Oli essenziali di agrumi in aromaterapia: effetti e meccanismi terapeutici

5. Aromaterapia con EO di agrumi per la salute e il trattamento delle malattie

5.1. Lo stress ossidativo

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Radicali liberi, comespecie reattive dell'ossigeno(ROS), and specie reattive dell'azoto(RNS) sono prodotti durante la respirazione aerobica cellulare nei mitocondri (endogeni). Anche i ROSprodotto quando la pelle è esposta ai raggi ultravioletti(UV) luce (UV-A; 320–400 nm e UV-B; 290–320 nm) e questa è nota come origine esogena dei radicali liberi. Oltre ai ROS, il radicale anione superossido (*O2 •– ), perossido di idrogeno (H2O2), radicale idrossile (*OH), ossigeno singoletto (*O2), si formano anche i perossidi lipidici (LOOH) e i loro radicali (LOO*) che partecipano al processo di invecchiamento cutaneo, fototossicità, induzione dell'infiammazione e tumori maligni indotti dall'infiammazione [115–119]. I radicali liberi attaccano e degenerano le molecole strutturali, come il collagene; e biomolecole funzionali, come RNA e DNA, acidi grassi, proteine ​​e altre molecole essenziali. Ciò dà origine a diverse complicazioni che provocano invecchiamento, infiammazioni, cancro,Il morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, diabete, aterosclerosi, malattie del fegato, ecc. Lo stress ossidativo è una delle principali cause di malattie cutanee allergiche e infiammatorie, ad esempio dermatite atopica, orticaria e psoriasi. Inoltre, le infezioni microbiche, ad esempio, causate daS.aureus, può peggiorare la pelle danneggiata e lesionata dalla produzione di ROS [120]. La respirazione aerobica a livello cellulare avviene nei mitocondri. Quest'ultimo è un organello a doppia parete (nelle cellule eucariotiche) che svolge la respirazione aerobica e produce adenosina trifosfato (ATP). L'ATP è la forma utilizzabile dell'energia chimica consumata dalla cellula nelle sue varie funzioni.

In condizioni malate, comeIl morbo di Alzheimer, demenza o invecchiamento, i mitocondri subiscono una fase disfunzionale durante la quale i radicali liberi ossidanti vengono generati in quantità eccessive che alla fine portano a stress ossidativo e danni ossidativi alle molecole essenziali nella cellula e infine ad anomalie patologiche. Beta-amiloide (A ) è un iniziatore delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e delle specie reattive dell'azoto (RNS). I radicali liberi attaccano e danneggiano le molecole essenziali presenti nella cellula compresi i lipidi di membrana e gli organelli cellulari e generano tossine mitocondriali, come l'idrossinonenale (HNE) e la malondialdeide. Quando l'ATPasi ionoselettiva legata alla membrana è danneggiata a causa dello stress ossidativo, stimola i recettori NMDA, il complesso di attacco alla membrana (MAC) e l'A ione specifico formazione di pori. Di conseguenza, aumenta l'afflusso di ioni calcio e di conseguenza il carico di calcio citosolico e mitocondriale. Nella fase successiva, l'amiloide cellulare prende di mira gli enzimi essenziali, vale a dire la citocromo-C ossidasi, -chetoglutarato deidrogenasi, piruvato deidrogenasi e manganese superossido dismutasi (MnSOD). Ciò provoca danni al DNA mitocondriale e infine la frammentazione della struttura. UN stimola le chinasi proteiche indotte dallo stress-p38, la chinasi N-terminale c-jun (JNK) e la proteina soppressore tumorale (P53) che porta all'apoptosi o al danno cellulare.

In condizioni fisiologiche naturali e sane, i radicali liberi generati vengono neutralizzati in forme non radicali sotto l'azione di alcuni enzimi, ad esempio la catalasi (CAT) e l'idrossiperossidasi. In casi acuti e cronici o bassa immunità, la produzione di radicali liberi diventa radicalmente alta. Per elaborare questo, i prodotti della perossidazione lipidica stimolano la fosforilazione e l'aggregazione delle proteine ​​tau. Quest'ultimo inibisce il complesso I in una cellula sottoposta a stress ossidativo e vengono prodotte quantità eccessive di ROS e RNS nei complessi I e III. Nella fase finale, il potenziale di membrana mitocondriale (MMP) diminuisce e i pori di transizione della permeabilità (ψm) si aprono. Quest'ultimo provoca l'attivazione delle caspasi e il danno cellulare. In definitiva, le specie reattive (ROS e RNS) avviano prontamente la degradazione ossidativa delle cellule somatiche e cerebrali (cellule neurali, microgliali e cerebrovascolari). In tali condizioni, si raccomanda la somministrazione supplementare di scavenger di radicali liberi [58,121].

