Caratteristiche cliniche del danno renale acuto nei pazienti in trattamento con Dabrafenib e Trametinib
Dec 01, 2023
ASTRATTO
Sfondo. Il nostro obiettivo era caratterizzare l'incidenza, i fattori di rischio e le caratteristiche cliniche del danno renale acuto (AKI) nei pazienti trattati con dabrafenib e trametinib. Metodi. Abbiamo condotto uno studio di coorte retrospettivo esaminando gli esiti renali di pazienti in un grande sistema sanitario che hanno ricevuto dabrafenib/trametinib tra il 2010 e il 2019. L'esito primario era l'AKI, definito come un aumento di 1,5-volte della creatinina sierica rispetto al basale entro un periodo di studio di 12-mesi. La gravità e l’eziologia dell’AKI sono state determinate per ciascun caso mediante revisione della cartella clinica. Per valutare i predittori basali di AKI è stata utilizzata la regressione logistica.
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Risultati. Nell’analisi sono stati inclusi un totale di 199 pazienti che hanno ricevuto dabrafenib nel nostro sistema sanitario dal 2010 al 2019. Quarantadue pazienti (21%) hanno manifestato AKI entro 12 mesi; 10 pazienti (5% della coorte totale, 24% dei pazienti con AKI) hanno manifestato AKI durante una sindrome febbrile indotta da dabrafenib/trametinib caratterizzata da febbre, brividi, sintomi gastrointestinali ed enzimi epatici elevati. La malattia epatica preesistente era l’unico predittore significativo di AKI nella coorte. Un paziente aveva una nefrite interstiziale acuta con granuloma toso, comprovata dalla biopsia, che si è risolta con corticosteroidi.
Conclusioni. Oncologi e nefrologi devono essere consapevoli che l’AKI è comune dopo dabrafenib/trametinib e che un numero sostanziale di casi si verifica nel contesto di piressia indotta dal trattamento.
Parole chiave:danno renale acuto, BRAF, MEK, nefrotossicità
INTRODUZIONE
Gli inibitori del proto-oncogene B-Raf (BRAF) e della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK) hanno migliorato significativamente la prognosi del melanoma metastatico con mutazione BRAFV600E/K prendendo di mira sinergicamente la via MEK [1, 2]. I dati provenienti dagli studi clinici hanno rivelato che gli eventi avversi più comuni correlati agli inibitori di BRAF includono febbre, brividi,fatica, nausea, artralgia ed eruzione cutanea. Ciascun inibitore di BRAF ha un distinto profilo di eventi avversi e, sebbene non sia stato immediatamente evidente dagli studi clinici, recenti rapporti hanno suggerito che gli inibitori di BRAF possono essere nefrotossici in un sottogruppo di pazienti, con danno tubulare come risultato dominante nelle biopsie renali [3 , 4].
Dabrafenib, associato a trametinib (un inibitore di MEK), è stato approvato per la prima volta nel 2013 per il trattamento del melanoma metastatico ed è ora approvato anche per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, come terapia adiuvante per il melanoma in stadio iniziale con mutazione BRAFV600E/K e per il melanoma localmente avanzato o carcinoma metastatico della tiroide anaplastico con mutazione BRAFV600E/K [5–8]. Le informazioni sulla prescrizione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense affermano che le reazioni febbrili gravi possono raramente essere accompagnate da danno renale acuto (AKI) ed elenca anche la nefrite interstiziale acuta (AIN) come potenziale effetto collaterale [9, 10]. Tuttavia, ad oggi, si è verificato un solo caso di AIN confermata tramite biopsia dopo dabrafenib-trametinib riportato in letteratura [11, 12]. Abbiamo mirato a definire l'incidenza complessiva e le caratteristiche cliniche dell'AKI in una coorte reale di pazienti trattati con dabrafenib e trametinib all'interno della nostra rete sanitaria.
MATERIALI E METODI
Partecipanti e contesto
Utilizzando il Research Patient Data Registry, abbiamo identificato tutti i pazienti che hanno ricevuto una prescrizione di dabrafenib e trametinib tra gennaio 2010 e novembre 2019 presso il sistema sanitario Mass General Brigham a Boston, MA, USA. Abbiamo escluso i pazienti che erano in dialisi, che non avevano valori di creatinina al basale o di follow-up o che non avevano una data di inizio chiara di dabrafenib e trametinib. I pazienti dovevano avere un follow-up minimo di 3 mesi per essere inclusi e sono stati seguiti fino alla morte o fino alla fine del periodo di studio di 12- mesi. La morte è stata determinata dalla revisione della cartella clinica e definita dall'avviso di morte o dalla data dell'ultimo incontro se arruolati in hospice.
