Fattori comuni della malattia di Alzheimer e dell'artrite reumatoide: meccanismo patogenetico e trattamento - Parte 3

A sua volta, Kao et al. [106], in uno studio caso-controllo su 2271 pazienti con AD e 6813 pazienti nel gruppo di controllo senza AD, hanno indicato una relazione inversa tra AD precedente e RA.

Invecchiando, inizi a sentire che la tua memoria si è indebolita o addirittura dimentichi spesso cose importanti da fare o informazioni comuni come nomi e numeri di telefono? Questo fenomeno è molto comune nella vita e le persone spesso lo attribuiscono all'influenza dell'età. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che non esiste una relazione necessaria tra l'AD (morbo di Alzheimer) e la perdita di memoria.

Innanzitutto dobbiamo renderci conto che la perdita di memoria è un fenomeno fisiologico normale. Con l’avanzare dell’età, le nostre cellule cerebrali iniziano a diminuire e la funzione dei neuroni si indebolisce gradualmente, il che porta alla perdita di memoria. Ma a differenza dell’AD, la normale perdita di memoria legata all’età non raggiunge un livello grave, ed è solo un processo relativamente lento, non un evento improvviso.

In secondo luogo, l’AD è una malattia indipendente dall’età che di solito si manifesta nelle persone di mezza età e negli anziani di età superiore ai 50 anni. Le persone spesso credono erroneamente che tutti soffriranno di AD in età avanzata, ma non è così. La maggior parte degli anziani ha una memoria e capacità cognitive molto forti, può ancora vivere in modo sano e svolgere un ruolo importante nella vita sociale e familiare.

Infine, mantenere una buona salute fisica e mentale è il modo migliore per prevenire l’AD e la perdita di memoria. Prestare attenzione allo spostamento dell’attenzione nella vita, svolgere più attività fisiche, impegnarsi in attività di pensiero e buone interazioni sociali sono buoni modi per mantenere il cervello sano. Inoltre, dovresti mantenere sane abitudini alimentari e di sonno, assumere la giusta quantità di nutrienti ed evitare l'uso eccessivo di farmaci e alcol per mantenere il corpo sano.

In breve, l’AD non è un problema che tutti gli anziani incontreranno. Anche in età avanzata, la perdita di memoria può essere prevenuta e controllata attraverso uno stile di vita sano e attivo. Finché manteniamo buone abitudini di vita e un atteggiamento positivo, possiamo mantenere un cervello sano e una memoria forte. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentando i livelli di acetilcolina e di fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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L'età media del gruppo di studio era di 76,5 ± 7,9 anni, mentre la media del gruppo di controllo era di 76,5 ± 8,3 anni. Dopo l'analisi dei dati, sono state identificate differenze significative nella regione geografica (p < 0.001) e nel livello di urbanizzazione (p {{10}}.{{ 20}}02), ipertensione (p < 0,001), diabete (p=0,027), iperlipidemia (p < 0,001), ictus (p < 0,001) e malattia coronarica (p < 0,001) tra i casi e il gruppo di controllo dopo aver abbinato sesso, fascia di età e anno della data indice.

Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel reddito mensile tra i casi e il gruppo di controllo. Lo studio ha dimostrato che l'insorgenza precoce dell'artrite reumatoide era negativamente associata all'AD anche nelle persone affette da comorbidità.

Nonostante questa correlazione, gli autori notano che lo studio non tiene conto di diversi fattori. Innanzitutto il database utilizzato dai ricercatori non contiene informazioni sulla presenza di marcatori infiammatori.

Inoltre, nel database mancavano interviste familiari e indicazioni su una possibile predisposizione genetica. I ricercatori sottolineano che tali fattori possono influenzare la funzione cognitiva e falsificare i risultati dello studio.

Il database non contiene inoltre informazioni su test biochimici o imaging medico. Inoltre, per lo studio è stata reclutata la maggior parte della popolazione cinese, il che non consente di generalizzare i risultati e di metterli in relazione al grande pubblico [106].

Conclusioni simili sono state raggiunte da Policicchio et al. [107], i quali stabilirono che l'artrite reumatoide era associata ad una minore incidenza di AD. I ricercatori hanno dimostrato che non esiste alcuna correlazione tra l'uso dei FANS e l'AD. La meta-analisi indicata includeva otto studi caso-controllo e due studi sulla popolazione. La relazione causale è stata determinata sulla base della MR discussa in precedenza.