Gli OE di agrumi possiedono proprietà antiossidanti dovute alla capacità delle molecole componenti di donare un atomo di idrogeno, o un elettrone ai radicali liberi che possono delocalizzare gli elettroni spaiati (in struttura coniugata/aromatica), neutralizzando così i radicali liberi e proteggendo le molecole biologiche dall'essere danneggiate dall'ossidazione o dallo stress ossidativo. I componenti EO interferiscono anche con il metabolismo lipidico nei tessuti animali sovraregolando le attività degli enzimi antiossidanti, come superossido dismutasi, catalasi e glutatione perossidasi. Ciò si traduce nell'inibizione della formazione di specie reattive dell'ossigeno e nell'ossidazione degli acidi grassi polinsaturi che danno origine a sapori sgradevoli nei materiali alimentari [122,123]. L'inalazione di Citrus EOs può aumentare la quantità di GSH e causare una riduzione della perossidazione lipidica nel cervello, e aiuta a prevenire la scissione del DNA e l'apoptosi cellulare eliminando i radicali liberi (ROS) attraverso effetti antiossidanti. L'inalazione di EO aumenta il livello di enzimi antiossidanti coinvolti nel sistema immunitario, ad esempio superossido dismutasi (SOD), glutatione perossidasi e catalasi (CAT). È stato scoperto che i terpeni presenti negli EO di agrumi possono ridurre i sintomi dell'infiammazione diminuendo/inibendo il rilascio di citochine pro-infiammatorie, come NF-κB (fattore di trascrizione nucleare-kappa B), IL-1 (interleuchina{ {8}} ) e TNF- (fattore di necrosi tumorale-alfa) [124].

Oltre agli idrocarburi monoterpenici, il limonene può anche inibire la produzione di citochine pro-infiammatorie nei sintomi di infiammazione indotti da lipopolisaccaridi (LPS) e la produzione di ROS nello stress ossidativo indotto da H2O2- e nella guarigione delle ferite. È stato scoperto che gli EO ottenuti dal bergamotto e dall'arancia dolce curano l'acne vulgaris causata dall'eccessiva secrezione di androgeni riducendo il tasso di crescita e la secrezione delle ghiandole sebacee. Questo attiva l'inibizione dell'accumulo di trigliceridi (TG) e il rilascio di citochine infiammatorie nelle ghiandole sebacee. Ciò si traduce in apoptosi nelle ghiandole sebacee che porta ad una diminuzione del rapporto T/E2. Gli EO agiscono per abbassare i livelli di IL-1 nelle ghiandole sebacee che aiutano a migliorare le lesioni dell'acne alleviando le risposte infiammatorie [121,125,126]. Un altro studio che ha esaminato la risposta antinfiammatoria del limonene sulle cellule del clone 15 della leucemia eosinofila umana HL-60 ha rivelato risultati interessanti. Hirota et al. [127] hanno riportato che una bassa concentrazione di limonene (7,34 mmol/L) può inibire la produzione di ROS per le cellule del clone 15 HL-60 stimolate dall'eotassina.

È stato riscontrato che una maggiore concentrazione di limonene di 14,68 mmol/L riduce significativamente la produzione di MCP -1 indotta da particelle di scarico diesel (DEP), indicando che l'attività antiossidante del limonene può aiutare a limitare l'infiltrazione di monociti nei polmoni e prevenire la migrazione di eosinofili -proteggere i polmoni asmatici e prevenire i danni da DEP nel polmone. Inoltre, anche la formazione di NF-κB è stata ridotta dall'aggiunta dell'inibitore del proteasoma MG132. Il limonene può inibire la via di segnalazione MAPK p38 indotta da DEP e inibire la chemiotassi indotta da eotassina da parte degli eosinofili [127]. I componenti di Citrus EO mostrano attività antiossidanti contro l'ossidazione dell'acido linoleico. Inoltre, sono state segnalate anche attività antiossidanti contro l'ossidazione in vitro della lipoproteina a bassa densità umana indotta da Cu2 plus e 2, 20 -azobis (2-amino propano) cloridrato [128]. Le proprietà antiossidanti degli EO di agrumi sono attribuite alla presenza di composti fenolici nella loro composizione. Gli idrocarburi monoterpenici (limonene, tujene) e i monoterpeni ossigenati (monoterpeni con diversi gruppi funzionali, come fenoli, alcoli, aldeidi, eteri, esteri e chetoni) contribuiscono in modo significativo alle proprietà antiossidanti degli OE di agrumi [129]. Gli eventi e le conseguenze dello stress ossidativo in una cellula somatica e nervosa e gli effetti terapeutici dell'aromaterapia con OE di agrumi sono mostrati nelle Figure 7-9.

È stato riportato che il thujene, un monoterpene, mostra una buona attività antiossidante grazie alla sua capacità di estinguere l'ossigeno singoletto in modo efficiente [130]. I composti alcolici, per esempio carveolo e alcol perillico; chetoni, ad esempio carvone e aldeidi, perillyl aldeide; gli esteri, ad es. citronellil acetato, geranil acetato, neril acetato mostrano buone attività antiossidanti. Tra i composti, -terpinene, geraniale, R-( plus ) limonene e -pinene sono stati segnalati per possedere le più alte capacità antiossidanti [131-133].

