Cistanche e Morinda Officinalis sul trattamento dell'AVN
Apr 19, 2022
Autore:Guo Xuefeng, Hou Decai, Yu Rui
Università di Liaoning di Medicina Tradizionale Cinese, Shenyang 110847;
Ospedale Ortopedico Shenyang, Shenyang 110041;
Ospedale affiliato dell'Università di Medicina Tradizionale Cinese di Liaoning, Shenyang 110032
Astratto:Obiettivo Indagare il meccanismo diCistanchee la medicina Morinda officinalis nel trattamento diAVN(Necrosi avascolare)basato sulla farmacologia di rete.
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Metodi: I componenti attivi delCistanche- La coppia di Morinda officinalis è stata esaminata dalla piattaforma di analisi e database di farmacologia del sistema di medicina tradizionale cinese (TCMSP) e gli obiettivi della malattia della necrosi della testa del femore sono stati recuperati da GeneCards e database OMIM e i geni di intersezione sono stati ottenuti e stabiliti utilizzando Cytoscape 3.7.1 .
La rete di regolamentazione del target della malattia composta, basata sul Database of Biological Information Annotation (DAVID), esegue l'analisi dell'arricchimento funzionale dell'ontologia genica (GO) e l'analisi dell'arricchimento del percorso dell'Enciclopedia dei genomi (KEGG) per i target principali.
Risultati: sono stati ottenuti un totale di 21 componenti attivi e 182 potenziali bersagli della coppia di farmaci Cistanche-Morinda Officinalis e 727 bersagli di malattie correlate. L'analisi dell'arricchimento GO includeva principalmente funzioni come l'apoptosi, il metabolismo lipidico anormale e la risposta delle specie reattive dell'ossigeno. percorso; L'analisi della via KEGG include principalmente la via di segnalazione del fattore inducibile dall'ipossia-1, la via di segnalazione di p53, la via di segnalazione del fattore di necrosi tumorale, ecc.
Conclusione: Sulla base della farmacologia di rete, è stato preliminarmente rivelato l'effetto regolatorio complessivo di Cistanche e Morinda officinalis sul trattamento della necrosi della testa del femore con componenti multiple, target multipli e vie multiple. Il meccanismo d'azione può essere correlato al metabolismo lipidico anormale, all'apoptosi e all'induzione dell'ipossia. La via di segnalazione del fattore-1 e la via di segnalazione di p53 sono strettamente correlate.
Parole chiave:Necrosi avascolare (AVN) della testa del femore, farmacologia di rete, necrosi della testa del femore, Cistanche,Benefici Cistanche,Morinda officinalis
L'osteonecrosi della testa del femore è una malattia dell'articolazione ortopedica causata da un'interruzione o da un danno persistente all'afflusso di sangue della testa del femore, che porta a cambiamenti strutturali e disfunzioni della testa del femore. I risultati epidemiologici mostrano che ci sono da 28 a 30 milioni di pazienti con necrosi della testa del femore in tutto il mondo e la nuova prevalenza sta aumentando di anno in anno [1-2].
Poiché la patogenesi della necrosi della testa del femore non è stata del tutto chiarita ed è uno sviluppo cronico progressivo, se non può essere rilevata e trattata precocemente, influirà gravemente sulla qualità della vita dei pazienti, che è un problema medico che deve essere risolto urgentemente. Con la trasformazione della modalità di trattamento della malattia, la medicina tradizionale cinese per il trattamento della necrosi della testa del femore si riflette nel miglioramento dello stato reologico e della struttura della testa del femore, nella promozione della riparazione e rigenerazione microvascolare e nella riduzione dei lipidi nel sangue. È ampiamente usato nella prevenzione e nel trattamento della necrosi della testa del femore. L'effetto è notevole.
Cistanche è lo stelo secco e squamoso di Cistanche nella famiglia delle Lidangaceae; Morinda officinalis è il rizoma secco di Morinda officinalis, che ha un sapore dolce e pungente, di natura leggermente calda, e ritorna ai meridiani del rene e del fegato.
