Cistanche può aiutare a far crollare la glomerulopatia in un paziente COVID{0}}
Mar 18, 2022
Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Un ulteriore lavoro ha mostrato che il paziente era omozigote per la variante G1 dell'apolipoproteina A (APOL1) a rischio (A342G e I348M). Non è stato attuato alcun trattamento specifico. Il paziente ha mantenuto una produzione urinaria e non ha richiesto la dialisi. La funzione renale è successivamente migliorata e la proteinuria è diminuita (Figura 1a). Il paziente è stato dimesso il giorno 17 con una creatinina sierica di 5,5 mg/dl e proteinuria persistente (1,8 g/l).
Per quanto ne sappiamo, questa è la prima descrizione delle caratteristiche patologiche del danno renale nell'ambito della serie di autopsie esterne al COVID-19. Il risultato più sorprendente nel nostro paziente è stato il collasso di FSGS. Questa scoperta suggerisce che l'FSGS potrebbe spiegare la pesante proteinuria riportata in una proporzione significativa di pazienti con COVID-19.1 Il collasso di FSGS è una complicanza nota di altre infezioni virali, in particolare dell'HIV,4 così come del citomegalovirus5 e parvovirus B19.6 Per l'HIV è stato documentato un effetto virale tossico diretto sui podociti.7 Il recettore per SARS-CoV-2, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 legato alla membrana, è espresso sui podociti.8,9 Tuttavia, la polimerasi la reazione a catena per SARS-CoV-2 è stata negativa inrenecampioni bioptici, ma la tecnica ha un tasso notoriamente basso di rilevamento nei campioni non respiratori (inclusi sangue e urina)10 e la qualità del materiale di RNA estratto era scarsa. Inoltre, i risultati della microscopia elettronica nei nostri pazienti non forniscono una prova definitiva della presenza di SARS-CoV-2 nei podociti e non si può escludere che le vescicole rilevate nei podociti possano corrispondere a particelle non virali. Il collasso della FSGS, con o senza necrosi tubulare acuta, può anche complicare il decorso di una sindrome emofagocitica,11 un disturbo caratterizzato da un aumento del rilascio di un'ampia gamma di citochine. Nel nostro paziente, i livelli normali di citochine, in particolare di interleuchina-6, mentre i marker di infiammazione erano ancora aumentati, smentiscono questa ipotesi. Tuttavia, non può essere escluso un potenziale rilascio di citochine intrarenali guidato dal virus.
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Inoltre, il nostro paziente è di origine africana ed è omozigote per la variante APOL1 a rischio G1. Questa variante potrebbe aver contribuito alla patogenesi del collasso di FSGS perché APOL1 è un fattore di rischio riconosciuto per lo sviluppo di collasso di FSGS nei pazienti HIV e non HIV.4
Nel nostro paziente, la necrosi tubulare acuta si è sviluppata in assenza di compromissione emodinamica o di grave coinvolgimento polmonare. Ciò suggerisce che la lesione tubulare nei pazienti con COVID-19, a differenza di quella osservata nella SARS associata al coronavirus,12 non è prevalentemente ischemica. I possibili meccanismi sottostanti sono la tossicità virale diretta sulle cellule tubulari che ospitano anche l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 o il danno tubulare mediato dalle citochine. Inoltre, l'iniziale pesante
Per l'editore, i primi rapporti disponibili indicano che il coinvolgimento renale è relativamente frequente nei pazienti con nuova malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) a causa dell'emergente sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) . Fino al 43% dei pazienti presenta proteinuria (incluso il 10% con proteinuria pesante), l'11% con ematuria e dal 3,5% al 5% conrenedanno.1,2 Sia proteinuria cheacutorenelesionesono associati a un aumento della mortalità.1 Tuttavia, i meccanismi esatti alla base del danno renale nei pazienti con COVID-19 non sono chiari in quanto mancano dati sulla patologia renale.
Segnaliamo su un paziente maschio nero di 63-un anno che si è sviluppatoacutorenelesionenel contesto del COVID-19. Aveva una storia di ipertensione trattata con atenololo, nifedipina e olmesartan. Inizialmente si presentava con affaticamento intenso, febbre di alto grado (39,7 C) e distress respiratorio (frequenza respiratoria, 36 respiri/min; saturazione di O2 nel sangue arterioso, 86 percento) che richiedeva un'integrazione di O2 (4 l/min). Al momento del ricovero, la sua creatinina sierica era di 1,2 mg/dl. Gli è stato diagnosticato il COVID-19 sulla base di un test positivo di reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa per SARS-CoV-2 in un campione di tampone nasofaringeo.
