I sintomi di affaticamento cronico, depressione e ansia nel COVID a lungo termine sono fortemente previsti dalle vie neuroimmunitarie e neuro-ossidative causate dall'infiammazione durante l'infezione acuta Parte 1

Astratto: Contesto: la malattia da coronavirus a lungo termine 2019 (COVID lungo) è associata a sintomi psicosomatici (sindrome da stanchezza cronica e sintomi somatici) e affettivi (depressione e ansia). La gravità del lungo fenomeno fisio-affettivo del COVID è prevista principalmente dall’aumento della temperatura corporea di picco (BT) e dalla riduzione della saturazione di ossigeno (SpO2) durante la fase infettiva acuta. Questo studio mira a delineare se l’associazione di BT e SpO2 durante la fase acuta e il lungo fenomeno fisio-affettivo COVID è mediata dalla neurotossicità (NT) derivante dall’attivazione delle vie immuno-infiammatorie e dello stress ossidativo. Metodi: Abbiamo reclutato 86 pazienti con COVID lungo (3-4 mesi dopo la fase acuta) e 39 controlli sani e valutato la proteina C reattiva (CRP) sierica, la caspasi 1, l'interleuchina (IL) 1, IL{{ 14}}, IL-10, mieloperossidasi (MPO), prodotti proteici di ossidazione avanzata (AOPP), capacità antiossidante totale (TAC) e calcio (Ca), nonché picco BT e SpO2 durante la fase acuta. Risultati: l'analisi dei cluster ha rivelato che una parte significativa (34,9%) di pazienti con COVID lungo (n=30) mostra un indice NT molto elevato calcolato sulla base di IL-1, IL-18, caspasi 1, CRP, MPO e AOPP. L’analisi parziale dei minimi quadrati ha mostrato che l’indice NT potrebbe spiegare il 61,6% della varianza nel fenomeno fisio-affettivo di COVID lungo, Ca ridotto e picco BT/SpO2 nella fase acuta e precedenti vaccinazioni con AstraZeneca o Pfizer. I predittori più importanti del fenomeno fisio-affettivo sono Ca, CRP, IL-1, AOPP e MPO. Conclusione: il nucleo infezione-immuno-infiammatorio del COVID acuto-19 predice fortemente lo sviluppo di sintomi fisio-affettivi 3-4 mesi dopo e questi effetti sono in parte mediati da percorsi neuro-immuni e neuro-ossidativi.

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Parole chiave: COVID lungo; depressione; Sindrome dell'affaticamento cronico; neuro-immune; infiammazione; lo stress ossidativo; antiossidanti

1. Introduzione

Mentre il tasso di infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARSCoV-2) è diminuito a livello globale [1,2], è sorta una nuova preoccupazione tra molti individui post-infezione con sintomi COVID prolungati [3]. Diversi studi hanno riportato una serie di sintomi persistenti che si estendono oltre il completo recupero dalla malattia da coronavirus (COVID-19) [4–6]. Questi sintomi compaiono dopo un massimo di due (correlati all’infezione), tre (post-COVID acuto), sei (post-COVID prolungato) o più (post-COVID cronico) mesi successivi alla fase infettiva acuta [7]. Molti individui (74-87.4%) con COVID lungo soffrono di una varietà di sintomi mentali e fisiosomatici dopo il recupero dalla fase acuta [8,9], tra cui affaticamento cronico, sintomi affettivi (umore basso e ansia) , disfunzioni cognitive e disturbi del sonno, insieme a manifestazioni corporee, come sintomi autonomici, dolori muscolari, tensione muscolare, mal di testa, malessere simil-influenzale, sintomi gastrointestinali (GIS), respiro corto, tosse persistente e dolore toracico [5,6,8,10–19]. I trattamenti disponibili sono limitati, poiché non esiste una chiara comprensione del meccanismo fisiopatologico.