Acquisizione dei dati e risultato primario
Dettagli clinici come dati demografici, comorbidità, farmaci, tipo di tumore maligno, valori di laboratorio e sopravvivenza del paziente sono stati determinati attraverso una revisione della cartella clinica elettronica. La creatinina basale è stata determinata mediante revisione della cartella clinica come valore appena prima di iniziare dabrafenib e trametinib. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata utilizzando l’equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [13]. Le comorbilità al basale, tra cui ipertensione e diabete, sono state registrate tramite un codice diagnostico o in virtù di una prescrizione di farmaci antipertensivi o diabetici annotata nella nota dell'oncologo appena prima di iniziare lo studio con dabrafenib e trametinib. La malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) e la malattia epatica cronica al basale sono state definite dai codici della Classificazione internazionale delle malattie, 9a revisione (ICD-9) e 10a revisione (ICD-10). La malattia epatica cronica è stata definita almeno daun codice diagnostico per la malattia del fegato, inclusa malattia epatica alcolica, malattia epatica con colestasi, epatite acuta, epatite cronica, fegato grasso e malattia epatica tossica non altrimenti specificata.
I farmaci concomitanti sono stati determinati in base all’elenco dei farmaci attivi alla data di inizio del trattamento con dabrafenib-trametinib. L'uso concomitante di inibitori del checkpoint immunitario (ICI) è stato definito come la somministrazione di una dose entro 6 mesi dalla data di inizio di dabrafenib e trametinib o in qualsiasi momento entro il periodo di studio di 1-anno. L'esito primario era l'AKI, definito da un aumento di almeno 1,5- volte della creatinina sierica rispetto al basale entro 1 anno dall'inizio dello studio con dabrafenib e trametinib. ILMalattie renali: Per valutare la gravità dell’AKI sono stati utilizzati criteri di miglioramento dei risultati globali [14]. Tutte le analisi delle urine ottenute entro 1 settimana dal raggiungimento dei criteri per l'AKI sono state riviste e sono state registrate la proteinuria e la conta degli eritrociti e dei leucociti. Tutti i casi di AKI sono stati esaminati da due nefrologi (HS e MES) per determinarne l'eziologia. Un terzo nefrologo (OE) era disponibile per risolvere i disaccordi. L'eziologia dell'AKI è stata divisa in cinque categorie: (i) azotemia prerenale dovuta a disidratazione (scarsa assunzione orale, diarrea e vomito) che si è risolta entro 48 ore dalla terapia di supporto; (ii)necrosi tubulare acuta (ATN) lasting >48 ore nonostante le cure di supporto e in tutti i casi è stato associato a un'infezione/sepsi documentata; (iii) AKI nefrotossico attribuito ad altri farmaci concomitanti; (iv) AKI associato a una malattia terminale nell’immediato periodo precedente all’arruolamento in hospice o al decesso e (v) AKI indotto da dabrafenib e trametinib, che si verifica in pazienti che manifestano sintomi sistemici di febbre, rash, anomalie dei test di funzionalità epatica e attribuiti a dabrafenib- tossicità di trametinib dal loro oncologo di base dopo aver escluso altre potenziali cause.
analisi statistica
Le caratteristiche di base sono state descritte utilizzando le medie [deviazioni standard (DS)] per le variabili continue e i conteggi e le percentuali per le variabili categoriali. È stata eseguita una regressione logistica univariabile per valutare i predittori di AKI. La regressione logistica multivariata è stata eseguita utilizzando variabili statisticamente significative, con un valore P<0.10 in the univariable model. All analyses were performed using SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). The Institutional Review Board at Partners Healthcare System approved this study and waived the need for informed consent.
Metodi per l'analisi del sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA (FAERS).
Il FAERS contiene gli eventi avversi segnalati dai produttori di farmaci, dagli operatori sanitari e dai consumatori. Il file legacy della FAERS è stato interrogato per eventi avversi renali correlati a dabrafenib dal 2013 al 2020 [15]. Nel database FAERS, gli eventi segnalati come "insufficienza renale", "compromissione renale", "insufficienza renale acuta", "danno renale" e "nefrite" sono presentati come uno solo nella sezione "Danno renale".
Dichiarazione etica Questo studio è stato approvato dal Comitato per la ricerca umana del nostro istituto. Questa ricerca è stata condotta in conformità con la Dichiarazione dell'Associazione Medica Mondiale di Helsinki.
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