Sintomi di sviluppo di malattie renali croniche e impatti sulla funzione renale
Mar 25, 2022
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PARTE Ⅰ: Funzione renale e sviluppo dei sintomi nel tempo in pazienti anziani con malattia renale cronica avanzata: risultati dello studio di coorte EQUAL
Cynthia J. Janmaat, Merel van Diepen et al.
INTRODUZIONE
Pazienti con stadio avanzatomalattia renale cronica(CKD) soffrono di una vasta gamma di sintomi. Esiste un numero crescente di prove che la CKD(malattia renale cronica)il carico di sintomi è correlato negativamente con la qualità della vita correlata alla salute e positivamente correlato con l'aumento dei tassi di morbilità e mortalità[1,2]. Precedenti studi su persone con insufficienza renale cronica allo stadio 4-5(malattia renale cronica)mostrano che la scarsa mobilità e debolezza sono vissute da più di due terzi dei pazienti, mentre scarso appetito, dolore e prurito sono segnalati in circa il 60% [3]. In termini di numero di sintomi e gravità, i pazienti con CKD(malattia renale cronica) Lo stadio 5, gestito in modo conservativo, ha manifestato un carico di sintomi simile a quello di una popolazione oncologica avanzata [4]. In generale, i sintomi più prevalenti sono stati classificati come più gravosi. Tuttavia, il dolore sintomatico era un'eccezione, per il quale è stata segnalata una gravità sproporzionatamente maggiore[4]. I pazienti considerano i sintomi come uno degli aspetti più importanti del loromalattie renali. Uno dei motivi principali alla base di ciò è la gravità dei sintomi che sperimentano [5]. Anche gli operatori sanitari e i pazienti ritengono che i sintomi dovrebbero essere uno degli obiettivi principali dell'insufficienza renale cronica(malattia renale cronica)ricerca [6,7].
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In una specialità medica come la reumatologia, il processo decisionale spesso implica la valutazione del carico dei sintomi. Ad esempio, il punteggio dell'attività della malattia, inclusi i sintomi, viene utilizzato nel processo decisionale relativo all'inizio del trattamento, ma anche per valutare l'effetto del trattamento. Inoltre, nella nefrologia clinica, esiste una conoscenza fondamentale dell'importanza della valutazione dei sintomi.Malattie renaliLe linee guida per il miglioramento dei risultati globali (KDIGO) raccomandano l'inizio della terapia sostitutiva renale (RRT) quando sono presenti sintomi, che spesso, anche se non invariabilmente, sono nell'intervallo della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 5 e 10 ml/min/m²【8】. Da un punto di vista clinico, ci si potrebbe aspettare che i sintomi aumentino mentrefunzione renalepeggiora nei pazienti con insufficienza renale cronica(malattia renale cronica). Sorprendentemente, tuttavia, mancano prove di questa associazione. Questo è importante, poiché in generale c'è una mancanza di associazione trarenefunzionee sintomi in studi trasversali [3, 9,10]. L'interazione trafunzione renalee i sintomi rimangono poco chiari per la questione di quando iniziare la dialisi, come illustrato anche dallo studio Initiating Dialysis Early And Late (IDEAL), in cui i pazienti sono stati randomizzati a una dialisi con inizio precoce rispetto a una dialisi tardiva basata sulla GFR stimata (eGFR)[11]. In questo studio, i sintomi fisici hanno svolto un ruolo importante nel decidere se e quando iniziare la dialisi. Un'ampia percentuale di pazienti randomizzati al gruppo di partenza tardiva ha iniziato prima a causa della presenza di sintomi uremici. Pertanto, anche se nello studio IDEAL è stato dimostrato che il carico dei sintomi gioca un ruolo importante nel processo decisionale per l'inizio della dialisi, l'associazione longitudinale tra il cambiamentorenefunzionee cambiamento dei sintomi nel tempo nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata(malattia renale cronica)non è mai stato studiato empiricamente.
Per colmare questa lacuna, abbiamo mirato a studiare l'associazione trarenefunzionedeclino e sviluppo dei sintomi (numero e gravità dei sintomi) nel tempo in pazienti con insufficienza renale cronica avanzata(malattia renale cronica). Per replicare i risultati della letteratura esistente, abbiamo anche studiato l'associazione trasversale tra il livello direnefunzionee sintomi al basale, e per approfondire questo, abbiamo esplorato l'associazione tra il livello direnefunzionee sviluppo dei sintomi.
