Valutazione della rapida progressione della malattia renale

L'ADPKD mostra caratteristiche cliniche molto variabili, specialmente durante la progressione verso l'ESKD. Con la recente approvazione di un farmaco che rallenta la progressione della malattia renale, è diventato più importante diagnosticare pazienti con malattia renale in rapida progressione. La valutazione del rischio per la progressione renale comprende tre categorie di fattori: test genetici, volume renale totale (TKV) e altre caratteristiche cliniche.

Test genetici

Le diverse caratteristiche cliniche dell'ADPKD sono strettamente correlate agli effetti sui loci. i pazienti con mutazioni PKD1 sono più aggressivi di quelli con mutazioni PKD2. l'età media di insorgenza dell'ESKD è di 58 anni nei pazienti con PKD1 e di 79 anni nei pazienti con PKD2. lo studio HOPE-PKD ha anche dimostrato che l'insorgenza di ESKD era precedente nei pazienti con PKD1 rispetto ai pazienti con PKD2 (64,9 anni contro 72,9 anni). L'età di insorgenza dell'ESKD nei pazienti coreani con ADPKD era precedente nei pazienti con PKD1 e precedente nei pazienti con PKD2. Sono necessari ulteriori studi per determinare se l'eziologia è genetica o acquisita.

Inoltre, i pazienti con PKD1 sono stati classificati in tre gruppi: mutazioni senza senso, shift e tipiche del sito di splicing sono state classificate come mutazioni che troncano la proteina (PKD1 PT), piccole inserzioni/delezioni in-frame che interessano meno di 5 aminoacidi sono state classificate come PKD1 in -frame inserimenti/delezioni (PKD1 IF indel) e mutazioni missenso non sinonime o sito di splicing atipico sono state classificate come PKD1 non troncato (PKD1 NT). La tabella 2 mostra la frequenza di mutazione di HOPE-PKD rispetto ad altre grandi coorti. Le proporzioni di PKD1 PT e PKD1 NT erano simili nella coorte ADPKD coreana.

Inoltre, i pazienti con PKD IF indel, PKD1 NT e PKD2 avevano un rischio ridotto di ESKD (rapporto di rischio [HR] 0.35, 0.10 e {{ 8}}.{{10}}3, rispettivamente) e morte (HR 0.31, 0,20 e 0,18, rispettivamente) rispetto ai pazienti con PKD1 PT. Lo studio HOPE-PKD ha anche mostrato che quando PKD1 PT è stato utilizzato come riferimento PKD2 aveva una FC inferiore di 0.22-volte in ESKD. Tuttavia, il rischio di ESKD nei pazienti PKD1 IF indel e PKD1 NT non differiva dai pazienti PKD1 PT e il rischio di morte non differiva tra i quattro gruppi. La ragione della diversa prognosi di PKD1 NT rispetto agli studi precedenti nel presente studio non è stata chiarita e dovrebbe essere verificata da studi in corso.

Altre caratteristiche cliniche

I ricercatori dello studio GENCYST hanno identificato quattro variabili che erano significativamente associate all'età all'insorgenza dell'ESKD: maschio, ipertensione all'età di 35 anni, primo evento urinario all'età di 35 anni e tipo di mutazione PKD. Hanno sviluppato un nuovo sistema di punteggio prognostico (punteggio ADPKD [PROPKD] nella previsione dell'esito renale) che prevedeva con precisione l'esito renale. all'età di 60 anni, l'analisi di Kaplan-Meier ha prodotto una probabilità di ESKD del 19,3% per il gruppo a basso rischio, del 60,8% per il gruppo a rischio intermedio e del 91,9% per il gruppo ad alto rischio.

Il gruppo di lavoro ERA-EDTA sulle malattie renali ereditarie e l'European Renal Best Practice forniscono algoritmi per valutare le indicazioni per l'inizio del trattamento per l'ADPKD. Hanno definito la progressione rapida utilizzando il declino storico dell'eGFR (declino confermato dell'eGFR maggiore o uguale a 5 mL/min/1,73 m² entro 1 anno e/o declino confermato dell'eGFR maggiore o uguale a 2,5 mL/min/1,73 m² entro 5 anni o più ) e la crescita renale storica (htTKV è aumentato di oltre il 5% all'anno utilizzando tre misurazioni ripetute). Hanno anche definito la possibile progressione rapida utilizzando la progressione prevista di htTKV al basale in base all'età e/o all'indicizzazione del genotipo: htTKV con classe Mayo 1C, 1D, 1E o lunghezza ecografica e compatibile con gt; 16,5 cm e/o mutazione PKD1 troncata più sintomi precoci (vale a dire punteggio PROPKD>6). Infine, hanno definito la possibile rapida progressione da una storia familiare di ADPKD con ESKD inferiore o uguale a 58 anni. Il gruppo di lavoro ha applicato questi criteri a pazienti con eGFR maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m² e ha raccomandato il trattamento con tolvaptan.

