Predittori di malattia renale cronica negli adolescenti obesi
Dec 27, 2023
AstrattoSfondoIperfiltrazione glomerulare, che dà inizio alsviluppo di glomerulopatia correlata all’obesità, provoca un allargamento dei glomeruli e la rimozione della barriera di filtrazione. Può essere seguito da glomerulosclerosi focale segmentale adattativa e da malattia renale cronica (IRC). Lo studio mirava a determinare il modello di espressione del metabolismo lipidico e a marcatori selezionati di danno renale negli adolescenti obesi e a identificare potenziali fattori che possonoprevedere la malattia renale cronica. MetodiIl gruppo di studio era composto da 142 adolescenti con un BMIz-score>2. Sessantadue individui sani e di peso normale sono serviti come controlli. I fattori associati al tasso di filtrazione glomerulare negli adolescenti obesi sono stati valutati mediante metodi di regressione lineare utilizzando analisi univariate e multivariate. Il rischio disviluppare insufficienza renale cronicaè stata stimata utilizzando il test esatto di Fisher.RisultatiIl gruppo di studio è stato diviso in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) “elevata”, “normale” e “diminuita”. In tutti i pazienti è stato diagnosticato un aumento della concentrazione di galectina-3 (Gal-3) nelle urine. "Diminuzione del GFR"i soggetti hanno espresso un aumento della concentrazione urinaria di lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL) e dell'escrezione giornaliera di megalina. Trentanove partecipanti allo studiosviluppato insufficienza renale cronica. Aumento dell'acido urico(UA) è stata associata allo sviluppo di insufficienza renale cronica sia nei pazienti "normali" che in quelli "con GFR ridotto". Inoltre, nei pazienti con GFR “normale”, un aumento delle concentrazioni di colesterolo (Ch), trigliceridi (TG) e NGAL era associato a CKD.ConclusioniL’aumento delle concentrazioni sieriche di Ch, TG e UA e l’aumento della concentrazione urinaria di NGAL potrebbero predire lo sviluppo di insufficienza renale cronica negli adolescenti obesi con GFR normale e ridotto.
Parole chiaveVelocità di filtrazione glomerulare · Barriera di filtrazione ·Obesità · Malattia renale cronica · Adolescenti
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introduzione
Gli ultimi decenni hanno rivelato un cambiamento significativo nel comportamento alimentare e nello stile di vita degli adolescenti. Questi cambiamenti si osservano principalmente nel crescente consumo di cibi ipercalorici e bevande dolci, nonché in uno stile di vita più sedentario e in una significativa mancanza di esercizio fisico [1]. Gli ultimi due anni circa, durante la pandemia di COVID-19, hanno solo intensificato questo comportamento sfavorevole [2].
Di conseguenza, la prevalenza globale in costante aumento del sovrappeso e dell’obesità ha raggiunto proporzioni epidemiche [3]. Segue un’incidenza sistematicamente crescente di effetti sulla salute legati all’obesità negli adolescenti, come malattie cardiovascolari, diabete mellito di tipo 2 e glomerulopatia correlata all’obesità (ORG), definita come un’entità distinta che include proteinuria, ingrossamento glomerulare, sclerosi glomerulare progressiva. e declino della funzionalità renale [4].
L’obesità è uno stato infiammatorio di basso grado ben consolidato, riflesso dalla presenza di composti proinfiammatori bioattivi endocrini circolanti e accompagnato da livelli ridotti di adipochine antinfiammatorie [5]. L’aumento della massa corporea, nella sua fase iniziale, richiede anche una maggiore perfusione sanguigna attraverso tutti gli organi,compresi i reni[10]. Tale fase di iperfiltrazione (come descritta nella sindrome da danno renale correlata all’obesità) porta all’ingrossamento dei glomeruli (glomerulomegalia) e alla diminuzione della densità numerica dei podociti [6].
Nei modelli animali di ORG (ratti Fisher alimentati ad libitum), la glomerulomegalia è seguita da un aumento del volume cellulare dei podociti, sebbene ad un ritmo inferiore rispetto all'aumento del volume del ciuffo glomerulare [7]. Poiché i podociti formano una popolazione di cellule post-mitotiche, la loro capacità di ipertrofia è limitata e la tensione meccanica su queste cellule (risultante dalla tensione di stiramento) raggiunge un punto di rottura. I singoli podociti falliscono e si staccano, causando la denudazione localizzata della membrana basale glomerulare e promuovendo la microalbuminuria. Seguono poi successive aderenze alla capsula di Bowman, formando aree per lo sviluppo della sclerosi segmentale [8].
Il processo di danno renale nelle persone obese è, tuttavia, più complesso. Il tessuto adiposo viscerale può rilasciare in circolo acidi grassi non esterificati che possono accumularsi nel fegato, nel cuore e nei reni [9]. Nel caso dei reni, questi composti si accumulano nelle cellule mesangiali, nei podociti e nelle cellule epiteliali dei tubuli prossimali [10, 11] e promuovono l’infiammazione locale e l’espressione di fattori di crescita profibrotici [12].