Precedenti analisi della letteratura hanno mostrato che l'AR era associata ad una minore incidenza di AD. Gli autori dello studio mettono in dubbio questa ipotesi perché l'analisi RM non ha mostrato alcuna correlazione tra AD e RA. Sebbene esistano prove epidemiologiche a sostegno della validità dell'affermazione, gli autori riconoscono che non esistono relazioni causali tra queste entità patologiche.

I ricercatori suggeriscono che un grande impatto sulla validità della tesi è influenzato da fattori che interferiscono con la ricerca come errori di selezione o diagnosi differenziale di AR [107].

Pertanto, la letteratura indica che l'infiammazione è una caratteristica comune sia dell'artrite reumatoide che della demenza, e ciò è confermato dai biomarcatori infiammatori comuni riscontrati in entrambe le malattie (ad esempio, interleuchina-6, interleuchina-12, proteina C-reattiva, motore 3, endotelina-1, resistina e recettori per i prodotti finali della glicazione avanzata) [108].

Inoltre, esaminando le ampie relazioni tra la comparsa dell'AD, sono state indicate relazioni significative tra la comparsa dell'AD e l'eccessiva reattività del sistema immunitario.

Questi studi hanno indicato la sovrapposizione genetica tra AD e malattie immuno-mediate [109]. Nonostante la presenza di marcatori comuni di infiammazione, questo fenomeno deve essere trattato con grande cautela. Forse la presenza di marcatori di infiammazione non indica una correlazione di causa-effetto tra questi disturbi.

Forse AD e RA sono governati da altri meccanismi di formazione di una reazione infiammatoria, e l'unica caratteristica che li accomuna è la presenza dei marcatori indicati. Questo argomento richiede ulteriore lavoro per spiegare i possibili meccanismi della formazione di una cascata immunitaria sia nell'AD che nell'AR e in entrambi i disturbi.

4. Il ruolo della barriera emato-encefalica nell'AD e nell'AR

Gli effetti dell'infiammazione sistemica (infezioni, condizioni patologiche, sepsi) colpiscono tessuti e organi; tuttavia, va notato che la barriera emato-encefalica (BBB) ​​diventa il fattore di mediazione tra RA e AD.

L'iperattività del sistema immunitario, espressa da un'aumentata concentrazione di mediatori dell'infiammazione, influisce negativamente sulla struttura e sulla permeabilità della barriera [110]. Sulla base di studi scientifici, la permeabilità della barriera è alterata nei pazienti con artrite reumatoide. La disfunzione della barriera è anche associata a malattie neurodegenerative, incluso l’AD [111].

Tra i mediatori del sistema immunitario, particolare attenzione meritano le citochine infiammatorie, in quanto mostrano la capacità di superare facilmente la BEE [112]. La barriera viene superata con l'uso di varie strutture, ovvero: passando attraverso gli organi periventricolari [113], stimolando il nervo vago [114] e legandosi direttamente all'endotelio, che determina l'apertura di giunzioni strette, penetrazione del citochina e la sua attività all'interno del tessuto cerebrale [82]. La relazione tra RA e AD è stata studiata nei ratti con artrite indotta da collagene (CIA) [115].

Questo modello è caratterizzato da un quadro clinico di AR. Oltre all'attività del sistema immunitario nella malattia, è stata studiata anche l'integrità della BBB misurando l'espressione delle proteine ​​di trasporto A nei vasi sanguigni del cervello. Lo studio ha mostrato un aumento dell'astrogliosi, del livello di citochine periferiche e cerebrali e dell'attivazione della microglia nel cervello nei ratti CIA rispetto al gruppo di controllo.

Va menzionato qui che l’astrogliosi viene osservata al momento della degradazione neuronale in risposta a lesioni, infezioni o alla presenza di una malattia neurodegenerativa. Durante lo studio, la permeabilità della barriera è stata misurata utilizzando fluoresceina di sodio e si è scoperto che era significativamente aumentata nei ratti CIA.