5.2. Disturbi legati allo stress/Disturbi dell'umore

I disturbi legati allo stress o disturbi dell'umore sono diventati molto comuni nella vita di tutti i giorni. I disturbi dell'umore includono diverse malattie psichiatriche che hanno un impatto significativo (a volte grave) sulla funzione correlata all'umore di un individuo (paziente). I disturbi sono caratterizzati da deficit cognitivi come difficoltà di apprendimento, perdita di memoria e incapacità di concentrazione. Cambiamenti improvvisi, significativi e persistenti nelle emozioni o nello stato d'animo, tristezza, ansia, depressione, disturbi del sonno e insonnia sono sintomi associati a stress cronico o trauma. I disturbi dell'umore derivano da disturbi fisiologici e psicologici, danni organici, lesioni nervose, effetti collaterali di farmaci, stress cronico, ecc. La depressione è caratterizzata da una combinazione di sintomi associati a emozioni traumatiche (tristezza e anedonia), deficit cognitivo e sintomi somatici (cambiamento dell'appetito, come eccesso/mangiamento insufficiente), disturbi del sonno, insonnia, malinconia, disperazione, disperazione, distacco dalla vita quotidiana/attività di routine, affaticamento e persino tendenze suicide. L'ansia è principalmente causata da disturbi fisiologici e psicologici, ad esempio elementi emotivi, comportamentali, ambientali, somatici e sociali. Quando uno qualsiasi di questi elementi evoca situazioni o sensazioni spiacevoli, agitazione, fobie, inquietudine o irrequietezza, la mente umana entra in una condizione di stress o ansia. Le condizioni di stress prolungato portano a una fase in cui la persona affronta l'insorgenza di sintomi di ansia, come insolite situazioni di panico caratterizzate da ipertensione, sudorazione, palpitazioni, dolore toracico, emicrania, dilatazione papillare, mancanza di respiro e così via [134,135]. Secondo un rapporto dell'OMS, più di 260 milioni di persone soffrono di depressione con vari livelli e circa 800{6}} persone muoiono suicidandosi ogni anno [136]. Inoltre, si sa che più di 50 milioni di persone soffrono di demenza/malattia di Alzheimer, che si prevede aumenterà di numero fino a 82-152 milioni entro il 2030 e il 2050, rispettivamente. Una persona stressata o malata trova difficile svolgere la propria vita quotidiana e rispondere approssimativamente a problemi, sfide o eventi importanti in tempo. Inoltre, la malattia progredisce ulteriormente con la perdita della memoria. Nell'aspetto patologico, la persona malata viene diagnosticata dalla presenza di placche amiloidi, grovigli neurofibrillari e perdita di trasmissione neurale nel cervello [137,138]. I pazienti con insonnia hanno sintomi comuni di depressione e ansia e non si conosce un singolo farmaco per curare questa condizione in modo accurato. L'insonnia è anche caratterizzata da disturbi del sonno acuti. Disturbi prolungati del sonno possono provocare ipertensione, malattie cardiovascolari e gravi rischi di malattie mentali acute [139-141].