È attualmente in corso uno studio di coorte retrospettivo multinazionale e multicentrico per determinare le caratteristiche cliniche dei pazienti con ADPKD in rapida progressione provenienti da sei paesi della regione Asia-Pacifico (Australia, Cina, Hong Kong, Corea, Taiwan e Turchia); utilizzando la progressione rapida attualmente raccomandata.

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Trattamento

Prima che tolvaptan fosse approvato come farmaco per la remissione della malattia, i pazienti con ADPKD venivano per lo più trattati sintomaticamente. Qui discuteremo il trattamento associato ai sintomi renali e alla progressione della malattia renale nell'ADPKD. Lo screening e il trattamento delle manifestazioni extrarenali saranno discussi in altre opportunità.

Controllo della pressione sanguigna

L'ipertensione è il sintomo renale più comune dell'ADPKD e un importante fattore di rischio per la progressione dell'insufficienza renale e delle complicanze cardiovascolari. La pressione sanguigna aumenta da un'età relativamente giovane ed è nota per essere associata all'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone all'inizio della malattia. Lo studio HALT Progression in Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD) ha mostrato che nei pazienti con ADPKD ipertensiva precoce (15 ~ 49 anni), eGFR > rigoroso controllo della pressione arteriosa (da 95/60 a 110/75 mmHg) rispetto al controllo standard della pressione arteriosa (da 120/70 a 130/80 mmHg) è stato associato a un lento aumento del TKV, nessun cambiamento complessivo dell'eGFR, una maggiore diminuzione dell'indice di massa ventricolare sinistra e una maggiore riduzione dell'escrezione urinaria di albumina. Pertanto, si raccomanda la regolazione della pressione arteriosa a Inferiore o uguale a 130/80 mmHg, ma se il paziente ha un'età compresa tra 18 e 50 anni, eGFR > controllo della pressione arteriosa a 60 ml/min/1,73 m2 Inferiore o uguale a 110/ Si consigliano 80 mmHg. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o i bloccanti del recettore dell'angiotensina sono il trattamento di prima linea per l'ADPKD.

Assunzione di acqua

Nell'ADPKD, l'ormone antidiuretico è aumentato. Il legame della pressatura alla pressatura dei recettori V2 situati nei tubuli distali e nei dotti collettori porta ad un aumento delle concentrazioni intracellulari di cAMP e all'attivazione della protein chinasi A, che è associata alla crescita della cisti. Pertanto, si ipotizza teoricamente che il consumo eccessivo di acqua possa inibire la produzione di ormoni antidiuretici e la crescita delle cisti. Una revisione di esperti ha suggerito che la minzione ingerendo 2.5 - 4 litri di acqua al giorno e abbassando l'osmolalità urinaria a Inferiore o uguale a 250 mOsm/kg può rallentare la crescita delle cisti inibendo costantemente la secrezione dell'ormone antidiuretico. Chebib e Torres hanno raccomandato un moderato miglioramento dell'idratazione per un periodo di 24- ore (giorno, ora di coricarsi e notte se svegli) per mantenere un'osmolalità urinaria media inferiore o uguale a 280 mOsm/kg.

Tuttavia, non vi è alcuna chiara evidenza che il consumo abbondante di acqua abbia un effetto significativo sui cambiamenti del TKV e della funzione renale nei pazienti con ADPKD.