L'immunopatogenesi della fase infettiva acuta del COVID-19 comprende l'attivazione della rete delle citochine con induzione di interferoni; segnalazione dell'interleuchina (IL) 1, IL-6, IL-12, IL-18 e del fattore di necrosi tumorale (TNF); attivazione del dominio di legame dei nucleotidi, della ripetizione ricca di leucina e dell'inflammasoma della proteina 3 contenente dominio di pirina (NLRP3); e l'attivazione di percorsi antivirali chiave, cascate di recettori toll-like e segnalazione di recettori simili a NOD [20-23]. L'NLRP3 è un componente chiave del sistema immunitario innato e un sensore intracellulare indotto da modelli molecolari associati ai patogeni e al danno [24,25]. L'attivazione di NLRP3 provoca un aumento dei livelli di caspasi 1, IL-1 e IL-18 e la morte cellulare o piroptosi [26,27]. L’aumento della temperatura corporea di picco (BT) e la riduzione della saturazione di ossigeno (SpO2) riflettono la gravità della risposta immuno-infiammatoria durante il COVID acuto e predicono il COVID critico-19 e l’aumento della mortalità [28-30].

Recentemente, abbiamo introdotto un nuovo concetto, vale a dire il fenomeno fisio-affettivo del COVID acuto e lungo, per descrivere i sintomi fisio-somatici (affaticamento e sintomi somatici) e affettivi (depressione e ansia) in entrambe le malattie (vedere [29,31 ,32] per le revisioni). Pertanto, nel COVID acuto e lungo, un costrutto latente convalidato potrebbe essere derivato da depressione, ansia, stanchezza cronica e molteplici sintomi fisiosomatici; pertanto, questo punteggio riflette la gravità degli aumenti intrecciati dei sintomi fisico-somatici e affettivi [29,31,32].

Nella fase acuta di COVID-19, questo fenomeno fisio-affettivo è stato in gran parte spiegato dagli effetti cumulativi dell'aumento delle citochine proinfiammatorie, tra cui IL-6 e prodotti solubili di glicazione avanzata (sRAGE); cambiamenti nelle proteine ​​della fase acuta, inclusa la proteina C-reattiva (CRP) e l'albumina; calcio abbassato (Ca); polmonite come indicato dalle anomalie della scansione della tomografia computerizzata del torace (CCTA); e diminuzione della SpO2 [31]. Inoltre, un picco elevato di BT e una SpO2 ridotta durante la fase acuta dell’infezione predicono il fenomeno fisio-affettivo del COVID lungo [29]. Nel COVID lungo, la gravità del fenomeno fisio-affettivo era prevista anche dall’aumento della tossicità ossidativa, come indicato dall’aumento dei livelli di malondialdeide (MDA), proteine ​​carbonili (PC), mieloperossidasi (MPO), ossido nitrico (NO), nonché di difese antiossidanti abbassate come indicato dall'abbassamento dello zinco e della glutatione perossidasi (Gpx) [32]. Inoltre, il rapporto tossicità ossidativa/antiossidante era significativamente previsto dall’aumento del picco BT e dalla riduzione della SpO2 [32]. Questi risultati indicano che la risposta immuno-infiammatoria nel COVID acuto-19 predice, almeno in parte, i sintomi fisio-affettivi del COVID lungo e che questi effetti sono in parte mediati da un aumento della tossicità neuro-ossidativa [31,32] .

È importante notare che la tossicità neuro-immune e nitro-ossidativa svolgono un ruolo chiave nella fisiopatologia della sindrome da stanchezza cronica (CFS), della depressione maggiore (MDD) e del disturbo d’ansia generalizzato (GAD) [33-36]. Ora ci sono anche prove che la sovraregolazione dell'inflammasoma NLRP3 gioca un ruolo chiave nel disturbo depressivo maggiore [37,38], nell'affaticamento [39,40], nei disturbi cognitivi [41] e nell'ansia [42,43]. Tuttavia, nessun dato mostra se l’inflammasoma NLRP3 e il Ca ridotto siano coinvolti nel fenomeno fisio-affettivo del COVID lungo.

Pertanto, questo studio è stato eseguito per determinare (a) gli effetti dell'inflammasoma NLRP3 (IL-1, IL-18 e caspasi 1), la risposta infiammatoria (CRP), lo stress ossidativo (prodotti proteici di ossidazione avanzata (AOPP) e MPO), capacità antiossidante totale (TAC) e Ca ridotto sul fenomeno fisio-affettivo del COVID lungo; e (b) se la tossicità neuroimmune e neuro-ossidativa è prevista dalla riduzione della SpO2 e dall'aumento del picco BT durante la fase acuta. Le ipotesi specifiche erano che il fenomeno fisio-affettivo del COVID lungo fosse previsto da una ridotta SpO2 e da un aumento del picco BT e che questi effetti fossero, almeno in parte, mediati da un aumento della neurotossicità (NT) dovuto all'aumento della caspasi 1, IL{{10 }} , IL-18, CRP, MPO e AOPP e livelli ridotti di TAC e Ca. I dati sono stati analizzati utilizzando il nuovo approccio di psichiatria nomotetica di precisione [30,44], che ha comportato la costruzione di una nuova classe di endofenotipi di COVID lungo.