È stato scoperto che l'olio di bergamotto riduce la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca e aiuta a indurre il sonno e il sollievo dall'irrequietezza. È stato osservato che gli OE estratti dall'arancia dolce e dalla lavanda migliorano la qualità del sonno e forniscono sollievo dalla stanchezza nei pazienti in emodialisi [142]. Takeda et al. ha condotto uno studio sull'aromaterapia per inalazione nei pazienti anziani affetti da demenza applicando gocce di EO su asciugamani che coprivano i loro cuscini durante il sonno. I ricercatori hanno registrato una migliore latenza del sonno e un miglioramento del tempo totale di sonno e dell'efficacia del sonno tra le persone trattate [143]. Le molecole aromatiche di EO entrano nel sistema limbico nel cervello attraverso i passaggi nasali e stimolano i recettori GABA nell'ipotalamo. Il processo complessivo induce e mantiene un sonno ristoratore [144]. È stato osservato che l'OE di agrumi (con il 95% di citrale nella composizione) induce uno stato d'animo piacevole nelle persone che soffrono di tristezza [145]. Le vie molecolari coinvolte nella fisiopatologia della depressione includono l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, il sistema nervoso simpatico, il sistema di neurotrasmissione delle monoamine (p. es., vie serotoninergiche (5-HT), dopaminergiche (DA) e GABAergiche), adenosina ciclica percorso di segnalazione della proteina di legame dell'elemento di risposta del monofosfato (c-AMP) (CREB) [58,146-152]. Secondo l'ipotesi neurotropica, la depressione è associata a un deficit di fattori neurotrofici causato da una prolungata esposizione allo stress che si traduce in perdita di plasticità neurale [153]. I fattori neurotrofici derivati ​​dal cervello (BDNF), una proteina nel cervello prodotta dal gene BDNF, e le neurotrofine, una classe di fattori di crescita, promuovono la crescita dei neuroni e mantengono un'adeguata plasticità neurale. Durante la depressione, il livello di BDNF nel siero diminuisce. Pertanto, la carenza di neurogenesi o la produzione di nuovi neuroni nell'ippocampo cerebrale è una delle ragioni principali alla base della depressione. È stato riportato che l'aromaterapia a base di EO che coinvolge EO di lavanda, limone e bergamotto prevenga i sintomi negativi della depressione, come la carenza di neurogenesi, la crescita dendritica soppressa dei neuroni immaturi e bassi livelli sierici di BDNF nell'ippocampo cerebrale [154-157] . In uno studio clinico condotto su pazienti con diagnosi di sintomi correlati allo stress e alla depressione, come il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, quattro settimane di utilizzo dell'aromaterapia a base di OE hanno determinato una diminuzione del livello di ansia e depressione e un aumento simultaneo del BDNF plasmatico livelli nei tessuti dell'ippocampo cerebrale [157]. Inoltre, per quanto riguarda i fattori neurogenici e di potenziamento neurotrofici nel cervello umano, è stato anche osservato che gli EO di agrumi partecipano alla regolazione del sistema neuroendocrino. La depressione e il disturbo d'ansia rilasciano l'ormone dello stress cortisolo. È stato osservato che l'aromaterapia che coinvolge l'OE alla lavanda riduce il rilascio di ormoni dello stress ed è stata registrata una diminuzione dei livelli di cortisolo salivare e sierico [48,158]. Inoltre, è stato riportato che anche l'OE di bergamotto e l'OE di semi di pompelmo inducono un abbassamento dei livelli di cortisolo nel sangue, riducendo così i sintomi legati allo stress. Sono stati registrati anche un miglioramento della velocità dei compagni coronarici e un aumento del rilassamento. È stato osservato che gli EO di bergamotto causano un'alterazione dell'asse HPA e attenuano l'aumento dei livelli di corticosterone nel sangue [159]. È stato registrato che gli EO di limone producono effetti antidepressivi in ​​termini di turnover accelerato della dopamina nella regione dell'ippocampo del cervello, stabilendo effetti terapeutici degli EO nella guarigione di pazienti dalla depressione e dai sintomi correlati [58].

È stato osservato che Anshen EO, una miscela di EO di lavanda, arancia dolce e legno di sandalo, ha effetti ansiolitici, antidepressivi, sedativi e ipnotici. I ricercatori hanno eseguito esperimenti sulla latenza del sonno e sulla durata del sonno, in cui hanno confrontato il diazepam, generalmente usato per trattare l'insonnia, con gli EO anshen [160]. Le risposte del cervello del topo sono state analizzate utilizzando il test ELISA per rilevare i cambiamenti nei livelli di 5-HT e GABA. I risultati hanno mostrato una significativa diminuzione delle attività impulsive e un ridotto potenziale di sonno. Nel cervello del topo è stato osservato un aumento dei livelli di 5-HT e GABA. Gli effetti ansiolitici del BEO (1,0, 2,5 e 5,0 percento p/p) sono stati studiati somministrandolo a ratti soggetti a comportamenti correlati all'ansia, al plus-labirinto elevato e ai test della tavola bucata, e quindi misurando i livelli di corticosterone plasmatico indotti dallo stress rispetto agli effetti del diazepam. Il BEO (2,5%) e il diazepam hanno mostrato effetti simili agli ansiolitici e hanno attenuato la risposta del corticosterone allo stress acuto [159]. Dopo la perfusione nell'ippocampo tramite la sonda per dialisi (con un flusso volumetrico di 20 µL/min), BEO ha prodotto un aumento dose-dipendente e Ca2 plus-indipendente di aspartato extracellulare, glicina, taurina, GABA e glutammato [161]. È stato osservato che l'inalazione di EO arancione per 90 secondi provoca una significativa diminuzione della concentrazione di ossiemoglobina nella corteccia prefrontale destra del cervello, che aumenta le sensazioni di benessere, relax e naturale [104]. Osbeck EO di Citrus sinensis Osbeck risulta esercitare effetti antidepressivi, essendo adatto a trattare lo stress minore. È stato scoperto che gli effetti dell'inalazione di Osbeck EO sui topi CUMS (Chronic Unpredictable Mild Stress) affrontano la depressione insieme a diminuzione del peso corporeo, interesse, movimento e dislipidemia. Il limonene non viene metabolizzato nel cervello subito dopo l'inalazione. Uno studio approfondito ha rivelato che il limonene è significativamente efficace come antidepressivo e mostra progressi nella guarigione nei sistemi neuroendocrino, neurotrofico e monoaminergico [17].