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MATERIALI E METODI
Disegno dello studio e popolazione
Lo studio europeo sulla qualità sul trattamento dell'insufficienza renale cronica avanzata(malattia renale cronica)(studio EQUAL) è uno studio di coorte prospettico in corso in pazienti con insufficienza renale cronica avanzata(malattia renale cronica)in Germania, Italia, Polonia, Svezia, Regno Unito e Paesi Bassi. L'approvazione è stata ottenuta dai comitati etici medici o dai corrispondenti comitati di revisione istituzionale (a seconda dei casi) per tutti i centri partecipanti. Tutti i pazienti inclusi hanno dato il loro consenso informato scritto. Una descrizione completa dello studio EQUAL è stata pubblicata altrove [12]. In breve, i pazienti di età superiore o uguale a 65 anni sono stati inclusi con un calo eGFR incidente o<20ml in/1.73m²="" in="" the="" last="" 6months.="" patients="" were="" eligible="" when="" followed="" in="" a="" nephrology="" clinic="" and="" were="" excluded="" when="" the="" egfr="" drop="" was="" the="" result="" of="" an="" acute="" event="" or="" when="" a="" history="" of="" rrt(i.e.start="" of="" dialysis="" or="" kidney="" transplantation)="" was="" present.="" identified="" patients="" who="" met="" the="" eligibility="" criteria="" were="" consecutively="" approached.="" patients="" were="" followed="" until="" kidney="" transplantation,="" death,="" moving="" to="" a="" center="" not="" participating="" in="" the="" equal="" study,="" refusal="" of="" further="" participation,="" loss="" to="" follow-up="" or="" end="" of="" follow-up,="" whichever="" came="" first.="" for="" the="" current="" analyses,="" the="" follow-up="" time="" would="" end="" at="" the="" first="" occurrence="" of="" january="" 2018="" or="" the="" initiation="" of="" dialysis.="" follow-up="" data="" at="" cohort="" entry,="" after="" 6="" and="" 12months="" of="" follow-up="" were="" used="" from="" patients="" recruited="" between="" march="" 2012="" and="" january="" 2018="" and="" who="" filled="" out="" at="" least="" the="" symptom="" part="" of="" the="" patient="">
Raccolta dati e definizioni variabili
Nello studio EQUAL, i pazienti vengono seguiti mentre ricevono cure mediche di routine fornite dalle cliniche di nefrologia. I dati sono stati raccolti e inseriti in un modulo di cartella clinica basato sul web, sviluppato per questo scopo specifico. Le informazioni raccolte includevano i dati demografici dei pazienti, primarirenepatologia, comorbidità, etnia, farmaci, dieta, esame fisico e dati di laboratorio. Gli esami fisici e la raccolta dei dati di laboratorio sono stati eseguiti secondo protocolli e procedure standard seguendo le cure di routine presso i siti partecipanti locali. Per uniformità dei dati, tutti i centri partecipanti hanno compilato un questionario raccogliendo dettagli sui metodi di laboratorio locali, sulle unità di misura e sugli intervalli di riferimento. Successivamente, tutti i dati sono stati ricalcolati in un'unità uniforme a scelta.Renefunzioneè stato stimato in base alla formula a quattro variabili di Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), tenendo conto di età, sesso, razza e creatinina sierica[13]. Vedere Dati supplementari, Tabella Si, per descrizioni dettagliate delle variabili del primariorenepatologia, livello di istruzione, diabete mellito e malattie psichiatriche.
I dati su stile di vita, stato civile, numero dei sintomi e gravità sono stati ottenuti attraverso questionari cartacei autosomministrati. L'elenco dei sintomi (dati supplementari, tabella S1) era composto dall'originale validato Dialysis Symptom Index (DSI integrato da elementi che valutavano i seguenti sintomi: sanguinamento, perdita di peso e perdita di forza[14]. Questi sintomi sono stati aggiunti in base a l'opinione degli esperti dei nefrologi che hanno collaborato allo studio EQUAL. Inoltre, questi sintomi sono stati aggiunti in fondo al DSI originale, e quindi non hanno influenzato la validità del questionario. I pazienti hanno risposto se questi sintomi erano presenti nell'ultimo mese. in totale, sono stati valutati 33 sintomi, quindi il punteggio totale della somma per il numero dei sintomi variava da 0 a 33 sintomi. Inoltre, per ogni sintomo valutato come "presente", i pazienti hanno anche valutato la gravità del sintomo (quanto carico hanno subito) su un 5-scala Likert a punti che va da 1 "per niente per niente a 5" molto gravosa. È stato generato un punteggio complessivo della gravità dei sintomi che va da 0 a 165, assegnando un punteggio pari a zero per i sintomi che erano assenti [15].