2. Partecipanti e metodi

2.1. Partecipanti

Abbiamo utilizzato i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS, Ginevra, Svizzera) per diagnosticare i pazienti con COVID lungo [45]. Questi criteri erano che: (a) le attività della vita quotidiana dei pazienti dovevano essere influenzate minimamente da due sintomi (affaticamento, compromissione della memoria o della concentrazione, dolori muscolari, assenza dell'olfatto o del gusto, sintomi affettivi e deterioramento cognitivo); (b) i pazienti avrebbero dovuto avere un'infezione confermata da COVID-19; (c) i sintomi dovrebbero persistere oltre la fase acuta o dovrebbero manifestarsi 2-3 mesi dopo; e (d) i sintomi dovrebbero durare almeno due mesi [45] ed essere presenti 3-4 mesi dopo il recupero. Di conseguenza, 86 pazienti con COVID lungo hanno partecipato allo studio attuale, raggruppati in due gruppi: COVID lungo con NT basso (n=56) ​​e alto (n=30) (come definito di seguito). Tutti i pazienti con COVID a lungo termine hanno cercato assistenza professionale per i sintomi post-COVID e hanno mostrato vari gradi di riduzione del funzionamento e della produttività, nonché una maggiore incapacità di svolgere le attività quotidiane con la stessa efficacia di prima dell’infezione da COVID. Inoltre, abbiamo reclutato 39 controlli sani che non hanno mostrato alcun segno clinico di infezione e hanno mostrato risultati negativi nei test di reazione a catena della polimerasi in tempo reale di trascrizione inversa (rRT-PCR) quando inclusi nello studio. Tutti i partecipanti sono stati reclutati tra settembre e dicembre 2021. Il presente studio prevedeva una metodologia combinata; vale a dire, indagine dell'impatto del COVID in fase acuta-19 sui sintomi del COVID a lungo termine (disegno di studio retrospettivo) e confronto delle anomalie nei pazienti con COVID a lungo termine rispetto ai controlli sani (disegno caso-controllo).

Nella fase acuta COVID-19, medici specializzati e virologi diagnosticavano ai pazienti un'infezione positiva da COVID-19 sulla base di: (a) sintomi gravi di infezione, come febbre, tosse, mancanza di respiro e perdita dell'olfatto e del gusto; (b) risultati positivi del test rRT-PCR; e (c) immunoglobulina M (IgM) positiva contro SARS-CoV-2. Tutti i pazienti sono stati messi in quarantena e curati in diversi ospedali e centri specializzati nella città di Al-Najaf, Iraq: Al-Sader Medical City di Najaf, Al-Hakeem General Hospital, Al-Zahraa Teaching Hospital for Maternity and Pediatrics, Imam Sajjad Hospital, Hassan Halos Ospedale AlHatmy per le malattie trasmesse, Centro per il cancro del Medio Eufrate e ospedale universitario Al-Najaf.

Tutti i partecipanti con COVID lungo erano esenti da qualsiasi segno di COVID acuto-19, vale a dire tosse secca, mal di gola, respiro corto, febbre, sudorazione notturna e brividi, e, prima di partecipare allo studio in corso, i pazienti e i controlli hanno mostrato risultati negativi del test rRT-PCR. Circa il 33% dei partecipanti al gruppo di controllo presentava sintomi mentali minori, come umore basso, ansia e affaticamento, derivanti dal periodo di quarantena e dalla mancanza di attività sociali, che possono colpire anche i pazienti con COVID da lungo tempo. Abbiamo escluso soggetti con un precedente episodio depressivo maggiore, disturbo bipolare, distimia, GAD, disturbo di panico, disturbo schizo-affettivo, schizofrenia, sindrome psico-organica, disturbi da uso di sostanze (eccetto disturbo da uso di tabacco (TUD)) o malattie neurodegenerative e infiammatorie. , come la CFS [46]. Abbiamo inoltre escluso soggetti con malattie epatiche e renali, morbo di Parkinson o di Alzheimer, sclerosi multipla, ictus o malattie sistemiche (auto)immuni, come diabete mellito, psoriasi, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale e sclerodermia, nonché donne incinte e donne che allattano.