Moradi et al. [162] hanno condotto uno studio su pazienti sottoposti ad angiografia coronarica. I pazienti sono stati divisi in due gruppi di intervento, ciascuno composto da 40 pazienti. I pazienti del gruppo di test hanno inalato EO da Citrus aurantium per 15-20 minuti circa 60 minuti prima della procedura. Nel gruppo di controllo è stata utilizzata acqua distillata invece di EO. Dopo l'inalazione di Citrus aurantium EO, sono state osservate risposte evidenti. Segni vitali di ansia come frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica (SBP) e pressione arteriosa diastolica (DBP) erano significativamente diminuiti dopo l'intervento [162]. Li et al. [163] hanno confrontato gli effetti di una miscela di oli essenziali (EOM) (una miscela di Citrus sinensis L., Mentha piperita L., Syzygium aromaticum L. e Rosmarinus officinalis L.), con EO di menta piperita sull'esaurimento fisico in due gruppi di ratti . Dopo il nuoto, i due gruppi di ratti sono stati mantenuti rispettivamente in un ambiente di EOM e EO di menta piperita. Vari parametri corporei sono stati studiati dopo tre giorni continui di nebulizzazione. I livelli di acido lattico nel sangue (BLA) e di malondialdeide (MDA) sono diminuiti in entrambi i gruppi. In entrambi i gruppi sono stati osservati un miglioramento della durata della fatica e una maggiore attività della superossido dismutasi (SOD). I risultati osservati nel gruppo EOM sono stati notevoli, come un aumento della glicemia e una riduzione dell'azoto ureico nel sangue (BUN) e della glutatione perossidasi (GSH-PX). Questo studio ha determinato che l'affaticamento indotto dall'esercizio può essere efficacemente alleviato dall'inalazione di OE [163]. Un altro studio è stato condotto su topi maschi svizzeri per osservare il contributo alla neurotrasmissione dell'ossido nitrico quando C. sinensis EO è stato utilizzato per i suoi effetti ansiolitici. Per eseguire questo studio, i topi sono stati collocati in un ambiente di C. sinensis per l'inalazione di EO a diverse concentrazioni. L'ossido nitrico è stato utilizzato come precursore per osservare il comportamento di mediazione del sistema nitrergico e si è scoperto che svolge un ruolo significativo nell'effetto ansiolitico di C. sinensis. L'olio essenziale di bergamotto (BEO), ottenuto dal frutto di Citrus bergamia, è utilizzato in aromaterapia come antidolorifico, migliora i disturbi del sonno e riduce l'ansia. Il BEO può indurre la neurotrasmissione che è associata ai suoi effetti ansiolitici-rilassanti. È stato dimostrato che gli effetti ansiolitici sono il risultato dell'azione collaborativa di BEO e 5-idrossitriptamina (5-HT) 1A insieme al coinvolgimento di meccanismi multipli e complessi [19].

5.3. Condizioni malate

5.3.1. Infiammazione neurogena

L'infiammazione neurogena è l'infiammazione nei neuroni causata dal rilascio di mediatori pro-infiammatori, vale a dire la sostanza P, il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), la neurochinina A (NKA) e l'endotelina-3 (ET-3) . Il rilascio di mediatori pro-infiammatori nei neuroni è stimolato dall'attivazione di canali ionici (transient receptor potential ion channel-1 o TRPA-1) in risposta a stimoli ambientali nocivi/sgradevoli. L'infiammazione neurogena acuta è causata dall'attivazione dei canali TRPA-1 indotta da LPS. Dopo il rilascio di neuropeptidi che causano infiammazione c'è il rilascio di istamina dai mastociti presenti in prossimità dei neuroni colpiti. Quest'ultimo stimola il rilascio della sostanza P e del peptide correlato al gene della calcitonina, stabilendo così un legame bidirezionale tra istamina e neuropeptide nella causa dell'infiammazione neurogena. Circa il 25% dei casi di emicrania porta a una disfunzione temporanea del sistema nervoso centrale associata a disturbi del campo visivo, sensibilità alla luce/suono, nausea e/o vomito [164]. Terpeni e derivati ​​terpenici sono stati studiati per le bioattività antinfiammatorie. A questo proposito, limonene, -pinene, -cariofillene e -mircene sono stati i più preferiti per i casi di emicrania [165]. È stato scoperto che l'alfa-pinene (-pinene) presente negli EO di agrumi riduce il nucleo NF-κB/p65 delle cellule THP-1 stimolate con LPS e aumenta la concentrazione citoplasmatica della proteina Iκ-B. L'alfa-pinene (-pinene) riduce anche significativamente i livelli di IL-6, TNF- e NO, così come l'espressione di iNOS e Cox-2 indotta da LPS. Uno studio in vitro sull'attività del d-limonene ha rivelato un aumento del rapporto IL-10/IL-2, con conseguente miglioramento dei livelli di IL-10. Quest'ultimo è un fattore inibitorio della sintesi di citochine e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie Th1 (IL-2) [166]. Inoltre, è stato osservato che il d-limonene epossido previene il rilascio di mediatori dell'infiammazione, inibisce la permeabilità vascolare, riduce la migrazione dei neutrofili e mostra effetti analgesici sistematici e periferici verso il sistema oppioide del cervello (associato alla regolazione del dolore, ricompensa e comportamento di dipendenza) [167]. Il meccanismo fisiopatologico dell'emicrania indotta da 5-HT ei meccanismi neuroprotettivi del -pinene nell'emicrania sono mostrati rispettivamente nelle Figure 10 e 11.