analisi statistiche
Le caratteristiche di base sono state presentate come media con deviazione standard (DS) per variabili continue normalmente distribuite, come mediana con intervallo interquartile (IQR) per variabili continue asimmetriche e come frequenze con percentuali per variabili categoriali.
Per le analisi principali, i pazienti sono stati inclusi quando almeno un'osservazione di entrambirenefunzionee il punteggio dei sintomi era disponibile. Per l'analisi trasversale, ciò si applicava al basale e per l'analisi longitudinale, ciò valeva per un'osservazione nell'anno di follow-up. Utilizzando modelli misti lineari è necessaria una sola osservazione [16]. Di conseguenza, nelle analisi sono stati utilizzati numeri di pazienti diversi (vedere la Figura 1).
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Abbiamo eseguito tre analisi principali. In primo luogo, è stata eseguita un'analisi di regressione lineare per stimare l'associazione trasversale tra il livello di eGFR al basale e sia il numero che la gravità dei sintomi al basale per replicare i risultati degli studi esistenti.
In secondo luogo, per studiare l'associazione tra il livello di eGFR al basale e lo sviluppo del numero e della gravità dei sintomi nel tempo, abbiamo utilizzato modelli lineari a effetti misti in cui i pazienti sono stati inclusi come intercettazioni casuali e riportati coefficienti per l'interazione tra un tempo continuo e il livello di eGFR al basale [16].
In terzo luogo, è stata stimata anche l'associazione longitudinale tra la scadenza eGFR e lo sviluppo del carico dei sintomi (o il numero o la gravità dei sintomi) utilizzando modelli lineari a effetti misti. I coefficienti di regressione per la variazione aggiuntiva del carico sintomatologico con una variazione unitaria della GFR sono stati ottenuti come risultato modellando le traiettorie direnefunzionee sintomi contemporaneamente, consentendo così all'interno e tra le variazioni individuali utilizzando il modello a effetti fissi e casuali. Correlazioni e SE sono state stimate utilizzando il metodo delta [17].
Sono state utilizzate imputazioni multiple per ridurre al minimo il rischio di distorsioni dovute alla mancanza di dati[18]. Stime e SE sono state calcolate in ogni set di imputazione e raggruppate in una stima complessiva e SE secondo le regole di Rubin[19,20]. Si presumeva che tutti i confondenti fossero mancanti in modo casuale, per cui le imputazioni multiple utilizzando una specifica completamente condizionale con 10 ripetizioni è una tecnica valida e riduce il bias rispetto all'analisi completa del caso [21, 22]. Le variabili di esposizione e di esito non sono state imputate. Nel modello di imputazione multipla, abbiamo incluso tutti i potenziali fattori confondenti, l'esposizione e le variabili di risultato. Le variabili non distribuite normalmente sono state trasformate per approssimare la normalità prima dell'imputazione e quindi i valori imputati sono stati riconvertiti alla scala originale[21].
Tutte le suddette analisi sono state aggiustate per età, sesso, etnia, paese di residenza, livello di istruzione, diabete mellito, malattie cerebrovascolari, infarto del miocardio, ipertensione, neoplasie maligne, malattie psichiatriche, indice di massa corporea (BMI), primariorenepatologia, emoglobina e proteinuria. Per tutte le analisi, i confondenti di base sono stati utilizzati per regolare il confondimento. In tutte le suddette analisi, le interpretazioni causali dovrebbero essere evitate [23].
A scopo illustrativo, si intendono le traiettorie direnefunzioneil declino e lo sviluppo del numero e della gravità dei sintomi sono riportati nelle figure utilizzando le medie marginali stimate ottenute da modelli misti lineari con un'intercettazione casuale per ciascun paziente, incluso il tempo come variabile categoriale al basale, dopo 6 e 12 mesi di follow-up.