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Poco dopo la sua ammissione, sviluppò un'oliguria e un rapido progressoacutorenelesione (ReneMalattia: miglioramento dei risultati globali fase 3) con una creatinina sierica di 4,4 mg/dl al giorno 4 (Figura 1a). I test di laboratorio hanno mostrato un aumento del livello di proteina C-reattiva, linfopenia, aumento del livello sierico di D-dimeri, ipoalbuminemia, proteinuria massiccia (5 g/l costituiti dal 50 percento di albumina) e riduzione del sodio escrezione urinaria (frazione di escrezione di sodio: 0,4 percento). Il paziente non ha avuto episodi di ipotensione ed è rimasto iperteso per la maggior parte della sua degenza ospedaliera. Le sue condizioni respiratorie sono gradualmente migliorate e l'integrazione di O2 è stata ridotta (0,5 l/min al giorno 8). I livelli sierici di una serie di citochine, inclusa l'interleuchina-6, erano normali. Tuttavia, l'ulteriore aumento dei livelli sierici della proteina C-reattiva è stato associato all'attivazione sistemica del complemento (C5b solubile-9, frammento Bb) e al peggioramento del danno renale acuto con un picco di creatinina sierica a 8,4 mg/dl al giorno 8 ( Figura 1a). Il paziente non ha ricevuto un trattamento sperimentale specifico per SARS-CoV-2 (inibitori della proteasi, re-eliver e idrossiclorochina) né alcun farmaco nefrotossico.
A renela biopsia è stata eseguita il giorno 8. L'esame al microscopio ottico ha rivelato 2 caratteristiche principali: grave glomerulosclerosi segmentaria focale collassante (FSGS) (Figura 1b e c) e necrosi tubulare acuta (Figura 1d) senza alcuna infiammazione interstiziale significativa. Lo studio di immunofluorescenza non ha rivelato depositi immunitari significativi (inclusa la colorazione anti-C5b- 9). Anche una reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa per SARS-CoV-2 nell'RNA estratto da una proteinuria del tessuto bioptico congelato nel nostro paziente potrebbe aver contribuito alla necrosi tubulare.
Figura 1| Un 63-paziente nero di un anno è stato ricoverato per distress respiratorio acuto associato a una nuova malattia da coronavirus nel 2019. (a) Sono mostrati i principali risultati di laboratorio per questo paziente. Ha sviluppato rapidamente un danno renale acuto senza compromissione emodinamica. Il suo stato respiratorio è migliorato, ma la sindrome infiammatoria è persistita e la funzionalità renale è ulteriormente peggiorata. (Continua).
Complessivamente, contrariamente al danno polmonare, il danno renale in COVID-19 non sembra includere una componente infiammatoria predominante di Kidney International (2020) 98, 228–239). Questa osservazione suggerisce che il collasso di FSGS, potenzialmente risultante da un effetto virale diretto sui podociti, appartiene probabilmente allo spettro del coinvolgimento renale associato a COVID- 19.