Figura 10. Il meccanismo fisiopatologico dell'emicrania indotta da 5-HT. (1) L'aggregazione piastrinica innesca il rilascio di 5-HT e ADP nel plasma sanguigno.(2) Alti livelli di 5-HI nel plasma provocano una vasocostrizione reversibile seguita dalla conversione di5-HI nel suo metabolita { {7}}HAA. Quest'ultimo viene escreto nelle urine. (3) Un basso livello plasmatico di 5-H1 stimola i neuroni perivascolari a rilasciare neuropeptidi NO,PC. SP NKA, CCR che causa vasodilatazione delle vene cerebrali. Il successivo porta a sintomi di emicrania.

Figura 11. Meccanismi neuroprotettivi dell'a-pinene nell'emicrania. Questo può prevenire la degradazione del complesso NF-kB/IkB Inoltre, l'a-pinene può ostacolare la fosforilazione di NF-kB e la formazione del complesso P65/p50/NF-kB che porta alla sua traslocazione nucleare e all'induzione di geni infiammatori per generare citochine. Abbreviazioni; TNF-a (fattore di necrosi tumorale-alfa), IL-1B (Interleuchina-1B)IL-6 (Interleuchina), Cox-2 (Cicloossigenasi{ {17}}), Inos (ossido nitrico sintasi inducibile).

L'infiammazione neurogena causa inoltre le condizioni per la patogenesi di molte altre malattie neurogeniche, vale a dire la sclerosi multipla, l'emicrania, la psoriasi, l'asma, la rinite vasomotoria e così via. Nell'emicrania avviene la stimolazione del nervo trigemino che rilascia neuropeptidi, come la sostanza P, ossido nitrico, 5-HT, polipeptide intestinale vasoattivo neurochinina A e CGRP che alla fine si traduce in "infiammazione neurogena sterile". Il rilascio della sostanza P stimola la produzione di molte altre citochine pro-infiammatorie, vale a dire interleuchine (IL-1, IL-6) e TNF-alfa (INF-a). L'emicrania è caratterizzata da un forte mal di testa accompagnato da nausea, vomito e sensibilità alla luce che può persistere fino a 72 ore o più. Le fasi dell'emicrania possono essere spiegate in quattro stadi. Vale a dire, (a) prodromo: questo stadio persiste da poche ore a pochi giorni ed è caratterizzato da irritabilità, depressione, sbadigli, nausea, affaticamento, rigidità muscolare, difficoltà di concentrazione e sonno; (b) aura: persiste da 5 a 60 minuti ed è caratterizzata da disturbi visivi, perdita temporanea della vista, intorpidimento delle mani e dei piedi e sensazioni di formicolio nel corpo! (c) mal di testa; questo persiste da 4 a 72 h ed è caratterizzato da dolore lancinante, sensibilità alla luce, rumore, odori, nausea, vomito, vertigini, insonnia, dolore al collo e al corpo, rigidità e bruciore; e (d) postdromo: è caratterizzato da incapacità di concentrazione, affaticamento e mancanza di comprensione.

