Capitolo 1: Protezione renale con inibitori SGLT2: effetti nella malattia renale acuta e cronica

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Scopo della revisione: Questa recensione offre una valutazione narrativa critica delle prove emergenti che gli inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio-2(SGLT2) esercitano effetti nefroprotettivi nelle persone con diabete di tipo 2.

Risultati recenti La classe degli inibitori SGLT2 di agenti ipoglicemizzanti ha recentemente mostrato effetti benefici per ridurre l'insorgenza e la progressione delle complicanze renali nelle persone con e senza diabete. Studi clinici randomizzati e studi osservazionali nel "mondo reale", che coinvolgono principalmente pazienti con diabete di tipo 2, hanno notato che l'uso di un inibitore SGLT2 può rallentare il declino della velocità di filtrazione glomerulare (GFR), ridurre l'insorgenza della microalbuminuria e rallentare o invertire il progressione della proteinuria.

Riepilogo: Gli effetti nefroprotettivi degli inibitori SGLT2 sono effetti di classe osservati con ciascuno degli agenti approvati in persone con GFR normale o alterata. Questi effetti si osservano anche in soggetti non diabetici, magri e normotesi, suggerendo che i meccanismi si estendono oltre gli effetti ipoglicemizzanti, dimagranti e ipotensivi che accompagnano la loro azione glicosurica nei pazienti diabetici. Un meccanismo chiave è un feedback tubuloglomerulare in cui gli inibitori SGLT2 fanno passare più sodio lungo il nefrone: il sodio viene rilevato dalle cellule della macula che agiscono tramite l'adenosina per restringere le arteriole glomerulari afferenti, proteggendo così i glomeruli riducendo la pressione intraglomerulare. Altri effetti degli inibitori SGLT2 migliorano e riducono l'ossigenazione tubulare e il metabolismoinfiammazione renalee fibrosi. Gli inibitori SGLT2 non hanno aumentato il rischio di infezioni del tratto urinario o il rischio didanno renale acuto. Tuttavia, l'introduzione di un inibitore SGLT2 nei pazienti con una GFR molto bassa non è incoraggiata a causa di un calo iniziale della GFR ed è prudente interrompere la terapia in caso di evento renale acuto, ipovolemia o ipotensione.

Parole chiave: Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio-2(SGLT2).Malattia renale diabetica.Malattia renale cronica. Albuminuria. Malattia renale acuta

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introduzione

Gli inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio-2(SGLT2) sono agenti ipoglicemizzanti che eliminano il glucosio in eccesso attraverso un effetto glicosurico riducendo il riassorbimento del glucosio dal filtrato renale[1,2e]. Dall'introduzione del primo inibitore SGLT2 nel 2012, la classe è cresciuta fino a includere canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin ed ertugliflozin in Europa e nelle Americhe, con ulteriori membri della classe che si sono stabiliti in altre regioni (Tabella 1). Sebbene progettati per ridurre l'iperglicemia e aiutare il controllo del peso corporeo nel diabete di tipo 2, sono ora riconosciute ulteriori opportunità terapeutiche per gli inibitori SGLT2 per affrontare le complicanze cardio-renali e le comorbidità del diabete di tipo 2.

Le preoccupazioni iniziali sugli inibitori dell'SGLT2 si concentravano sui possibili effetti dannosi sul sistema renale, in particolare sull'aumento delle infezioni genito-urinarie, sulla compromissione della salute della vescica e sull'aggravamento del danno renale acuto [3]. È stato anche notato con apprensione che la somministrazione di un inibitore SGLT2 ha causato un calo temporaneo della velocità di filtrazione glomerulare e ha causato riduzioni persistenti del volume plasmatico e della pressione sanguigna. Tuttavia, le osservazioni durantecardiovascolarestudi sugli esiti e studi nel mondo reale hanno identificato effetti potenzialmente vantaggiosi degli inibitori SGLT2 per ridurre il rischio di insorgenza e progressione di diverse condizioni cardiovascolari e preservarefunzione renale.

Questa revisione narrativa, che si basa su un'ampia revisione della letteratura (Riquadro 1), offre una valutazione critica delle prove emergenti per le proprietà nefroprotettive degli inibitori SGLT2. Riquadro 1 Strategia di ricerca bibliografica e criteri di selezione. MEDLINE, PubMed e Google Scholar sono stati ricercati per articoli pubblicati tra gennaio 2010 e marzo 2021 utilizzando i termini "inibitore del trasportatore di sodio-glucosio", "inibitore SGLT2 e i nomi generici dei singoli inibitori SGLT2 in combinazione con il termine "malattia renale", " danno renale acuto, 'malattia renale cronica', 'funzione renale', 'diabete e 'diabete di tipo 2. Gli studi sono stati selezionati se condotti su popolazioni umane e/o descritti meccanismi clinicamente rilevanti, pubblicati in inglese e forniti informazioni convincenti. Casi clinici, editoriali, linee guida e studi preclinici sono stati inclusi quando hanno offerto informazioni o interpretazioni non disponibili in altre fonti.