Analisi di sensibilità
Sono state eseguite diverse analisi di sensibilità pre-pianificate per valutare la robustezza dei nostri risultati principali. Le analisi sono state ripetute utilizzando eGFR basato sulla CKD(malattia renale cronica)Epidemiologia Collaborazione (CKD(malattia renale cronica)-EPI) invece dell'equazione MDRD. L'associazione trasversale trarenefunzionee i sintomi sono stati valutati anche dopo 6 e 12 mesi di follow-up, per consentire una maggiore variabilità nell'eGFR. Inoltre, le analisi longitudinali riguardanti l'associazione trafunzione renalelivello e sviluppo dei sintomi e l'associazione trarenefunzionee le traiettorie dei sintomi sono state ripetute utilizzando un approccio a due fasi nell'analisi di regressione lineare [24]. In primo luogo, abbiamo calcolato le singole pendenze di regressione lineare del cambiamento dei sintomi erenefunzioneper paziente. Nella seconda fase, abbiamo correlato l'eGFR basale o il declino individuale dell'eGFR con le pendenze individuali calcolate del numero dei sintomi o della gravità complessiva dei sintomi in un modello di regressione lineare. Infine, le analisi sono state ripetute per 13 sintomi correlati all'uremia o alla malattia (vedere Dati supplementari, Tabella S1). Questi 13 sintomi sono un elenco adattato di sintomi basato sui sintomi riportati dalle linee guida KDOQI e riportati come più prevalenti, frequenti o gravi nell'insufficienza renale avanzata in letteratura [3,9, 15,25-29].
Le analisi utilizzando modelli lineari a effetti misti sono state eseguite utilizzando il pacchetto statistico SAS (versione 9.4, SAS Institute, Cary, NC, USA). Tutte le altre analisi sono state eseguite utilizzando SPSS 23.0(SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).
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RISULTATI
Caratteristiche di base
Per la presente analisi, sono stati inclusi un totale di 1109 pazienti con almeno un'osservazione del numero dei sintomi e dell'eGFR-MDRD e 1019 pazienti sono stati inclusi con almeno un'osservazione del sintomo generale gravità ed eGFR-MDRD. Il tempo di follow-up mediano (IQR) è stato di 0,98(0.{8}}.03) anni. Le caratteristiche basali di entrambi i gruppi di pazienti sono presentate nella Tabella 1. L'eGFR basale medio (DS) era 18,9 (5,4) e 18,8 (5,3) ml/min/1,73 m² in quei pazienti con punteggi sul numero o sulla gravità complessiva dei sintomi disponibili , rispettivamente. L'età mediana (IQR) era di 75,9 (70.{24}}.8) e 75,7 (70.2-80.5) anni per i pazienti con numero di sintomi e punteggi di gravità dei sintomi disponibili, rispettivamente. I sintomi di indolenzimento muscolare, difficoltà di concentrazione, costipazione e diminuzione dell'appetito sono aumentati maggiormente in termini di presenza di sintomi segnalati nel periodo di follow-up 1-anno nella nostra popolazione di studio (vedere Dati supplementari, Figura S1). La gravità dei sintomi è aumentata maggiormente per i sintomi difficoltà a eccitarsi sessualmente, indolenzimento muscolare, difficoltà di concentrazione e diminuzione dell'interesse (vedere Dati supplementari, Figura S2).
FIGURA 1: Diagramma di flusso dell'inclusione dei pazienti per la presente analisi, basato sulla disponibilità dei dati
Le caratteristiche di base dei pazienti senza osservazioni sia dell'eGFR-MDRD che del punteggio complessivo dei sintomi durante il primo anno di cura pre-dialisi sono mostrate nei Dati supplementari, Tabella S2. Le caratteristiche di base dei pazienti inclusi ed esclusi erano comparabili, sebbene i pazienti inclusi costituissero una percentuale leggermente superiore di maschi rispetto ai pazienti esclusi. Nella popolazione totale dello studio EQUAL di 1651 pazienti, 205 pazienti hanno iniziato la dialisi 168 pazienti hanno abbandonato durante il primo anno di follow-up e 239 pazienti non hanno raggiunto la fine del periodo di follow-up del primo anno.
FIGURA 2: Traiettorie medie complessive (IC al 95%), basate sulle medie marginali stimate, del declino della funzione renale e dell'aumento di un numero di sintomi (A) e del declino della funzione renale media (IC al 95%) e dello sviluppo della gravità dei sintomi nel tempo nei pazienti con insufficienza renale avanzata (B).