Gli studi hanno dimostrato che Cistanche-Morinda officinalis ha un effetto preciso sul trattamento della necrosi della testa del femore, ma a causa della complessità degli ingredienti della medicina tradizionale cinese, il suo meccanismo d'azione non è del tutto chiaro. Sulla base della farmacologia di rete, è possibile identificare i componenti attivi dei composti della medicina tradizionale cinese, trovare obiettivi target e costruire reti con malattie, il che è coerente con i percorsi d'azione multicomponente e multi target della medicina tradizionale cinese. Sulla base della farmacologia di rete, abbiamo esplorato il meccanismo dicistance-morinda officinalis nel trattamento della necrosi della testa del femore, con l'obiettivo di rivelare il meccanismo della cistanche-morinda officinalis nel trattamento della necrosi della testa del femore da un punto di vista molecolare, e fornire una direzione di ricerca per il trattamento della necrosi della testa del femore con il cinese tradizionale medicinale. e base scientifica.
Tabella 1 Database e piattaforma di analisi
Materiali e metodi per lo studio dei benefici di Cistanche sul trattamento dell'AVN
1.1 Database e piattaforma di analisi
Il database e la piattaforma di analisi sono dettagliati nella Tabella 1.
1.2 Screening e previsione del target dei principi attivi nella coppia di farmaci Cistanche-Morinda Officinalis Attraverso il database farmacologico e la piattaforma di analisi della medicina tradizionale cinese (TCMSP), le condizioni di screening sono proprietà simili a farmaci (DL) Maggiore o uguale a {{4} }.18, biodisponibilità orale (OB) maggiore o uguale al 30 percento, screening preliminare dei principi attivi di Cistanche e Morinda Officinalis e previsione del target dei principi attivi selezionati, integrati da query bibliografiche tramite i database PubMed e CNKI.
I nomi dei componenti chimici sono stati quantificati utilizzando i database Chemical Book e AiChem e i nomi delle proteine target di screening sono stati standardizzati utilizzando il database UniProt.
1.3 Acquisizione di target di malattia per necrosi della testa femorale
Utilizzando "osteonecrosi della testa del femore" come parola chiave, i database ricercati includono GeneCards e database OMIM.
1.4 Screening del core target e costruzione della rete PPI
La coppia di farmaci Cistanche-Morinda Officinalis è stata mappata con il target di necrosi della testa del femore e il diagramma di Venn è stato utilizzato per ottenere l'intersezione per schermare il target centrale.
La rete di interazione proteina-proteina (PPI) del target principale è stata costruita utilizzando la piattaforma online del database STRING, la specie in studio è stata impostata sull'uomo e il valore del punteggio di interazione è stato impostato su 0.400. Istituire una rete regolatoria per presentare tridimensionalmente il meccanismo d'azione di Cistanche e Morinda Officinalis sulla necrosi della testa del femore.
1.5 Analisi dell'arricchimento GO e analisi del percorso KEGG dei target principali
Al fine di illustrare ulteriormente il ruolo della proteina bersaglio principale nella funzione genica, il database DAVID è stato utilizzato per analizzare l'arricchimento GO del bersaglio principale e l'analisi del percorso KEGG. La specie era limitata all'uomo e la soglia era impostata su PValue<0.05. at="" the="" same="" time,="" the="" omicshare="" cloud="" platform="" was="" used="" to="" complete="" the="" data.="" results="" are="">
2 risultati
2.1 Lo screening dei principi attivi e la previsione del target della coppia Cistanche-Morinda Officinalis TCMSP sono stati selezionati secondo i parametri DL e OB e sono stati ottenuti un totale di 25 principi attivi della coppia Cistanche - Morinda Officinalis, esclusi 4 target effettivi che non hanno ottenuto il corrispondente prende di mira gli ingredienti e finalmente ottieni 21 principi attivi efficaci
Ci sono 182 obiettivi corrispondenti ai componenti e i componenti specifici e i risultati delle informazioni sugli obiettivi sono mostrati nella Tabella 2.
2.2 Determinazione degli obiettivi di malattia per la necrosi della testa del femore
277 bersagli noti correlati alla necrosi della testa del femore sono stati rilevati dalla ricerca di GeneCard e 453 bersagli noti correlati alla necrosi della testa del femore sono stati rilevati dal database OMIM. Dopo l'elaborazione, sono stati ottenuti e inclusi nello studio un totale di 727 obiettivi correlati.