Benefici Cistanche

Infezione da cisti

L'infezione da cisti e l'infezione del tratto urinario sono complicanze comuni nei pazienti con ADPKD; pertanto, è difficile identificare le cisti renali e/o l'infezione da cisti epatiche. La conferma della diagnosi include l'estrazione del fluido cistico dalle cisti sospette per identificare l'agente patogeno o l'osservazione della presentazione clinica: febbre di 38,5 °C o superiore per 3 giorni con dolore addominale (di solito in un'area specifica) e proteina C-reattiva elevata di 50 mg /L o superiore può escludere il sanguinamento della cisti. Negli ultimi anni, la tomografia a emissione di positroni (PET)/TC dei leucociti marcati con fluorodesossiglucosio (18F) è diventata un test di imaging efficace per la diagnosi di infezione cistica. In uno studio su 19 pazienti coreani con sospetta infezione cistica nell'ADPKD, WBC-PET/CT ha rilevato il 64% dei casi di infezione cistica rispetto al 50% rilevato dall'imaging convenzionale. 2 casi falsi positivi di WBC-PET/CT sono stati osservati in 5 casi senza infezione cistica.

La serie di fluorochinoloni ha una buona penetrazione della cisti ed è utilizzata come principale antibiotico empirico per il trattamento, con modifiche basate sui risultati della coltura e sui risultati del trattamento. Di solito si raccomanda il mantenimento dell'antibiotico per 4 ~ 6 settimane, ma la durata appropriata della somministrazione dell'antibiotico, la tempistica della valutazione della risposta al trattamento e la tempistica del drenaggio chirurgico necessitano ancora di ulteriori studi.

Nutrizione

Nei pazienti con ADPKD, possono verificarsi molte complicazioni a causa dell'effetto massa causato dall'ingrossamento dei reni o del fegato. Poiché i pazienti coreani sono più piccoli dei pazienti occidentali, esiste la possibilità di effetti di massa più gravi. In Corea, i pazienti ADPKD con PLD sviluppano ingrossamenti degli organi correlati allo stress come edema delle gambe (20,4%), ascite (16,6%) ed ernia (3,6%). I sintomi correlati allo stress da moderato a grave erano più comunemente associati alla distensione addominale (13,6%), seguita da sazietà precoce (10,6%), con conseguente minore assunzione orale. Uno studio trasversale su pazienti coreani con ADPKD ha mostrato che il 7,3% dei pazienti presentava una malnutrizione da lieve a moderata (punteggi di valutazione globale soggettiva modificata [SGA] di 4 e 5) e il 21,7% era a rischio di malnutrizione (punteggio SGA di 6). Dopo aggiustamento per altri fattori di rischio tra cui la funzione renale, HtTKV e htTKLV erano gli unici predittori significativi di malnutrizione.

La malnutrizione è stata uno dei più forti predittori di mortalità e morbilità nei pazienti con insufficienza renale cronica. Nei pazienti con ADPKD, è probabile che una diminuzione della funzionalità renale combinata con un aumento del volume renale e/o epatico provochi malnutrizione. Pertanto, sono necessarie una valutazione regolare dello stato nutrizionale e un trattamento appropriato. L'analisi dell'impedenza bioelettrica e l'SGA sono metodi utili per valutare lo stato nutrizionale e l'impatto degli organi cistici addominali nei pazienti con ADPKD.

Come con altri pazienti con CKD, si raccomandano strategie individualizzate basate sullo stato nutrizionale di ciascun paziente, sulle comorbilità cliniche e sulla gravità della malattia per prevenire la malnutrizione, rallentare la progressione della CKD e ridurre la mortalità.

benefici Cistanche standardizzati

Ormone antidiuretico V₂antagonisti del recettore

Lo studio di Fase III sull'efficacia e la sicurezza di Tolvaptan per il rene policistico autosomico dominante e i suoi risultati (TEMPO 3:4) è stato uno studio controllato randomizzato che ha arruolato 1445 pazienti di età inferiore ai 50 anni affetti da ADPKD con TKV e gt;750 ​​mL e GFR >60 ml/min (stimato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). A 3 anni di trattamento con tolvaptan, il volume renale è aumentato del 2,8% nel gruppo di trattamento rispetto al 5,5% nel gruppo placebo, mostrando una soppressione di circa il 50%. Ha anche ridotto il dolore e il tasso di declino della funzione renale.