5.3.2. Demenza, morbo di Alzheimer (AD) e morbo di Parkinson (PD)

La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa legata all'età caratterizzata da graduale perdita di memoria e demenza. Mostra anche disfunzioni cognitive e modelli comportamentali turbolenti. A livello fisico-chimico, viene diagnosticata per scarsità di neurotrasmissione colinergica nei nervi cranici (cerebrali), disfunzione cognitiva, turbolenza comportamentale, perdita graduale di memoria, accumulo di placche amiloidi (amiloide-, A) e grovigli neurofibrillari (NFT) nei specifiche aree cerebrali, ridotto contenuto di glutatione (GSH) nell'ippocampo, disfunzione mitocondriale nelle cellule e produzione eccessiva di radicali liberi che portano allo stress ossidativo [169]. L'enzima colinesterasi (ChEs) idrolizza l'acetilcolina (Ach) in colina e acetato e la concentrazione di molecole di neurotrasmettitore Ach nel cervello diminuisce con conseguente interruzione della neurotrasmissione. L'acetilcolina è coinvolta nella funzione chiave dell'apprendimento e della memoria. Inoltre, anche le monoammine, cioè la dopamina e la serotonina (5HT), rilasciate nel cervello, sono attribuite all'apprendimento e alla memoria. Una diminuzione della quantità di dopamina nel cervello e, di conseguenza, la degradazione funzionale dei recettori della dopamina è stata identificata come una delle cause comuni del morbo di Parkinson e del morbo di Alzheimer [170]. Per la gestione sintomatica dell'AD, gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE) e degli enzimi butirrilcolinesterasi (BChE) responsabili della degradazione del neurotrasmettitore essenziale acetilcolina (ACh) sono presi in considerazione per lo sviluppo di farmaci anti-AD. Gli inibitori della colina esterasi si legano in modo reversibile ai siti attivi degli enzimi acetilcolinesterasi (AChE)/butirrilcolinesterasi (BChE). Di conseguenza, la degradazione idrolitica delle molecole del neurotrasmettitore ACh in colina e acetato è inibita. Di conseguenza, la concentrazione di ACh aumenta nelle lacune sinaptiche nei neuroni colinergici nella corteccia cerebrale dell'ippocampo e in alcune parti del nuovo striato. Altre condizioni patologiche neurodegenerative nei pazienti affetti da AD includono un aumento dell'attività delle monoaminossidasi (MAO) e l'ossidazione dei lipidi indotta da ioni Fe2 plus. L'aumento di MAO disattiva le ammine neuroattive, come la serotonina, la dopamina e la norepinefrina, e aumenta la produzione di radicali liberi (o ROS) nel cervello del paziente [171]. Gli ioni Fe2 plus hanno la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica che induce l'ossidazione dei lipidi attraverso la reazione di Fenton. Ciò porta ad un'abbondanza di acidi grassi polinsaturi nei tessuti cerebrali e provoca vulnerabilità agli attacchi dei radicali liberi. Quest'ultimo provoca la formazione di specie radicali, ad esempio MDA, che partecipa alla neurodegenerazione. Come rimedio, se un meccanismo antiossidante arresta o inibisce i prodotti della perossidazione lipidica (MDA), è possibile esaurire la concentrazione di ioni Fe2 plus liberi nel citosol. Di conseguenza, il livello di stress ossidativo diminuisce nel cervello così come in tutto il corpo [172-177].

La maggior parte dei farmaci impiegati nel trattamento dell'AD sono sintetizzati chimicamente e sono stati osservati causare effetti collaterali, ad esempio nausea o vomito, epatotossicità, dispepsia, mialgia, vertigini, anoressia e così via. È stato osservato che gli EO interagiscono con una serie di percorsi di neurotrasmettitori, vale a dire noradrenergici (correlati alla norepinefrina), 5-HTergici (correlati alla serotonina), GABAergici (correlati all'acido -aminobutirrico), DAergici o dopaminergici (correlati alla dopamina) , ecc. Inoltre, i composti specifici presenti negli OE partecipano a specifici meccanismi di azione, ad esempio, il benzil benzoato attiva le vie 5-HTergica e dopaminergica e di conseguenza esercita effetti ansiolitici e antidepressivi [178]. Linalool e -pinene interagiscono con la via GABAergica per produrre effetti simili. In questa direzione, è stato scoperto che anche altri componenti EO, vale a dire l'alcool benzilico limonene, producono effetti ansiolitici e antidepressivi. Gli EO possono inibire gli enzimi legati all'idrolisi dei neurotrasmettitori, come la monoaminossidasi (MAO). Inoltre, gli OE possiedono proprietà antiossidanti e possono penetrare la barriera emato-encefalica. In questa direzione, Ademosun et al. hanno effettuato test di inibizione di AChE e BChE, MAO e perossidazione lipidica [173]. Gli obiettivi fisiopatologici in condizioni patologiche di demenza, Alzheimer e Parkinson sono riassunti nella Figura 12. Il meccanismo d'azione degli OE di agrumi per inibire l'acetilcolinesterasi (AChE), aumentando così i livelli e la durata dell'acetilcolina nel cervello e aiutando con la cognizione (apprendimento e ritenzione della memoria) è mostrato nella Figura 13. Le sintesi di diverse molecole di neurotrasmettitore nel cervello, vale a dire GABA, dopamina e serotonina, e il meccanismo della neurotrasmissione sono mostrate nella Figura 14. Le vie di neurotrasmissione in GABAergico, DAergico (dopaminergico), e i neuroni 5-HTergici (serotoninergici) e componenti EO di agrumi che attivano la neurotrasmissione e mostrano effetti anti-proliferativi sulla crescita delle cellule di neuroblastoma umano sono mostrati nella Figura 15.

Figura 13. Meccanismo d'azione degli EO di agrumi per inibire l'acetilcolinesterasi (AChE), aumentando così i livelli e la durata dell'acetilcolina nel cervello e favorendo l'apprendimento cognitivo e la conservazione della memoria) Abbreviao; ACh-acetilcolina: AChE-acetilcolinesterasi: nACh-recettori nicotinici dell'acetilcolinaEOsComponenti dell'olio essenziale di agrumi.