Il presente studio è stato progettato ed eseguito in linea con le leggi irachene e internazionali in materia di etica e privacy, tra cui la Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale, il Rapporto Belmont, le linee guida del Consiglio per le organizzazioni internazionali delle scienze mediche (CIOMS) e la Conferenza internazionale sull'armonizzazione di Buona Pratica Clinica. Il nostro comitato di revisione istituzionale aderisce alle Linee guida internazionali per l'essere umano

Sicurezza della ricerca (ICH-GCP). Abbiamo ottenuto il consenso scritto da tutti i partecipanti, genitori o qualsiasi persona legalmente responsabile prima del coinvolgimento nel nostro studio. Il comitato etico istituzionale e la Direzione sanitaria di Najaf – Centro di formazione e sviluppo umano hanno approvato la nostra ricerca secondo i loro documenti rispettivamente con i numeri 8241/2021 e 18378/2021.

2.2. Misurazioni cliniche

Tre o quattro mesi dopo la guarigione dal COVID acuto-19, uno psichiatra senior ha condotto un'intervista semistrutturata per ottenere le caratteristiche socio-demografiche e cliniche di tutti i partecipanti. Lo psichiatra ha valutato diversi ambiti sintomatologici, tra cui l'affaticamento cronico e i sintomi della fibromialgia utilizzando la scala Fibro Fatigue (FF) [47], la gravità della depressione utilizzando la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) [48] e il Beck Depression Inventory-II ( BDI-II) [49] e la gravità dei sintomi di ansia utilizzando la scala di valutazione dell'ansia di Hamilton (HAMA) [50]. Inoltre, abbiamo utilizzato questi elementi della scala di valutazione per ricavare sottodomini per i sintomi principali. Abbiamo creato due sottodomini con HAMD; il primo era costituito da sintomi depressivi puri (HAMD puro), che era la somma di umore triste, senso di colpa, pensieri suicidi e perdita di interesse; e il secondo era l'HAMD fisiosomatico (fisiosom HAMD), che era la somma di ansia somatica, ansia gastrointestinale (GIS), ansia genitourinaria e ipocondria. Allo stesso modo, sono stati calcolati due sottodomini dell'HAMA; vale a dire, sintomi di ansia pura (HAMA puro), la somma di umore ansioso, tensione, paure, ansia e comportamento ansioso durante il colloquio, e sintomi HAMA fisiosomatici (fisiosom HAMA), la somma di sintomi somatici sensoriali, cardiovascolari, genito-urinari, e sintomi autonomici, nonché GIS. Inoltre, dopo aver omesso gli elementi che riflettevano i sintomi cognitivi e affettivi nella scala FF, è stato calcolato un punteggio FF fisiosomatico puro (FF puro) come somma di dolore muscolare, tensione muscolare, affaticamento, sintomi autonomi, GIS, mal di testa e influenza. come il malessere. Abbiamo anche calcolato la somma di tutti i sintomi depressivi puri BDI-II (BDI puro), escludendo quindi i sintomi fisiosomatici, tra cui tristezza, scoraggiamento per il futuro, sensazione di fallimento, insoddisfazione, senso di colpa, sensazione di punizione, auto-delusione, autocritica, ideazione suicidaria, pianto, perdita di interesse, difficoltà con le decisioni e inibizione lavorativa. Nei nostri studi precedenti, il fenomeno fisio-affettivo è stato definito [29,31] come il primo fattore estratto dai punteggi puri FF e BDI e dai punteggi puri e fisiosomici HAMA e HAMD. Per diagnosticare la TUD sono stati utilizzati i criteri DSM-5. Il peso in chilogrammi è stato diviso per l'altezza in metri e quadrato per calcolare l'indice di massa corporea (BMI).