2.3 Screening dei bersagli principali di Cistanche e Morinda officinalis per il trattamento della necrosi della testa del femore e costruzione di una relazione di interazione di rete Utilizzando la piattaforma online del diagramma di Venn, sono stati utilizzati 727 bersagli patologici della necrosi della testa del femore e 182 erbe di Cistanche e Morinda Officinalis per analizzare l'effetto di principi attivi. La mappatura dei target è stata utilizzata per disegnare un diagramma di Venn. Secondo i risultati dei geni di intersezione, sono stati ottenuti 33 target principali per il trattamento della necrosi della testa del femore da Cistanche e Morinda officinalis (Figura 1). I 33 target principali sono stati importati nella piattaforma online del database STRING, è stato costruito il modello di rete PPI e sono stati esportati i dati di rete PPI dei target principali (Figura 2).
La rete di regolamentazione è stata costruita utilizzando Cytoscape 3.7.1 (Figura 3). La rete contiene 54 nodi e 62 bordi. In termini di principi attivi, MOL000098 (quercetina) ha 30 target e MOL000358 (beta-sitosterolo) ha 6 target. In termini di target principali, la proteina 2 attivante il recettore steroideo (NCOA2) può essere collegata a 13 principi attivi e la proteina 1 del canale del potassio attivata dal calcio (KCNMA1) può essere collegata a quattro principi attivi. Ciò riflette il meccanismo di Cistanche-Morinda Officinalis sul trattamento multicomponente e multi-target della necrosi della testa del femore.
Figura 1 Diagramma di Venn del core target di Cistanche e Morinda officinalis nel trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore
Figura 2 Schema di rete PPI del core target di Cistanche e Morinda officinalis per il trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore
2.4 Analisi dell'arricchimento in GO di target core nel trattamento della necrosi della testa del femore con Cistanche e Morinda officinalis
Attraverso l'analisi di arricchimento GO, sono stati ottenuti un totale di 210 elementi relativi al processo biologico (BP), 34 elementi relativi alla funzione molecolare (MF) e 20 elementi relativi alla composizione cellulare (CC) (Figura 4~Figura 7). I risultati hanno mostrato che i processi biologici di Cistanche e Morinda officinalis nel trattamento della necrosi della testa del femore erano principalmente arricchiti nella reazione lipidica, reazione delle specie reattive dell'ossigeno, apoptosi, ecc. Le funzioni molecolari erano principalmente arricchite nella proteina ciclina-dipendente serina/treonina . Attività delle aminochinasi e dei fattori di crescita, fattori di trascrizione, recettori dei fattori di crescita, recettori degli ormoni nucleari e capacità di legame degli ioni di metalli di transizione; la composizione cellulare è principalmente arricchita nella cavità della membrana e nel sistema intimale, nei granuli piastrinici, nei granuli secretori e
Vescicole secretorie, matrice extracellulare, ecc.
2.5 I geni bersaglio di Cistanche e Morinda officinalis nel trattamento della necrosi della testa del femore
Analisi del percorso KEGG Attraverso l'analisi del percorso KEGG, sono stati ottenuti un totale di 67 voci KEGG (Figura 8-Figura 9). I risultati hanno mostrato che le vie biologiche di Cistanche e Morinda officinalis nel trattamento della necrosi della testa del femore coinvolgevano principalmente la via di segnalazione p53, la via di segnalazione del fattore inducibile dall'ipossia-1, la via di segnalazione del fattore di necrosi tumorale e l'interleuchina-17 via di segnalazione.
3 Discussione di Cistanche
Il rene è il fondamento dell'innato, principalmente ossa e midollo. Se l'essenza renale è sufficiente, il midollo osseo è biochimicamente attivo e forte. Se l'essenza del rene è carente, il midollo osseo è carente nella fonte biochimica e le ossa sono deboli e deboli. Pertanto, nelle fasi iniziali e intermedie del trattamento della necrosi della testa del femore, la crescita dei reni e delle ossa dovrebbe essere utilizzata come trattamento principale. I principi fondamentali del trattamento si basano principalmente sulle medicine tradizionali cinesi come Cistanche, Morinda officinalis ed Epimedium.