Figura 14. Sintesi di molecole di neurotrasmettitore, vale a dire, GABA (acido Y-aminobutirrico), dopamina e serotonina anche chiamata 5-HI) e il meccanismo della neurotrasmissione. AADC noto anche come DDC. Abbreviazioni; GAD (glutammato decarbossilasi), TH tirosina idrossilasi, AADC aminoacido aromatico decarbossilasi), DDC (DOPA decarbossilasi), TPH2 (s triptofano idrossilasi 2).

È stato osservato che l'EO inibisce AChE, BChE e MAO in modo dose-dipendente. Tuttavia, gli EO estratti dalle bucce hanno mostrato un'inibizione significativamente più alta nei confronti dell'AChE rispetto agli EO estratti dai semi. D'altra parte, gli OE dei semi hanno mostrato una maggiore inibizione nei confronti dell'attività delle MAO rispetto agli OE della buccia. Inoltre, gli EO hanno anche mostrato un effetto decrescente sulla produzione di malondialdeide (MDA) che è presente all'interno degli omogenati cerebrali. L'attività MAO è un determinante cruciale nella disattivazione dei principali neurotrasmettitori, come la serotonina e la dopamina nelle cellule cerebrali. Ciò influisce sul comportamento generale e sull'umore dei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer. Zhou et al. [179] hanno effettuato un test di evitamento passivo (PA) e un test di assuefazione a campo aperto (OFT) impiegando componenti di limone EO, vale a dire, s-limonene e suoi derivati-alcol perillico per studiare l'effetto degli EO sulla memoria nei ratti. I ratti sono stati alimentati con s-limonene (100 mg/kg), alcool s-perillilico (50 mg/kg) nella loro dieta e scopolamina (1 mg/kg) è stata iniettata per via sottocutanea 30 minuti prima del training test [179]. I componenti EO limone hanno mostrato una forte capacità di migliorare l'apprendimento e la memoria compromessa dalla scopolamina nei ratti. È stato riportato che BEO mostra attività antiproliferative in termini di inibizione contro la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule di neuroblastoma SH-SY5Y attivando percorsi multipli che portano alla necrosi e alla morte cellulare per apoptosi [69,180,181]. Un riassunto degli studi sull'applicazione degli OE di agrumi in aromaterapia è presentato nella Tabella 1.

6. Sommario

Gli EO di agrumi sono alternative economiche, ecologiche e naturali ai composti sintetici utilizzati in aromaterapia. Gli OE a base di agrumi sono ottenuti principalmente dalle foglie, dai fiori e dalle bucce di frutti giovani e maturi, enfatizzando indirettamente la gestione dei rifiuti per salvare l'ambiente dall'inquinamento e prevenire la contaminazione della falda freatica sotterranea. Gli EO di agrumi delle bucce di scarto utilizzati in aromaterapia aiutano ad alleviare lo stress e i disturbi/malattie ad esso correlati. I componenti maggiormente presenti negli EO di agrumi e i loro effetti terapeutici nell'aromaterapia sono stati riassunti graficamente come di seguito (Figura 16).

Figura 16. Effetti terapeutici del componente maggiormente presente in un olio essenziale di agrumi [202,208-211]

Materiali supplementari: le seguenti informazioni di supporto possono essere scaricate da, Figura S1: Sostenibilità climatica e produzione annuale di agrumi in diverse regioni geografiche in tutto il mondo; Figura S2: Segmentazione del mercato degli oli essenziali di agrumi; Figura S3: (a) Mercato globale dell'olio di agrumi per applicazione, entro il 2018, (b) Previsioni del valore di mercato dell'olio essenziale di agrumi (mercato dell'olio di agrumi per tipo di prodotto, 2022); Figura S4: Strutture molecolari dei componenti volatili e non volatili presenti negli EO di agrumi; Figura S5: Composizione di EO in diverse varietà di agrumi; Tabella S1: metodi/tecniche di estrazione degli oli essenziali di agrumi; Tabella S2: Metodi/tecniche di caratterizzazione/autenticazione degli oli essenziali di agrumi. I riferimenti [3,4,14,21,22,24,25,34–37,42,170,212–219] sono citati in Materiali supplementari.

Contributi dell'autore: PA: concettualizzazione, scrittura della bozza originale; ZS: progettazione dei diagrammi schematici e realizzazione delle figure; MK: concettualizzazione, scrittura della bozza originale; AD: scrittura della bozza originale; AS: scrivere—revisionare e modificare; KKS: mappe e contenuti grafici; MS: scrittura-revisione; NM: raccolta di contenuti, ricostruzione di testi e figure e editing; AKM: revisione e modifica e risorse; K.-HB: revisione, editing e supervisione. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto. Finanziamento: questa ricerca è stata finanziata dall'amministrazione per lo sviluppo rurale, Repubblica di Corea, numero di concessione PJ0157260.

Ringraziamenti: questo lavoro è stato sostenuto dal programma di ricerca cooperativa per lo sviluppo delle scienze e delle tecnologie agricole (progetto n. PJ015726), Repubblica di Corea. Conflitti di interesse: gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interesse.

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