L’effettiva incidenza dell’ORG non è nota. Questo perché la diagnosi indiscussa di ORG può essere fatta solo sulla base di una biopsia renale (e queste vengono eseguite sempre meno frequentemente) [4]. Inoltre, lo sviluppo degli ORG, soprattutto nelle sue fasi iniziali, è solitamente subclinico. Il parametro più importante che indica una funzionalità renale anormale è la microalbuminuria, che, tuttavia, può essere facilmente trascurata [13]. Ciò dà l'illusione che l'obesità non influisca negativamente sui reni. La situazione è però opposta. Il processo progressivo di sclerosi e fibrosi renale può portare alla malattia renale cronica (IRC) e, infine, all’insufficienza renale inosservata [14-16]. L’implementazione del trattamento di riduzione del peso [17] e del blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) [14-16] potrebbe essere troppo tardi. Per questo motivo, sembra importante individuare la ricostruzione renale correlata all’obesità in modo minimamente invasivo nella fase più precoce possibile e definire marcatori che possano indicare un aumento del rischio di sviluppare insufficienza renale cronica negli individui obesi.
Sono stati fatti molti tentativi per indicare i marcatori della progressione ORG. Questi includono la microalbuminuria [13], la ricerca sulla megalina, la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL), le metalloproteinasi della matrice (MMP) e gli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP), considerati marcatori di danno renale acuto [18, 19]. Tuttavia, non disponiamo ancora di uno o più marcatori che consentano non solo la diagnosi di ORG ma anche di predirne il decorso (ad esempio, processi sclerotici e fibrotici correlati all'obesità nel rene).
È stato dimostrato che la galectina-3 (Gal-3)-una lectina che lega il galattoside è coinvolta in numerosi processi biologici tra cui l'adesione e l'attivazione cellulare [20], la chemioattrazione [21], la crescita cellulare e differenziazione [20] così come l'apoptosi [22]. In condizioni normali, è espresso principalmente nei tubuli prossimali e nei dotti collettori del rene [23]. Gal-3 è una delle proteine più importanti che si è dimostrato coinvolta nella fibrogenesi renale che porta alla malattia renale cronica [24]. È altamente espresso e secreto dai macrofagi renali, che di solito vengono rilevati nei glomeruli di tutte le malattie glomerulari infiammatorie, ma anche nell'interstizio della corteccia e del midollo renale [23]. L'associazione di Gal-3 con i processi di adesione cellulare e la regolazione (progressione) dell'infammazione suggerisce che questa proteina potrebbe anche essere sovraregolata nell'ingrossamento glomerulare che accompagna il processo di iperfiltrazione renale.
Ci sono pochissime segnalazioni di Gal-3 nelle urine. Principalmente la sua presenza e il significato clinico sono descritti nel siero del sangue. È considerato un biomarcatore diagnostico o prognostico sensibile per varie condizioni patologiche tra cui insufficienza cardiaca e malattie cardiovascolari, stress ossidativo, infammazione e autoimmunità [20, 21, 25–27]. Pertanto, la domanda che ci si dovrebbe porre è: è possibile che Gal-3 (come conseguenza di un danno renale precoce conseguente a iperfiltrazione e glomerulomegalia) sia presente nelle urine in concentrazioni diagnostiche? In linea con quanto sopra, lo scopo del presente rapporto era quello di:
1) Determinare il modello di espressione del metabolismo lipidico nonché i marcatori della funzionalità renale (inclusi Gal-3, megalin, MMP12, NGAL e TIMP2) in adolescenti obesi con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) normale, aumentata e ridotta.
2) Identificare i marcatori che possono indicare un aumento del rischio di sviluppare insufficienza renale cronica negli adolescenti obesi.
Pazienti e metodi Considerazioni etiche
Il protocollo del presente studio è stato approvato dal Comitato locale di bioetica dell'Università di scienze mediche di Poznan (risoluzione n. 679/17). Tutte le indagini sono state effettuate dalla Dichiarazione di Helsinki. I partecipanti allo studio e/o i loro tutori legali hanno dato il loro consenso scritto a partecipare allo studio. Infine, lo studio ha seguito gli standard di Buona Pratica Clinica.
Design, luogo di studio e periodo
Lo studio è stato condotto tra il 1 gennaio 2018 e il 30 giugno 2021 e ha coinvolto 458 pazienti (reclutati tra il 1 gennaio 2018 e il 31 dicembre 2020), ricoverati presso il Dipartimento di Nefrologia e Ipertensione Pediatrica, Università di Scienze Mediche di Poznan per sospetta ipertensione arteriosa ( singolo aumento della pressione arteriosa registrato dall’infermiera della scuola). Tutti i soggetti sono stati ricoverati in ospedale per eseguire il monitoraggio della pressione arteriosa (ABPM) nelle 24 ore, l'ecocardiografia (ECHO), l'elettrocardiografia e per eseguire test di laboratorio: morfologia del sangue periferico (WBC, RBC, PLT, Hgb, HCT), creatinina sierica, cistatina C, acido urico, urea, Na, K, Ca, Mg, colesterolo totale, trigliceridi, HDL, glucosio a digiuno, TSH, fT3, fT4, enzimi epatici (alanina transaminasi, aspartato transaminasi e gamma-glutamil transpeptidasi), proteine totali, C-reattivo proteine (CRP), adiponectina e urina delle 24 ore per albumina, Gal-3, megalina, NGAL, MMP e TIMP.