Associazione trasversale direnefunzionee sintomi al basale
All'ingresso della coorte, non c'era alcuna associazione trasversale tra il livello direnefunzionee il numero di sintomi (Tabella 2). Inoltre, non abbiamo trovato alcuna associazione tra il livello direnefunzionee la gravità complessiva dei sintomi al basale.
Associazione direnefunzioneal basale e allo sviluppo dei sintomi
Non è stata trovata alcuna associazione tra il livello direnefunzioneall'ingresso della coorte e allo sviluppo dei sintomi nel tempo. Ciò si applicava sia al numero che alla gravità complessiva dei sintomi nell'analisi non aggiustata e aggiustata (Tabella 3).
Associazione direnefunzionedeclino e sviluppo dei sintomi
Le traiettorie direnefunzioneil declino e lo sviluppo sia del numero che della gravità dei sintomi nel tempo sono presentati nella Figura 2. La media [intervallo di confidenza al 95% (CI]) annualerenefunzioneil calo è stato di 1,63(1,26;2.{5}}) ml/min/1,73 m². L'aumento medio （IC 95 percento） del numero di sintomi è stato di 0,73 (0,28; 1,19). Ciascuna unità (=1mL/min/1,73 m²) calo annuale difunzioni renalion è stato associato a un aumento annuo aggiuntivo aggiustato di un numero di sintomi con {{0}}.23(0.07;{15}}.39) punti ( tabella 4). Inoltre, l'aumento medio della gravità generale dei sintomi è stato di 2,93 (1,34; 4,52) punti all'anno. Di conseguenza, i sintomi di difficoltà di concentrazione, gambe irrequiete e diminuzione dell'appetito sono aumentati più gravemente nel tempo. Ciascuna unità di declino annuale della funzione renale è stata associata a un aumento extra annuale aggiustato della gravità generale dei sintomi di 0,87(0.{16}}.40) punti (Tabella 4). In altre parole, un declino più rapido della funzionalità renale è stato associato a un aumento più marcato sia del numero di sintomi che della gravità complessiva dei sintomi per anno nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata(malattia renale cronica). Questi numeri corrispondono rispettivamente al 32% e al 30% dell'aumento medio annuo di 0,73 nel numero dei sintomi e 2,93 nella gravità generale dei sintomi. La figura 3 illustra l'impatto di un'unità aggiuntiva di declino direnefunzionesullo sviluppo della gravità complessiva dei sintomi in un paziente medio.
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Analisi di sensibilità
Utilizzando il CKD(malattia renale cronica)-EPI invece dell'equazione MDRD ha prodotto risultati comparabili (dati supplementari, tabelle S3-S5). Dopo 6 e 12 mesi di follow-up, non c'era alcuna associazione trasversale tra il livello direnefunzionee il numero o la gravità dei sintomi (dati supplementari, tabella S6). La ripetizione delle analisi longitudinali con la regressione lineare sulle singole pendenze invece dei modelli lineari a effetti misti ha prodotto risultati comparabili (Dati supplementari, Tabelle S7 e S8). Inoltre, la ripetizione delle analisi in soggetti con dati completi del questionario su 13 sintomi correlati alla malattia non ha modificato sostanzialmente i risultati. Ogni unità diminuiscerenefunzioneil declino è stato significativamente associato a un aumento più progressivo sia del numero che della gravità generale dei sintomi (dati supplementari, tabelle S{0}}S11). L'associazione trarenefunzioneil declino e l'aumento del carico di sintomi complessivo è stato leggermente più debole.
FIGURA 3: Illustrazione delle pendenze medie annuali aggiustate della funzione renale (1=1,70 ml/min/1,73 m²) e della gravità generale dei sintomi (4=2,93) in un paziente con valori medi di covariata (linea continua ).Inoltre, mostriamo l'impatto di un ulteriore ml/min/1,73 m²renefunzionedeclino( 2=1.00mL/min/1,73 m) all'anno in base all'aumento aggiuntivo della gravità complessiva dei sintomi nel tempo ( 3=0,87). L'ulteriore declino della funzione renale e il conseguente aumento della gravità dei sintomi è rappresentato con le linee tratteggiate; ciò si traduce in un calo totale direnefunzionedi 1 più 2(=2,70 ml/min/1,73 m~) ed è associato a un aumento totale dei sintomi di 3 più 4 (=3,80) all'anno.