Sulla base dell'applicazione quantitativa degli indicatori caratteristici della tecnologia omica, dei relativi indicatori dell'esame fisico e chimico, degli indicatori tecnici di imaging e degli indicatori tecnici dell'RNA non codificante nell'oggettivazione della differenziazione della sindrome MTC della necrosi della testa del femore, è possibile esplorare in modo più efficace il cause della classificazione MTC della necrosi della testa del femore. Caratteristiche della malattia. La farmacologia di rete può rivelare in modo completo il potenziale meccanismo dei composti della medicina tradizionale cinese nel trattamento della necrosi della testa del femore. Costruendo una rete di regolamentazione "bersaglio-malattia-composto", è possibile analizzare in modo completo l'effetto dei composti della medicina tradizionale cinese sui bersagli della malattia da parte dei principi attivi dei composti della medicina tradizionale cinese. Lo sviluppo fornisce supporto teorico e tecnico. La coppia di farmaci Cistanche - Morinda Officinalis è una coppia di farmaci comunemente usata nella medicina tradizionale cinese per rafforzare i reni e le ossa.
In questo studio, 21 principi attivi delle coppie Cistanche - Morinda Officinalis sono stati ottenuti attraverso uno screening preliminare e 33 target principali delle coppie Cistanche - Morinda Officinalis sono stati selezionati per il trattamento della necrosi della testa del femore. Il meccanismo d'azione della Morinda Officinalis nel trattamento della necrosi della testa del femore è complesso e diversificato, con numerosi bersagli, piuttosto che un unico bersaglio. Pertanto, i componenti efficaci della coppia di farmaci Cistanche-Morida Officinalis hanno uno stretto effetto sinergico e il bersaglio svolge un ruolo importante nel trattamento della necrosi della testa del femore.
L'analisi dei principi attivi diCistanche e Morinda officinalislo ha mostratoquercetinaha vari effetti farmacologici comeimmunosoppressore, antitumorale, antiossidante, antinfiammatorio, ecc. Può regolare l'equilibrio degli osteoblasti/osteoclasti e inibire la degradazione della matrice extracellulare. Così come l'espressione difattori pro-infiammatori, che influenzano le vie di segnalazione infiammatoria, eccetera.
Figura 3 Il diagramma di rete della regolazione-obiettivo delle malattie composte diCistanchee Morinda officinalis per il trattamento diNecrosi avascolare (AVN)della testa femorale
-sitosterolo ha vari effetti farmacologici come antinfiammatorio, antiaggregante piastrinico, ipolipidemico, immunosoppressivo, ecc. Può svolgere un ruolo nel metabolismo osseo stimolando la differenziazione delle cellule della granulosa ovarica e favorendo la proliferazione degli osteoblasti. Regolamento. L'analisi target della coppia di farmaci Cistanche e Morinda Officinalis ha mostrato che KCNMA1 può essere regolato sia dal voltaggio della membrana che dagli ioni calcio intracellulari ed è ampiamente espresso nelle cellule di osteosarcoma umano e nelle cellule precursori osteogeniche. Proliferazione cellulare e differenziamento osteogenico delle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo; fattore di necrosi tumorale-, interleuchina-10 e interleuchina-6 sono significativamente elevati nei pazienti con necrosi della testa del femore, che sono associati a suscettibilità genetica alla necrosi della testa del femore Polimorfismi del gene del fattore di necrosi tumorale rs1800629 e rs1800630, e il polimorfismo del gene dell'interleuchina-10 rs1800872 erano significativamente correlati con il verificarsi di necrosi della testa del femore;
L'inibizione indotta da glucocorticoidi del fattore inducibile dall'ipossia-1 svolge un ruolo importante nella patogenesi e nello sviluppo della necrosi della testa del femore; la trasformazione del fattore di crescita 1 può indurre da un lato un'eccessiva secrezione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, causando la fibrosi del tessuto osseo per prevenire la riparazione del tessuto osseo, dall'altro, le cellule mesenchimali indifferenziate sono indotte a differenziarsi in fibroblasti per ridurre la densità ossea.