Ben 224 soggetti non sono stati ammessi allo studio, poiché era presente almeno uno dei seguenti criteri: (1) età<10 years or≥16 years; (2) arterial hypertension; (3) genetic obesity or familial hyperlipidemia; (4) any aberrations in ECHO and electrocardiography; (5) hepatic dysfunction (serum concentrations of alanine transaminase>40 U/l, aspartate transaminase>40 U/l and gamma-glutamyl transpeptidase>40 U/l); (6) malattia autoimmune; (7) diabete; (8) coesistenza di malattie neoplastiche e/o infettive; (9) anomalie morfologiche nel sistema del tratto urinario; (10) ipotrofia renale (o un singolo rene); (11) insufficienza renale cronica; (12) insufficienza renale; (13) eventuali complicazioni del periodo perinatale (inclusa la restrizione della crescita intrauterina); (14) nascita prima delle 36 settimane di età; (15) storia di malattia cronica; (16) storia di contraccettivi orali, antipertensivi, antidiabetici o ipolipemizzanti nonché uso di corticosteroidi; o (17) consenso informato non firmato.
Ipertensione arteriosa, secondo le linee guida della Società Europea dell'Ipertensione [28], per gli adolescenti<16 years was defined as systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure≥95th percentile for sex, age, and height measured on at least 3 separate occasions.
Studio della popolazione
Centoquarantadue adolescenti sono stati assegnati al gruppo di studio. Sessantadue sono serviti come soggetti di controllo che soddisfacevano i seguenti criteri di inclusione: (1) età 10-16 anni; (2) Punteggio z BMI inferiore o uguale a 2; (3) assenza di ipertensione arteriosa; (4) concentrazione normale di cortisolo sierico, glucosio, ormoni tiroidei ed elettroliti; (5) assenza di anomalie morfologiche nel sistema del tratto urinario (inclusa ipotrofia o agenesia renale); (6) Intervallo GFR compreso tra 90 e 130 ml/min/1,73 m2; (7) assenza di comorbilità croniche; e (8) consenso informato firmato.
Patients enrolled in the study group had to meet the following inclusion criteria: (1) age 10–16 years; (2) BMI z-score>2; (3) assenza di ipertensione arteriosa; e (4) consenso informato firmato.
Con la dimensione del campione disponibile, questo studio aveva una potenza dell'85% per il confronto delle medie in campioni indipendenti al p<0.05 level. The clinical and biochemical data in study subjects are summarized in Table 1.
Misure antropometriche
Peso e altezza sono stati misurati utilizzando una scala colonnare certificata (SECA 799, Amburgo, Germania) con funzione BMI. I valori del BMI sono stati trasformati in punteggi z del BMI utilizzando i valori di riferimento dell’OMS per il BMI pediatrico [29].
Le circonferenze della vita sono state misurate in centimetri utilizzando un nastro inestensibile parallelo al suolo. L'area di misurazione corrispondeva alla metà della lunghezza tra la costola più bassa e la cresta iliaca, al termine della normale espirazione. Un indice di forma corporea (BSI) è stato calcolato utilizzando la seguente formula: aBSI=WC(m)/[BMI2/3×H (m)1/2] [30]. È stato quindi convertito in punteggi z specifici per età e sesso calcolati sulla base di valori normativi della popolazione statunitense [31].
Raccolta sangue e urina
A tutti gli adolescenti a digiuno sono stati prelevati 5 ml di sangue intero al mattino tra le 7:00 e le 8:00, dopo il riposo notturno del primo giorno di ricovero. La metà del sangue totale è stata utilizzata per i test di laboratorio di routine in tutti i pazienti e il resto del campione di sangue è stato centrifugato. Il siero con aggiunta di BHT (10 ul 0,5 M BHT/1 ml di campione) è stato congelato a -80 gradi e conservato per ulteriori analisi.
I test di laboratorio in tutti i pazienti includevano anche l'analisi delle prime urine del mattino e la raccolta delle urine dell'24-ora (per albumina, Gal- 3, megalina, NGAL, MMP e TIMP). La quantità di urina per 24-ora è stata misurata dopo un'accurata miscelazione. 10 ml di ciascun campione di urina sono stati quindi centrifugati entro 2 ore dalla raccolta a 1,000 giri al minuto per 10 minuti per rimuovere i detriti cellulari. I campioni di urina puliti sono stati conservati a -72 gradi fino alla misurazione successiva.
Stima della velocità di filtrazione glomerulare
GFR was assessed by Filler formula involving serum cystatin C concentration, instead of plasma creatinine [32, 33]. Hyperfiltration was defned as GFR>130 ml/min/1,73 m2. Al contrario, una GFR ridotta (iperfiltrazione) è stata definita come GFR<90 ml/min/1.73 m2 [34].
Tabella 1 Caratteristiche cliniche degli adolescenti dei gruppi di studio e di controllo
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