Abbiamo utilizzato le registrazioni dei pazienti per determinare i valori più bassi di SpO2 e di picco BT, ottenuti durante il ricovero per la fase infettiva acuta. Le valutazioni sono state effettuate da un professionista paramedico ben addestrato che ha utilizzato un ossimetro elettronico prodotto da Shenzhen Jumper Medical Equipment Co. Ltd. e un termometro digitale sublinguale con un segnale acustico. Sottraendo i valori SpO2 trasformati in z dai valori BT di picco trasformati in z, abbiamo generato un nuovo indice che coinvolge sia la SpO2 ridotta che l'aumento del BT di picco (soprannominato indice TO2). Inoltre, abbiamo registrato i diversi tipi di vaccini ricevuti dai pazienti; vale a dire AstraZeneca (Cambridge, Regno Unito), Pfizer (New York, NY, USA) e Sinopharm (Pechino, Cina).

2.3. Saggi

Cinque millilitri di sangue venoso sono stati campionati utilizzando siringhe monouso alle 7:30-9:00 dopo un digiuno notturno. Il sangue è stato quindi trasferito direttamente nelle provette per siero. Abbiamo evitato qualsiasi campione di sangue emolizzato, lipemico e itterico. Tutte le provette sono state centrifugate a 3000 giri al minuto dopo 10 minuti di incubazione a temperatura ambiente. Quindi, abbiamo prodotto tre aliquote di siero, che sono state conservate a -70 ◦C in provette Eppendorf fino a quando non sono state scongelate per l'analisi. Abbiamo utilizzato kit ELISA forniti da Nanjing Pars Biochem Co., Ltd. (Nanjing, Cina) per valutare i livelli sierici di IL-1, IL-18, IL-10, caspasi 1, MPO, TAC e AOPP (rapporto di albumina). Il Ca sierico totale è stato misurato spettrofotometricamente utilizzando kit pronti all'uso ottenuti da Agappe Diagnostics Ltd., Cham, Svizzera. Abbiamo utilizzato il punteggio composito basato su unità az per determinare un nuovo indice NT calcolando la trasformazione z di IL-1 (z IL-1 ) + z IL-18 + z caspasi 1 + z MPO + z AOPP + z CRP.

2.4. Analisi statistica

In the present study, IBM SPSS software, version 28, was used to carry out the statistical analyses. We analyzed variance (ANOVA) to delineate the differences in continuous variables among the study groups and an analysis of contingency tables to examine associations between nominal variables. Pearson product–moment correlation coefficients were used to analyze the relationship between two scale variables. Multivariate and univariate general linear models (GLM) were used to examine the association between clinical and biomarker data and the diagnostic categories while allowing or controlling for age, TUD, sex, BMI, and education. Estimated marginal mean (SE) values were computed and multiple group mean differences were assessed using Fisher's protected (the omnibus test is significant) least significant difference (LSD). The ability of biomarkers and clinical variables to predict the physio-affective symptoms was determined through multiple regression analysis. We utilized an automated stepwise approach with a p-to-enter of 0.05 and a p-to-remove of 0.06. For each of the explanatory variables, we computed the standardized beta-coefficients, t-statistics, and exact p-value, along with F-statistics and the total variance explained (R2 ). Furthermore, we used the variance inflation factor and tolerance to examine multicollinearity. The heteroskedasticity was checked by employing the White and modified Breusch–Pagan tests. We used cluster analysis (two-step) and followed the precision nomothetic approach [30] to construct endophenotype classes of patients with long COVID based on a combination of SpO2, peak BT, and the neurotoxic biomarkers in a z unit-based composite score (z IL-1β + z IL-18 + z caspase 1 + z MPO + z AOPP + z CRP) dubbed the NT index. The cluster solution was considered adequate when the silhouette measure of cohesion and separation was > 0.5. Canonical correlation analysis was employed to investigate the correlations between two sets of variables; namely,  physio-affective symptoms 3–4 months after acute COVID infection as the dependent variables and biomarkers as explanatory variables. The variance explained by the canonical variables of both sets was computed, as well as the variance in the canonical dependent variable set explained by the independent canonical variable set. We accepted the canonical components when the explained variance of both sets was > 0.50 and when all canonical loadings were >0.5.