Figura 1| (Continua) (b–d) Vengono mostrate immagini illustrative della sua biopsia renale. Lo studio al microscopio ottico (colorazione tricromica di Masson, ingrandimento originale [b,d] 200 e [c] 400) ha mostrato quanto segue: primo, un grave collassoglomerulopatia(glomerulosclerosi segmentaria focale) caratterizzata da (b,c) il collasso globale delle anse capillari che si restringono e il distacco dalla membrana basale di (b) podociti ipertrofici e proliferanti (o "pattern a ciottoli", [asterisco]), che contenevano numerosi ( c) vacuoli di riassorbimento proteico (asterisco). (d) In secondo luogo, lesioni tubulari acute con necrosi tubulare focale, dilatazione e presenza di vacuoli di riassorbimento intratubulare (asterischi), che riflettono la pesante proteinuria. Lo studio sull'immunofluorescenza non ha mostrato depositi immunitari significativi. (e, f) Studio di microscopia elettronica (ingrandimento originale [e] 15,{1}} e [f] 73,000) rivelato all'interno dei podociti vacuoli citoplasmatici contenenti numerose (e) particelle sferiche corrispondenti all'inclusione virale corpi segnalati con la sindrome respiratoria acuta grave emergente coronavirus 2 (SARS-CoV-2).3 AP50, attività del percorso alternativo 50 percento; Sib, frammento di Sib; CCL, ligando di chemochine CC; CH50, attività del complemento emolitico 50 percento; CMV, citomegalovirus; CXCL, ligando di chemochine CXC; CRP, proteina C-reattiva; G, 109; Hb, emoglobina; IFN, interferone; IL, interleuchina; Lym, linfociti; PCR, reazione a catena della polimerasi; Plt, conta piastrinica; PN, neutrofili polinucleati; SALb, sieroalbumina; sC5b-9, C5b solubile-9; SCr, creatinina sierica; TNF-b, fattore di necrosi tumorale-b; UAlb/Cr, rapporto tra albumina urinaria e creatinina; UP/Cr, rapporto tra proteine urinarie e creatinina; WBC, conta leucocitaria. Per ottimizzare la visualizzazione di questa immagine, consultare la versione online di questo articolo su www.kidney-international.org.
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RINGRAZIAMENTI
1. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al.Renepatologiaè associato alla morte intraospedaliera di pazienti con COMD-19.Renent.2020;97:829-838. 2. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Caratteristiche cliniche di 138 ricoverati
2. pazienti con nuova polmonite infetta da coronavirus del 2019 a Wuhan, China.JAMA.2020;323:1061-1069.
3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. Un nuovo coronavirus da pazienti con polmonite in Cina, 2019.N Engl J Med. 2020:382727-733.
4.Rosenberg AZ, Naicker S, Winkler CA, Kopp JB.Nefropatie associate all'HIV: epidemiologia, patologia, meccanismi e trattamento. Nat Rev Nephrol.2015;11:150-160.
5. Tomlinson, Boriskin Y, McPhee, et al. Infezione acuta da citomegalovirus complicata dal collassoglomerulopatia. Trapianto di quadrante di nefrolo. 2003;18:187-189.
6. Waldman M Kopp JB, complicanze associate al parvovirus B19- nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nat Gin Pract Nephrol.2007;3:540-550.
7. Lu TC, He C, Wang ZH, et al.HIV-1 Nef interrompe il citoscheletro di actina podocita interagendo con la proteina diafana. J Biol Chem.2008;283:8173-8182.
8. Ye M. WysockiJ, William J, et al. Gbmerulare localizzazione ed espressione dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 e dell'enzima di conversione dell'angiotensina: implicazioni per l'albuminuria nel diabete.JAm Soc Nephrol. 2006;17:3067-3075.
9.Perico L, Benigni A, Remuzzi G. Il COVID-19 dovrebbe interessare i nefrologi? Perché e in che misura? L'impasse emergente del blocco dell'angiotensina. Nephron.2020;144:213-221.
10. Wang W, Xue, Gao R, et al.Detection of SARS-CoV-2 in diversi tipi di campioni clinici. JAMA.2020:323:1843-1844.
11. ThaunatO, DelahousseM, FakhouriEet al Sindrome nefrosica associata alla sindrome emofagocitica.ReneInt.2006;69:1892-1898
12. Chu KH, Tsang WK, Tang CS, et al. Compromissione renale acuta nella sindrome respiratoria acuta grave associata al coronavirus,ReneInt.200567698-705.
