Capitolo 1: L'ecografia transcranica mostra un'area ecogenica di Substantia Nigra più ampia nei pazienti sottoposti a trapianto renale che assumono inibitori della calcineurina rispetto alla rapamicina

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Sfondo: Dopo il trapianto di rene, possono svilupparsi manifestazioni neurologiche, tra cuimorbo di Parkinson(PD). Una substantia nigra (SN) ingrandita dall'ecografia transcranica è stata riconosciuta come un marker di PD.

Metodi: Intrapianto renalericeventi (RTR=95) e controlli (n=20), misurazione del mesencefalo, SN, terzo ventricolo, milza e spessore intima-media carotideo (clMT) e arteria cerebrale media (MCA), rene e le arterie della milza sono state eseguite con l'indice resistivo Doppler (RI).

Risultati: gli RTR avevano SN, terzo ventricolo e cIMT più grandi e Rl renale più elevato rispetto ai controlli. Il SN era maggiore nel gruppo CNIs rispetto ai controlli e al gruppo rapamicina, mentre il terzo ventricolo era simile tra i pazienti ma più grande rispetto ai controlli. Negli RTR, SN ha mostrato una correlazione lineare diretta con la milza e il terzo ventricolo con l'età, clMT e RI dell'MCA,rene, emilza. Nel gruppo CNIs, il SN è correlato positivamente con l'età e clMT, mentre il terzo ventricolo ha riprodotto correlazioni RTRs. Il gruppo rapamicina ha mostrato una relazione lineare diretta tra il terzo ventricolo e l'età e RI dell'MCA, del rene e della milza; SN non ha mostrato correlazioni.

Conclusione: Gli RTR sui CNI presentano un'area SN più ampia rispetto alla rapamicina, probabilmente a causa dell'effetto antiproliferativo della rapamicina. Questo risultato potrebbe essere rilevante quando si interpretano i TCS negli RTR.

Parole chiave: Trapianto di rene, Area ecogena della Substantia nigra, Ampiezza del terzo ventricolo, Ecografia transcranica, Inibitori della calcineurina, Rapamicina

Sfondo

Nel corso dimalattia renale cronica(insufficienza renale cronica) e anche dopo il trapianto possono svilupparsi manifestazioni neurologiche. È probabile che la fisiopatologia sottostante sia multifattoriale; però. l'infiammazione contribuisce allo sviluppo di lesioni del sistema nervoso centrale. Oltre all'encefalopatia uremica, la complicanza neurologica più comune, i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) possono anche sviluppare disturbi del movimento [3-5]. Esiste un numero crescente di prove che la malattia di Parkinson idiopatica (PD) può verificarsi anche nei pazienti con ESRD [6-9] e nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 15 ml/min/1,73 m². L'uso del neuroimaging è aumentato negli ultimi anni negli studi clinici su pazienti con PD[10,11]. Tuttavia, i costi considerevoli e l'uso di traccianti radioattivi sono importanti avvertenze di implementazione nella pratica clinica di routine [12]. Negli ultimi decenni, l'uso dell'ecografia transcranica (TCS) del parenchima cerebrale ha ottenuto un'ampia accettazione come approccio diagnostico al movimento disturbi [13]. Il ritrovamento di un'area ecogena ingrandita della substantia nigra (SN) è stato riconosciuto come un marker ecografico di PD [14].

La fisiopatologia dell'aumento dell'ecogenicità del SN non è ancora del tutto chiara, ma la deposizione di ferro sembra spiegarla[15]. È noto che, prima del successo del trapianto renale, quasi tutti i pazienti sono stati sottoposti a dialisi per anni, alla fine hanno ricevuto una trasfusione di sangue e sono stati regolarmente somministrati integratori di ferro ed eritropoietina [16]. Pertanto, è plausibile presumere che questi pazienti soddisfino le condizioni di base per il sovraccarico di ferro.

Infiammazioneè un altro problema rilevante nei pazienti sottoposti a trapianto renale (RTR), principalmente come fattore di rischio per eventi cardiovascolari [19]. Inoltre, l'infiammazione è coinvolta anche nell'aterosclerosi [20, 21], che a sua volta è considerata anche un rischio di neurodegenerazione [22,23]. Due noti parametri ecografici, l'indice resistivo Doppler (RI) e lo spessore intima-media carotideo (cIMT), sono considerati marker indiretti di aterosclerosi [24-26].

Con queste premesse in mente, lo scopo del presente studio era di valutare gli RTR a lungo termine per determinare i valori della struttura cerebrale mediante TCS e la loro relazione con il Doppler RI derivato dell'arteria cerebrale media, dell'innesto renale e della milza, nonché con cIMT.