SGLT2 Inibizione

Lo sviluppo degli inibitori SGLT2 può essere tracciato dalle osservazioni del diciannovesimo secolo secondo cui il glucoside florizina causava glicosuria [4]. Studi preclinici negli anni '80 hanno mostrato che il trattamento con florizina poteva controllare l'iperglicemia nei ratti parzialmente pancreatectomizzati, ma l'applicazione clinica attendeva analoghi sintetici che sfuggissero alla degradazione della glucosidasi intestinale e offrissero una maggiore potenza e selettività per inibire SGLT2 piuttosto che SGLT1[5,6].

SGLT2 si trova quasi esclusivamente nelle membrane luminali delle cellule epiteliali che rivestono il primo e il secondo segmento dei tubuli prossimali, dove media il riassorbimento della maggior parte (tipicamente maggiore o uguale al 90 percento) del glucosio filtrato (Fig.1).SGLT1 nelle membrane luminali delle cellule che rivestono il terzo segmento (diritto) dei tubuli prossimali media il riassorbimento di basse concentrazioni di glucosio rimanenti nel tubulo. SGLT1 è più abbondante nelle membrane apicali degli enterociti dove media l'assorbimento del glucosio dal lume intestinale. Per evitare interferenze con l'assorbimento intestinale del glucosio, è stata generalmente preferita un'elevata selettività per l'inibizione di SGLT2 (Tabella 1). Tuttavia, canagliflozin esercita una certa soppressione di SGLT1 e sotagliflozin è un inibitore di SGLT1/2: entrambi questi agenti possono ritardare l'assorbimento intestinale del glucosio prima di essere assorbiti o degradati, il che aiuta il controllo glicemico prandiale. Le quantità di questi agenti che vengono assorbite ed esposte al rene, mentre inibiscono l'SGLT2, sono insufficienti per avere un effetto inibitorio sostanziale sull'SGLT1 nei tubuli prossimali.

Fig.1 Principali siti d'azione degli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio (SGLT). SGLT2 (codificato dal gene vettore del soluto slcSa2) è espresso quasi interamente nella membrana luminale delle cellule epiteliali che rivestono il primo e il secondo segmento dei tubuli prossimali. È un co-trasportatore ad alta capacità che agisce con una stechiometria sodio-glucosio di 1:1 per mediare il riassorbimento della maggior parte del glucosio filtrato. SGLT1 (codificato da slcSal) è espresso nella membrana luminale delle cellule che rivestono il terzo segmento (diritto) dei tubuli prossimali. Agisce con una stechiometria sodio-glucosio di 2:1 e ha una capacità inferiore ma maggiore affinità rispetto all'SGLT2 di recuperare basse concentrazioni di glucosio rimanenti nel tubulo. SGLT1 è espresso ampiamente e si trova più abbondantemente nelle membrane apicali degli enterociti nell'intestino tenue dove media l'assorbimento del glucosio dal lume intestinale. Entrambi i trasportatori sono simportatori attivi secondari che dipendono dal gradiente di sodio creato dalle pompe Na più -K十-ATPasi nelle membrane basolaterali che abbassano la concentrazione di sodio intracellulare. Il glucosio che viene assorbito dai co-trasportatori sodio-glucosio nelle cellule dei tubuli prossimali e negli enterociti viene eliminato attraverso le membrane basolaterali e nell'interstizio tramite trasportatori facilitatori del glucosio (ad es. GLUT1 e GLUT2)

L'iperglicemia del diabete significa che quantità maggiori del normale di glucosio vengono filtrate dai glomeruli nei tubuli prossimali e quantità aumentate vengono riassorbite, associate a una sovraregolazione compensatoria dell'espressione di SGLT2 e SGLT1 [9]. Tuttavia, la soglia renale per il glucosio viene spesso violata e la glicosuria è potenziata dagli inibitori SGLT2 che agiscono per inibizione competitiva reversibile senza essere trasportati essi stessi [2e]. Si legano ai co-trasportatori alla superficie luminale con maggiore affinità rispetto al glucosio e con un tempo di permanenza di alcuni minuti. Pertanto, una concentrazione banale (terapeutica) di un inibitore SGLT nel filtrato può impedire il riassorbimento di una grande quantità (fino a circa 100 g/giorno) di glucosio filtrato. Sebbene gli inibitori SGLT2 abbassino la soglia renale per il glucosio, il loro effetto glicosurico è autolimitante in modo tale da non incorrere nel rischio di ipoglicemia clinicamente significativa. Questo perché, poiché l'inibitore aumenta la glicosuria, questo abbassa la glicemia in modo che venga filtrato meno glucosio e che un numero sufficiente di trasportatori attivi (non inibiti) possa quindi riassorbire (quasi tutta questa minore quantità di glucosio, che impedisce al glucosio nel sangue di scendere al di sotto dell'euglicemia.