Figura 4 Istogramma dell'analisi dell'arricchimento della funzione GO di Cistanche e Morinda officinalis nel trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore
L'analisi di arricchimento GO ha mostrato che la coppia di farmaci Cistanche e Morinda esercitava principalmente il suo effetto terapeutico sulla necrosi della testa del femore attraverso il metabolismo dei lipidi, l'apoptosi cellulare, l'espressione di citochine e la risposta delle specie reattive dell'ossigeno.
① Apoptosi: l'apoptosi massiccia degli osteoblasti può portare a perdita ossea, assottigliamento e diminuzione dell'osso trabecolare e cambiamenti nella microstruttura ossea come osso corticale poroso e sottile. Questi processi patologici si accumulano gradualmente e colpiscono la testa del femore. Il normale apporto di sangue alla fine porterà alla necrosi avascolare della testa del femore. La fosforilazione e i geni della serina/treonina-proteina chinasi sono tutti fattori chiave coinvolti nell'apoptosi delle cellule ossee.
Gli studi hanno dimostrato che la proteina tumorale p53 e le proteine correlate al Parkinson possono resistere efficacemente all'apoptosi da stress e alla senescenza cellulare delle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo regolando la mitofagia e migliorare l'effetto riparativo delle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo sulla necrosi precoce indotta da steroidi del femore testa. Gli studi hanno dimostrato che Morinda officinalis polisaccaride, l'estratto attivo di Morinda officinalis, può regolare l'equilibrio del metabolismo osseo stimolando la differenziazione delle cellule stromali del midollo osseo in osteoblasti [25].
② Espressione di citochine: fattore di crescita simile all'insulina, proteina morfogenetica ossea, fattore di crescita endoteliale vascolare, prostaglandina E2, fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattore di crescita trasformante e altri fattori di crescita possono promuovere l'angiogenesi della testa del femore, migliorare la proliferazione e la differenziazione dell'osso e della cartilagine un ruolo nel trattamento della necrosi della testa del femore.
Inoltre, i recettori ormonali nucleari come glucocorticoidi, androgeni, estrogeni e vitamina D e i recettori dei fattori di trascrizione come i fattori di trascrizione correlati a Runt e il fattore di trascrizione forkhead box O sono anche coinvolti nella formazione e nello sviluppo della necrosi della testa del femore. Gli studi hanno confermato che il siero medicato di Cistanche può promuovere l'espressione della proteina 2 morfogenetica ossea per differenziarsi in osteoblasti.
③ Metabolismo lipidico: la deposizione lipidica può ostacolare l'equilibrio e la riparazione della microcircolazione intraossea, attivare o inibire la trascrizione delle cellule osteogeniche e adipogeniche, con conseguente disordine del metabolismo dei grassi e, infine, portare alla necrosi della testa del femore. Gli studi hanno scoperto che lo squilibrio della reazione redox può portare alla perossidazione lipidica che porta a disfunzione degli osteoblasti, disturbo della differenziazione e apoptosi e il disturbo del metabolismo lipidico ha causato necrosi non traumatica della testa del femore e attivazione del proliferatore del perossisoma. La via di segnalazione del corpo, la via di segnalazione correlata agli ioni calcio e la via di segnalazione della proteina chinasi attivata dall'adenilato sono strettamente correlate.
Foto di Cistanche tubulosa
④ Risposta delle specie reattive dell'ossigeno: l'aumento delle specie reattive dell'ossigeno può promuovere il danno vascolare endoteliale, ridurre le cellule ossee e
Gli osteoblasti, l'attivazione anormale degli osteoclasti e la promozione della degradazione delle fibre di collagene e dei proteoglicani della cartilagine, portano all'ostruzione dell'irrorazione sanguigna della testa del femore, al danneggiamento della struttura di supporto meccanico, all'appiattimento e al collasso della testa del femore nell'area di stress, e infine necrosi della testa del femore.