Metodi

Si trattava di un'indagine osservazionale prospettica a centro singolo in cui gli RTR a lungo termine indipendentemente dafunzione renale and healthy controls who agreed to participate in the study were selected. Between May 2018 and November 2020, consecutive RTRs referred for renal sonography were eligible for the study group, provided the following criteria were fulfilled: a)on triple-drug immunosuppression; b) without the known neurological or psychiatric disease (not treated on an inpatient or outpatient basis);c) without known hepatobiliary disease and portal hypertension) aged at least 18 years, and e) with a transplant duration of at least 360 days. Control group participants were deemed to be eligible if they did not have proteinuria (urinary spot>30 mg/dL) or increased serum creatinine(>1,4 mg/dl) e negato di avere ipertensione arteriosa sistemica in trattamento o diabete mellito. Nessun esame neurologico è stato effettuato su nessun partecipante. La raccolta dei dati includeva dati demografici (età, sesso), la causa sottostante dell'insufficienza renale, il tipo di donatore, la durata del trapianto, l'annata della dialisi, il livello di creatinina sierica, il regime immunosoppressivo; misurazione ecografica transcranica del mesencefalo e dell'area SN, della larghezza del terzo ventricolo e dell'arteria cerebrale media (MCA) Doppler RI; misurazione ecografica addominale delle dimensioni della milza, RI Doppler del rene e della milza nativi o innestati; misurazione ecografica di cIMT.

Tutti gli esami del cervello, dei reni, della milza e della carotide sono stati eseguiti nello stesso ciclo. Gli esami ecodoppler sono stati eseguiti utilizzando l'attrezzatura Aplio 400(Toshiba, Tokyo, Giappone). Un trasduttore convesso (3,5 MHz) è stato utilizzato per il rene e la milza nativi e trapiantati, un phased array (2,0 MHz) per il TCS e una sonda lineare (10.0- MHz) per cIMT. Tutti gli esami del TCS e della carotide sono stati eseguiti da due operatori senior (RCLF e NCA) e tutti gli esami ecografici Doppler di rene e milza sono stati eseguiti al mattino dallo stesso operatore (NCA) con la stessa routine.

Protocollo di ecografia transcranica

Una descrizione più estesa del protocollo è stata fornita in una precedente pubblicazione [27. Le immagini sono state ottenute bilateralmente attraverso la finestra dell'osso temporale su piani assiali. La finestra ossea potrebbe non essere permissiva uni o bilateralmente. I parametri TCS studiati erano l'area mesencefalica e l'area ecogenica SN, la larghezza del terzo ventricolo cerebrale e il RI Doppler dell'MCA al segmento M1.

Sulla workstation dell'apparecchiatura, il mesencefalo omolaterale e l'iperecogenicità SN mesencefalica osservati su entrambi i lati del cervello sono stati circondati manualmente. Per ogni paziente è stata scelta per l'analisi solo la più grande area SN e mesencefalica, oppure, nel caso di una finestra ossea permissiva unilaterale, è stata scelta l'unica disponibile indipendentemente dal lato. La larghezza del terzo ventricolo è stata misurata come la distanza corrispondente allo spazio anecoico tra le linee iperecogene interne formate a causa della significativa impedenza acustica tra le pareti ependimali e il liquido cerebrospinale. L'obiettivo era confrontare i valori dei parametri TCS tra entrambi i gruppi studiati e la loro relazione con i dati demografici, l'IR Doppler, le dimensioni della milza e il cIMT. Inoltre, un sottogruppo di RTR è stato confrontato secondo il regime immunosoppressivo.

Protocollo Doppler ecografico rene/milza (Figura S2) Una descrizione del campionamento più dettagliata è già stata fornita altrove per l'innesto renale e la milza [28]. In breve, le misurazioni RI sono state campionate a livello delle tre arterie interlobari, nei poli superiore, medio e inferiore dell'innesto renale. La milza è stata scansionata in modo da visualizzare l'ilo. È stata misurata la RI di tre arterie a livello immediatamente dopo la perforazione della capsula della milza.

Il RI è stato misurato manualmente con un software integrato ed è stata presa la media delle misurazioni nel rene e nella milza. Le impostazioni della macchina sono state regolate per prestazioni ottimali. L'angolo Doppler era sempre zero.

Protocollo di misurazione dello spessore intima-media carotideo (clMT) (Figura S1)

L'esame ecografico per determinare il cIMT delle arterie carotidi comuni sinistra e destra è stato eseguito secondo protocolli standardizzati precedentemente riportati [25, 26]. In breve, le arterie carotidi comuni destra e sinistra sono state esaminate utilizzando una sonda lineare da 10.0 MHz posizionata anterolateralmente nel segmento cervicale con il paziente in posizione supina. Utilizzando il software integrato del sistema ecografico, da 1 a 2 cm prossimale al bulbo carotideo, il cIMT è stato misurato dall'interfaccia intima-lume fino all'interfaccia media-avventizia. È stata calcolata la media del cIMT medio delle due misurazioni per ottenere il cIMT medio. Sono state evitate misurazioni che includevano placche evidenti.

analisi statistica

I dati sono stati analizzati utilizzando il software SPSS, versione 17. Le differenze nei dati demografici, nei parametri TCS e nelle variabili di laboratorio tra i pazienti sottoposti a trapianto renale e i controlli sono state calcolate utilizzando il test U di Mann-Whitney per le variabili continue e i test del chi quadrato per le variabili categoriali. L'analisi dei dati tra diversi regimi e controlli immunosoppressori è stata eseguita utilizzando il test di Kruskal-Wallis e i test post hoc Bonferroni sono stati utilizzati per determinare le differenze tra particolari coppie di gruppi. Le relazioni statistiche tra le variabili sono state valutate utilizzando il coefficiente di correlazione di Pearson. Un valore p inferiore a 0.05 è stato utilizzato come cut-off per la significatività statistica.

Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale (CAAE:57,851,816.6.0000.5259). Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato scritto.