Abbassamento della glicemia e riduzione del peso L'attività degli inibitori SGLT2 è indipendente dallo stato dell'insulina, cioè non è diminuita dalla resistenza all'insulina o dalla mancanza assoluta di insulina, consentendo l'abbassamento della glicemia nel diabete di tipo 2 e di tipo 1. La dipendenza dall'entità dell'iperglicemia significa che l'efficacia di riduzione del glucosio è maggiore negli individui con concentrazioni di glucosio nel sangue più elevate ed è particolarmente utile nel ridurre le escursioni prandiali del glucosio. Le meta-analisi della riduzione di HbAlc con gli inibitori SGLT2 nel diabete di tipo 2 hanno costantemente rilevato riduzioni di circa 0,5-1% (6-11 mmol/mol) da un valore basale di circa l'8% (64 mmol/ mol)[10-12]. Poiché gli inibitori SGLT2 hanno un meccanismo d'azione diverso rispetto ad altri agenti ipoglicemizzanti, possono essere usati in combinazione con altri agenti inclusa l'insulina e possono spesso ridurre la quantità di insulina richiesta nel diabete di tipo 2 e di tipo 1 [13,14]. Tuttavia, gli inibitori SGLT2 non possono sostituire la necessità di insulina sufficiente per sostenere i requisiti metabolici fondamentali. L'eccessiva riduzione (o ritardo nell'inizio) dell'insulina è solitamente la ragione della chetoacidosi diabetica (DKA) atipica (euglicemica) in cui la DKA si verifica senza iperglicemia e talvolta rivela che una diagnosi di diabete di tipo 2 è di tipo 1[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg che continua oltre un anno. Il calo ponderale è generalmente attribuito alla perdita di calorie attraverso la glicosuria Tabella 2 Grandi studi randomizzati e controllati sugli esiti cardiovascolari (CVOT) in cui sono stati misurati gli eventi renali durante il trattamento di pazienti con diabete di tipo 2 con un inibitore SGLT2. Indice di massa corporea BMI, malattia cardiovascolare CVD, eGFR stimato velocità di filtrazione glomerulare, farmaco ipoglicemizzante GLD, MACE evento avverso cardiovascolare maggiore (morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale o ictus), infarto miocardico con infarto miocardico, rapporto UACR albumina-creatinina nelle urine. I valori di MACE, morte CV, infarto miocardico, ictus, insufficienza cardiaca, tutti i decessi e composito renale sono rapporti di rischio con intervalli di confidenza del 95%.*I compositi renali variavano tra gli studi: EMPA-REG riduce la massa adiposa, sebbene anche il volume plasmatico ridotto possa contribuire [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 giorni)eGFR di<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Effetti cardiovascolari

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 giorni)eGFR di<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Malattia renale diabetica

Tutti i tipi di diabete sono associati a un aumentato rischio di compromissione della funzionalità renale (denominata nefropatia diabetica o malattia renale diabetica (DKD)). Questo è tipicamente riconosciuto da una malattia renale cronica progressiva (CKD) con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²) è tipicamente raddoppiato nel diabete di tipo 2 con insufficienza renale cronica e può superare 3 ml/min/1,73 m² all'anno nei soggetti con macroalbuminuria [29]. Studi osservazionali suggeriscono che il 20-40 percento delle persone con diabete di tipo 2 incorre in un eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

I trattamenti convenzionali (per lo più rigoroso controllo della pressione sanguigna con ACE-inibitori o ARB e controllo intensivo della glicemia) riducono la progressione della DKD, ma non sono stati in grado di fermare la progressione della malattia. Una ricchezza emergente di prove ora suggerisce che gli inibitori SGLT2 possono proteggere dall'insorgenza di DKD e dalla lenta progressione della malattia indipendentemente e in aggiunta al blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Malattie renali e uso di inibitori SGLT2

Poiché una riduzione della GFR riduce la quantità di glucosio erogata nei tubuli prossimali, l'efficacia glucosurica (e quindi l'efficacia antiiperglicemica) degli inibitori SGLT2 diminuisce approssimativamente in linea con una diminuzione della GFR. Di conseguenza, le etichette dei prodotti per gli inibitori SGLT2 definiscono i valori GFR al di sotto del quale si raccomanda di non iniziare o continuare il trattamento [35-38]. Con il crescente apprezzamento del fatto che gli inibitori SGLT2 non mettono a repentaglio la sicurezza renale e offrono benefici cardiorenali, le indicazioni e gli intervalli eGFR consentiti sono stati ampliati (Tabella 3) e variano da paese a paese.