Figura 5 Analisi dell'arricchimento della funzione GO di Cistanche e Morinda officinalis nel trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore- Grafico a bolle di analisi BP
Fig. 6 Analisi dell'arricchimento della funzione GO di Cistanche deserticola e Morinda officinalis nel trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore- Grafico a bolle di analisi MF
Figura 7 Analisi dell'arricchimento della funzione GO diCistanchee Morinda officinalis nel trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore- Grafico a bolle di analisi CC
L'analisi della via KEGG ha mostrato che la coppia di farmaci Cistanche - Morinda Officinalis esercita principalmente la necrosi della testa del femore attraverso la via di segnalazione p53, la via di segnalazione dell'interleuchina-17, la via di segnalazione del fattore inducibile dall'ipossia-1, la via di segnalazione del fattore di necrosi tumorale e altre vie di segnalazione. Effetto terapeutico.
①p53 via di segnalazione: come soppressore del tumore, p53 può indurre l'apoptosi regolando la via dell'apoptosi endogena, la via della proteina del recettore del segnale di morte e il rilascio mitocondriale di radicali liberi dell'ossigeno. Attivata da fattori ambientali, la via di segnalazione p53 svolge un ruolo importante nella necrosi della testa del femore regolando l'apoptosi e il ciclo cellulare. Gli studi hanno dimostrato che l'espressione di p53 può essere aumentata nella necrosi della testa del femore.
②Via di segnalazione del fattore inducibile dall'ipossia-1: la via di segnalazione del fattore inducibile dall'ipossia-1 è cruciale nella risposta dell'organismo a una bassa concentrazione di ossigeno o all'ipossia. L'ambiente ipossico della necrosi della testa del femore può influenzare l'osteoclastogenesi e il fattore inducibile dall'ipossia. La via di segnalazione -1 può accoppiare l'angiogenesi, il riassorbimento osseo e la formazione di nuovo osso per esercitare effetti terapeutici. Gli studi hanno scoperto che il fattore inducibile dall'ipossia-1 può partecipare al processo di angiogenesi mediando il fattore di crescita dell'endotelio vascolare e, allo stesso tempo, può svolgere un ruolo nella regolazione del trasporto dei nutrienti e nell'influenzare la funzione degli osteoclasti, in tal modo causando necrosi della testa del femore e disturbi del riassorbimento osseo.
③Via di segnalazione del fattore di necrosi tumorale: il TNF svolge un ruolo nella necrosi della testa del femore legandosi al suo recettore. Gli studi hanno dimostrato che l'espressione del fattore di necrosi tumorale nel siero è significativamente aumentata nella necrosi indotta da steroidi della testa del femore nel gruppo modello di coniglio e il polimorfismo del gene del fattore di necrosi tumorale e dell'ambiente ipossico può influenzare significativamente l'esito clinico di necrosi ormonale della testa del femore. sviluppo. In quanto fattore infiammatorio clinico più comune, il fattore di necrosi tumorale svolge un ruolo importante nel danno delle cellule endoteliali vascolari della testa del femore e può anche influenzare l'afflusso di sangue alla testa del femore attraverso la coagulazione intravascolare; può anche causare l'assorbimento delle cellule ossee e dei condrociti. Può favorire la proliferazione dei fibroblasti; può anche indurre la produzione di radicali liberi dell'ossigeno, perossidazione lipidica, apoptosi degli osteoblasti e altri processi patologici e l'interazione dei collegamenti di cui sopra porterà alla fine al verificarsi di necrosi della testa del femore.
Figura 8 Istogramma dell'analisi dell'arricchimento del percorso KEGG diCistanchee Morinda officinalis nel trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore
Figura 9 Grafico a bolle dell'analisi dell'arricchimento del percorso KEGG diCistanchee Morinda officinalis nel trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore
Per riassumere, Cistanche e Morinda officinalis hanno le caratteristiche di molti principi attivi, bersagli diversi e un'ampia gamma di vie d'azione nel trattamento della necrosi della testa del femore, che coinvolgono vie biologiche tra cui la via di segnalazione p53, fattore inducibile dall'ipossia{{2 }} via di segnalazione, via di segnalazione del fattore di necrosi tumorale, interleuchina-
17 Le vie del segnale, ecc., i processi biologici includono l'apoptosi, l'espressione di citochine, il metabolismo dei lipidi, la risposta delle specie reattive dell'ossigeno e altre vie funzionali. I risultati di questo studio forniscono una base per successive ricerche sul meccanismo di Cistanche e Morinda officinalis nel trattamento diNecrosi avascolare (AVN) della testa del femore.
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