Alla redazione: Leggiamo con preoccupazione gli articoli che riportano la presenza del coronavirus inrenibasato su prove al microscopio elettronico.1,2 Nessuno dei due articoli dimostra la presenza di coronavirus nelrene. Su et al.1 mostrano presunte particelle virali nel citoplasma dell'epitelio tubulare renale e nei podociti. Queste strutture non sono particelle virali, ma piuttosto vescicole rivestite di clatrina, normali organelli cellulari coinvolti nel trasporto intracellulare. Gli oggetti nella Figura 2a e b (w60 nm) sono leggermente più piccoli dei coronavirus (da w80 a 140þ nm), ma soprattutto, i loro "picchi" (peplomeri) sono in contatto con il citosol, così come quelli sulle vescicole rivestite di clatrina; la particella più grande nella Figura 2d ha anche punte che toccano il citosol e non ha punti densi all'interno delle particelle corrispondenti al nucleocapside arrotolato, tagliato in sezione trasversale. I coronavirus, d'altra parte, hanno le loro proiezioni rivolte verso lo spazio extracellulare tra le cellule o lo spazio all'interno dei vacuoli all'interno delle cellule.3-5 Questo fenomeno è dovuto al fatto che i coronavirus ricevono la loro copertura esterna germogliando all'interno o sulle membrane cellulari, formando così vacuoli intracellulari con le proiezioni virali a contatto con il contenuto vacuolare, non con il citosol. Durante l'assemblaggio, le proteine strutturali virali vengono incorporate nel complesso reticolo endoplasmatico-Golgi della cellula infetta e l'RNA virale, impacchettato con un'altra proteina, germoglia in queste membrane, formando un sacco legato alla membrana contenente virioni maturi; le punte si trovano all'esterno del virione, ma all'interno del vacuolo e non a diretto contatto con il citosol (Figura 1). Questi virioni escono dalla cellula per esocitosi quando la membrana del vacuolo si fonde con la membrana plasmatica e apre il suo contenuto all'esterno; quindi, virioni completi con peplomeri sono visti all'interno della cellula all'interno del contenitore della membrana (sequestrato dal citosol) e all'esterno delle cellule, spesso ancora attaccati alla membrana vacuolare aperta che si è fusa con la membrana plasmatica. Le particelle mostrate nelle micrografie elettroniche nell'articolo di Su et al.1 hanno i loro picchi a contatto con il fluido citoplasmatico, come vescicole endocitotiche, cioè vescicole rivestite di clatrina (vedi Tavola 523, Figure 3–5, pp. 1214– 1215 in Gha- dially6; Figura 18c e d in Miller7; e Miller8).
Figura 1| Immagine al microscopio elettronico di un isolato di coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave visto qui all'interno dei vacuoli (frecce). Nota il denso rivestimento di membrana attorno alle particelle virali. Questa micrografia è di particelle virali in una coltura cellulare inoculata con fluidi nasofaringei e orofaringei del paziente infetto. Barra ¼ 200 nm. Immagine fornita da Cynthia S. Goldsmith, Centers for Disease Control and Prevention. Per ottimizzare la visualizzazione di questa immagine, consultare la versione online di questo articolo su www.kidney-international.org.
Allo stesso modo, le particelle in Kissling et al.2 non sono coronavirus. Sebbene si trovino all'interno di un vacuolo, abbiano punte e abbiano approssimativamente le dimensioni corrette, non hanno l'aspetto uniforme delle particelle virali con una copertura esterna della membrana e punti all'interno che indicano il nucleocapside.3–5 Questi oggetti si trovano all'interno di una vescicola chiamata corpo multivescicolare (vedi tavole 277–278, pp. 632–634 in Ghadially6; Calomeni et al.9; e Figura 3, p. 393 in Haguenau10). L'articolo di Kissling et al.2 è preoccupante, poiché la microscopia elettronica è l'unica presunta prova presentata a sostegno del suggerimento che i coronavirus siano presenti in questorenefazzoletto di carta; tutti gli altri test per il coronavirus nelreneerano negativi. Queste micrografie non supportano l'affermazione che le particelle siano effettivamente virus.
La conoscenza della morfologia e della morfogenesi del virus, nonché dell'architettura cellulare, è necessaria per distinguere i patogeni virali dai normali organelli subcellulari. Questa distinzione è spesso difficile perché numerosi componenti cellulari possono mascherarsi da virus.7– 11
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RINGRAZIAMENTI
Siamo grati a Cynthia S. Goldsmith, Centers for Disease Control and Prevention, per aver esaminato criticamente questa lettera, fornito suggerimenti utili e fornito la figura del coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave. Ringraziamo anche il dottor David N. Howell per averlo esaminato manoscritto.
1. Su H, Yang M, Wan C, et al. Analisi istopatologica renale di 26 reperti post mortem di pazienti con COVID-19 in Cina.Reneint. 2020;98:219–227.
2. Kissling S, Rotman S, Gerber C, et al. Glomerulopatia collassante in un paziente COVID-19.Reneint. 2020;98:228–231.
