della programmazione dello sviluppo sulle CVD nel mondo reale, dovrebbe essere intrapreso uno studio umano multinazionale più ampio che utilizzi la risonanza magnetica cardiaca per studiare lo sviluppo CV, anche prenatale. I risultati di tale sforzo, in combinazione con test omici avanzati, farebbero avanzare la ricerca di una chiara definizione clinica di IUGR. Inoltre, i dati ottenuti produrrebbero una ricchezza di informazioni che non solo informerebbe la medicina allopatica ma anche la medicina preventiva e la salute pubblica in tutto il mondo.

Questo articolo è estratto da J Dev Orig Health Dis. Manoscritto d'autore; disponibile in PMC 2021 01 ottobre.