Replicazione delle prove per la conservazione della funzione renale: lo studio Tolvaptan in ADPKD Investigation of Safety and Efficacy (REPRISE) ha incluso pazienti con ADPKD più avanzata rispetto allo studio TEMPO 3:4. Lo studio REPRISE ha mostrato che per i pazienti con ADPKD avanzato (18 - 55 anni di età con un eGFR di 25 - 65 mL/min/1,73 m2 o 56 - 65 anni di età con un eGFR di {{8 }} mL/min/1,73 m2), tolvaptan ha causato un declino della funzionalità renale più lento rispetto al placebo per un periodo di 1- anni.

Le concentrazioni di enzimi epatici clinicamente importanti sono aumentate (4,4% nel gruppo tolvaptan e 1% nel gruppo placebo) [58]. Tuttavia, uno studio sulla sicurezza a lungo termine ha mostrato che il monitoraggio mensile della funzionalità epatica durante i primi 18 mesi di esposizione a tolvaptan e successivamente ogni 3 mesi ha consentito la diagnosi precoce degli aumenti delle transaminasi e un intervento efficace.

Tolvaptan è stato approvato dalla Food and Drug Safety Agency nel 2015. È attualmente in corso uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di Tolvaptan per il trattamento della malattia renale policistica autosomica dominante (ESSENTIAL) in pazienti adulti coreani per valutare la sicurezza e l'efficacia di Tolvaptan per il trattamento di pazienti coreani con ADPKD (NCT03949894).

Iperuricemia

È ben noto che i livelli di acido urico aumentano con il declino della funzione renale; tuttavia, rimane controverso se l'iperuricemia peggiori direttamente la funzione renale. Sebbene non vi siano raccomandazioni coerenti per il trattamento dell'iperuricemia asintomatica nei pazienti con CKD, la maggior parte dei medici coreani tratta l'iperuricemia asintomatica nei pazienti con CKD per prevenire la progressione della CKD e le complicanze cerebrovascolari.

Uno studio retrospettivo ha riportato l'associazione di alti livelli sierici di acido urico con un aumentato rischio di ipertensione prematura, volume renale elevato ed ESKD in pazienti con ADPKD, ma lo studio non è riuscito a mostrare un effetto indipendente dell'iperuricemia sulla progressione renale nei pazienti coreani con ADPKD. Tuttavia, hanno anche dimostrato che la correzione dell'iperuricemia con farmaci che abbassano l'acido urico può attenuare la progressione renale nelle prime fasi della malattia renale cronica. Sono necessari ulteriori studi prospettici per verificare l'effetto del controllo dell'iperuricemia sulla progressione della malattia nell'ADPKD.

Altre possibili terapie

Sono stati identificati diversi bersagli terapeutici che possono rallentare la progressione delle cisti renali nell'ADPKD e molti studi stanno studiando vari approcci terapeutici, tra cui inibitori della rapamicina, analoghi dell'inibitore della crescita, terapia di riduzione degli sfingolipidi mirata agli sfingolipidi e bersagli meccanicistici per gli inibitori della tirosin-chinasi. Questi studi dovrebbero fornire nuovi e migliori approcci terapeutici per i pazienti con ADPKD.

Estrazione di cistanche tubulosa

Conclusioni

L'ADPKD è la malattia renale ereditaria più comune associata a ridotta funzionalità renale e ESKD. L'ADPKD non solo causa difetti strutturali e funzionali in entrambi i reni, ma è anche accompagnato da varie complicanze extrarenali, e deve quindi essere gestito fin dalle prime fasi della malattia. È noto che l'ADPKD è causato da difetti in PKD1 e PKD2, che codificano rispettivamente per le proteine ​​PC1 e PC2. oltre a stabilire test genetici e metodi di analisi delle immagini per prevedere il decorso clinico della malattia, sono stati tentati trattamenti farmacologici per prevenire la progressione della malattia. È importante che i medici selezionino i pazienti ad alto rischio per vari fattori e li trattino al momento opportuno per rallentare la progressione della malattia e prevenire le complicanze.

Si prevede che lo studio KNOW-CKD, lo studio HOPE-PKD e lo studio di sottocoorte ADPKD dello studio di coorte coreano iCKD forniranno dati sulle caratteristiche genetiche e cliniche dei pazienti coreani con ADPKD. lo studio ESSENTIAL valuterà anche la sicurezza e l'efficacia del tolvaptan nei pazienti coreani con ADPKD. Si spera che attraverso questi studi i medici saranno in grado di comprendere meglio le caratteristiche dei pazienti coreani con ADPKD e di fornire un trattamento appropriato per questi pazienti

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