Partial least squares (PLS) analysis was used to study the causative relationships between SARS-CoV-2 infection, peak BT, and lowest SpO2 during the acute phase of the disease and the physio-affective phenome of long COVID, whereby the effects of the input variables were partly mediated by NT and other biomarkers. All input variables were inputted as single indicators, and the output variable was a latent vector extracted from the values for the pure and physiosom HAMA and HAMD and pure FF and BDI (the physio affective phenome). Complete PLS analysis was conducted only when the outer and inner models met the following prespecified quality criteria: (a) all loadings on the extracted latent vector were >{{0}}.6 in p < 0.001; (b) il vettore latente di output ha mostrato un'elevata validità di costrutto e convergenza, come indicato da rho A > 0.8, alfa di Cronbach > 0,7, affidabilità composita > 0,7 e varianza media estratta (AVE) > 0,5; (c) il bendaggio ha dimostrato che la ridondanza con validazione incrociata del costrutto era sufficiente; (d) l'analisi confermativa del tetrade (CTA) ha dimostrato che il vettore latente estratto dai punteggi della scala di valutazione non è stato erroneamente specificato come modello riflessivo; (e) le prestazioni di previsione del modello misurate da PLS Predict sono state soddisfacenti; e (f) l'adattamento del modello era<0.08 in terms of standardized root squared residual (SRMR) values. If all model quality data conformed with the prespecified criteria, we conducted a complete PLS-SEM pathway analysis with 5000 bootstrap samples and calculated the path coefficients (with p-values), as well as specific and total indirect (mediated) effects and total effects. The primary statistical analyses were the results of multiple regression analyses, particularly those conducted with PLS-SEM.

3. Risultati

3.1. Dati socio-demografici

Abbiamo utilizzato un'analisi cluster in due fasi per classificare i pazienti con COVID lungo in due gruppi utilizzando il picco BT, SpO2 e l'indice NT (IL-1 + IL-18 + caspase 1+ MPO + AOPP + CRP) per sviluppare una nuova classe di endofenotipi derivati ​​da biomarcatori all’interno del gruppo di pazienti con COVID a lungo termine. La diagnosi di COVID lungo e il punteggio composito di picco BT, SpO2 abbassato e NT sono stati inseriti nell'analisi dei cluster rispettivamente come variabile nominale e variabile continua. Secondo la misura silhouette di coesione e separazione di 0.53, la qualità dei cluster era adeguata. Sono stati derivati ​​tre cluster; vale a dire, il campione di controllo sano (n=39); pazienti con picco BT elevato, SpO2 ridotta e indice NT aumentato (denominato TO-NT elevato—T per temperatura, O per SpO2 e NT per neurotossicità) (n=30); e pazienti (n=56) con cambiamenti meno pronunciati in questi biomarcatori (denominati TO-NT basso). Pertanto, i pazienti con COVID lungo sono stati classificati in base alla combinazione di due marcatori di fase acuta COVID-19 e biomarcatori del sangue 3-4 mesi dopo il recupero clinico.

I dati socio-demografici e clinici per i tre gruppi sono presentati nella Tabella 1. SpO2, picco BT, indice TO2 e indice NT erano significativamente diversi tra i cluster TO-NT alto e basso. Non sono stati rilevati cambiamenti significativi tra questi gruppi in termini di età, sesso, BMI, stato civile, stato di fumatore, stato di residenza, stato di vaccinazione o istruzione.

3.2. Differenze nelle scale di valutazione psichiatrica tra i gruppi di studio

La tabella 2 mostra le misurazioni delle scale di rating; vale a dire, i punteggi totali e di sottodominio. Sono state riscontrate differenze significative tra i tre gruppi di studio nei punteggi HAMD, HAMA, BDI e FF totali e puri e nei punteggi HAMD e HAMA fisiosomici. La tabella 2 mostra che i punteggi di tutte le scale e sottoscale, ad eccezione dell'HAMA puro, sono aumentati dai controlli al gruppo TO-NT basso fino al gruppo TO-NT alto. Il punteggio HAMA puro non era significativamente diverso tra i due gruppi di pazienti ma era più alto in questi ultimi rispetto ai controlli.

3.3. Differenze nei biomarcatori tra i gruppi di studio

Le misurazioni dei biomarcatori in entrambe le classi di pazienti con COVID lungo rispetto ai controlli sani sono visualizzate nella Tabella 3. CRP e AOPP erano significativamente diversi tra i tre gruppi di studio. La caspasi 1 era significativamente più alta nella classe TO-NT alta rispetto agli altri due gruppi. Si è verificata una tendenza verso livelli di IL-1 più elevati nel gruppo TO-NT elevato rispetto ai controlli e di IL-10 significativamente più elevati in entrambi i gruppi con COVID lungo rispetto ai controlli. Il Ca totale era inferiore nei pazienti rispetto ai controlli.

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