Endpoint renali

Il riconoscimento che gli inibitori SGLT2 potrebbero alterare il decorso della malattia renale diabetica è stato inizialmente offuscato da osservazioni a breve termine incentrate sul calo iniziale dell'eGFR. Questo calo è in genere di circa 5 ml/min/1,73 m², raggiungendo il nadir entro 1-2 settimane e tornando lentamente ai valori di pretrattamento nei successivi 3-9 mesi (Fig.2). Tuttavia, le prove provenienti da studi a lungo termine sul diabete di tipo 2, in particolare gli studi sugli esiti cardiovascolari (CVOT) post-marketing descritti di seguito, hanno indicato che l'eGFR è successivamente diminuito a un ritmo più lento con l'uso di un inibitore SGLT2 rispetto al placebo trattato pazienti e che l'albuminuria era meno grave.

Gli endpoint secondari predefiniti nei CVOT hanno valutato varie misure individuali e composite della funzione renale che includevano progressione dell'albuminuria (indicata da UACR), raddoppio della creatinina sierica, diminuzione dell'eGFR (a entrambi<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) è stato ridotto del 38% con l'uso di empagliflozin e si sono verificate anche riduzioni significative del numero di pazienti con un raddoppio della creatinina sierica, diminuzione dell'eGFR a meno di o uguale a 45 ml/min/1,73 m², e iniziare la terapia sostitutiva renale.

Lo studio DECLARE-TIMI 58 ha rilevato che l'uso di dapagliflozin è stato associato a una riduzione del 47% in un composito renale di una diminuzione sostenuta di eGFR di maggiore o uguale al 40% a<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Un'analisi combinata degli studi CANVAS e CANVAS-R (programma CANVAS) ha rilevato che l'uso di canagliflozin ha ridotto del 40 percento un composito renale di riduzione sostenuta (22 misure consecutive) (di maggiore o uguale al 40 percento) nella necessità di eGFR per terapia sostitutiva renale o morte per cause renali [43]. La progressione dell'albuminuria (cambiamento da normale a micro- o micro- a macro-albuminuria o aumento della micro-albuminuria maggiore o uguale al 30%) è stata ridotta con canagliflozin del 27% e molti dei pazienti che hanno ricevuto canagliflozin hanno mostrato una riduzione di micro o macroalbuminuria.

Nello studio VERTIS CV, il composito renale, che non includeva una misura di eGFR (raddoppio della creatinina sierica, inizio della terapia sostitutiva renale o morte per causa renale), è stato numericamente ridotto del 19 percento (non statisticamente significativo) da uso di ertugliflozin [44]. Tuttavia, un'analisi separata di un composito renale comprendente una riduzione sostenuta maggiore o uguale al 40% di eGFR, dialisi/trapianto renale o morte renale ha rilevato una riduzione del 34% con ertugliflozin e, entro 5 anni, il calo di eGFR era significativamente inferiore (di 2,6 ml/min/1,73 m²) rispetto al placebo. Inoltre, entro 5 anni, ertugliflozin ha ridotto del 21% la progressione da normale a microalbuminuria e ha aumentato del 23% la regressione da macro a micro e da macro o micro a normoalbuminuria.

Diverse meta-analisi dei dati renali dei CVOT di cui sopra e altri studi hanno confermato che gli inibitori SGLT2 hanno ridotto un composito di peggioramento di eGFR, ESKD o morte renale di circa il 33% [46-48].

Prove su persone con compromissione dello stato renale Nei quattro CVOT sopra descritti, gli effetti benefici dell'inibitore SGLT2 sui vari parametri renali erano evidenti (in misura maggiore o minore) indipendentemente da sesso, etnia, età, peso, durata o gravità della diabete; presenza o assenza di malattie cardiovascolari; e eGFR basale o albuminuria basale. Tuttavia, in questi studi, pochi pazienti avevano una malattia renale cronica avanzata (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 a<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

In CREDENCE, il 60% dei pazienti aveva un eGFR di<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g(UACR mediana 927 mg/g). Il composito renale (raddoppio della creatinina sierica, ESKD, morte renale o morte CV) era del 30 inferiore con il canagliflozin e si è verificata una riduzione significativa del tasso di diminuzione dell'eGFR per coloro che hanno ricevuto canagliflozin rispetto al placebo (-1,85±0,13 contro -4,59±0,14 ml/min/1,73 m² /anno) Se questi diversi tassi di declino dell'eGFR continuassero per una tale popolazione (età 63, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), si calcola che ci vorranno più di 10 anni in più prima che i pazienti con canagliflozin progrediscano nell'ESKD [49] In effetti, in CREDENCE c'erano il 32% in meno di casi di ESKD(eGFR of<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">o<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">o<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 giorni)eGFR di<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>o<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">o<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">