I cambiamenti vascolari osservati erano associati ad una maggiore espressione della metalloproteinasi della matrice e ad una diminuzione dell'espressione delle proteine ​​di giunzione stretta. L'occludina è una di queste proteine. Durante lo studio è stata osservata anche un'aumentata espressione del recettore RAGE nell'ippocampo, coinvolto nel flusso di A dal sangue al cervello.

Per visualizzare il trasporto di A attraverso la BBB nei ratti CIA, agli animali è stato somministrato A 42 per via endovenosa. È stato dimostrato che le concentrazioni di A 42 nella corteccia e nell'intero cervello venivano confrontate tra i ratti CIA e il gruppo di controllo.

Tuttavia, è stato dimostrato che nell'ippocampo il livello A dei ratti CIA era circa 1,8 volte superiore a quello del controllo. Questa relazione indica un aumento dell'afflusso di A dal sangue all'ippocampo dei ratti CIA [115].

È stato inoltre suggerito che i pazienti con artrite reumatoide costituiscano un gruppo predisposto a disturbi dell'omeostasi dei vasi sanguigni, del cuore e dei vasi cerebrali. Gli studi sono stati condotti su roditori CIA e hanno studiato la disfunzione endoteliale indotta dall'infiammazione cronica nell'artrite reumatoide. L'espressione delle proteine ​​strette è stata determinata mediante immunoblotting e immunofluorescenza dell'occludina.

È stata segnalata una ridotta espressione della proteina coinvolta nella formazione delle giunzioni strette (occludine). Lo studio conclude che l’integrità della barriera è compromessa nella fisiopatologia dell’artrite reumatoide [116].

5. Strategie terapeutiche mirate agli aggregati o agli oligomeri, che sono le forme di amiloide più pericolose

La quantità di proteine ​​amiloidogeniche scoperte continua ad aumentare, il che rende difficile la diagnosi dei pazienti affetti da amiloidosi.

Nelle prime fasi del trattamento diventa necessario identificare la proteina amiloidogenica per effettuare una diagnosi corretta e attuare un trattamento adeguato. La diagnosi corretta si basa sull'uso di test istochimici [117], test biochimici [118], analisi genetiche [119,120] e studi di imaging funzionale.

Allo stato attuale, l’approccio più efficace al trattamento dell’amiloidosi sistemica consiste nell’arrestare o ridurre la sintesi del precursore dell’amiloide [121]. È indicato che l'interruzione dell'espressione del gene corrispondente utilizzando oligonucleotidi antisenso e piccoli RNA di interferenza può ridurre significativamente la quantità di precursore amiloidogenico.

Tale soluzione ha avuto un effetto positivo sotto forma di riduzione della sintesi delle catene leggere amiloidogeniche [122]. Nonostante gli effetti promettenti, l’applicazione del presente metodo negli studi clinici incontra alcune difficoltà, inclusa la modulazione della concentrazione intracellulare dell’RNA interferente [123]. La prima innovazione nel trattamento dell'amiloidosi è stata ottenuta inibendo le proteasi, responsabili della generazione di frammenti amiloidogenici. Si stima che questa strategia possa trovare applicazione anche nel trattamento del morbo di Alzheimer.

Questo perché l’obiettivo terapeutico nell’AD è inibire le secretasi che producono il peptide amiloidogenico [120]. Inoltre, il nuovo approccio clinico sottolinea l'importanza positiva dei farmaci ipolipemizzanti del gruppo delle statine, che possono prevenire la progressione dell'AD attraverso un meccanismo legato alla modulazione della capacità delle secretasi di scindere il precursore dell'amiloide [124].

Inoltre, i farmaci antinfiammatori utilizzati nel trattamento dell’AD possono avere un’influenza diretta sull’attività della secretasi [125]. L'uso degli inibitori della secretasi in terapia presenta alcune limitazioni. Ad esempio, uno degli inibitori della secretasi, l’R-flurbiprofene (Flurizan TM), ha avuto un effetto limitato sui pazienti con AD lieve e non ha influenzato i pazienti con AD moderata [126].

Inoltre, una limitazione significativa di tale trattamento è il fatto che le secretasi prendono parte a molte funzioni fisiologiche nell'uomo. Si tratta quindi di un enzima non specifico dell'APP, poiché partecipa alla regolazione della crescita cellulare e alla trasformazione delle proteine. Questa insufficienza contribuisce agli effetti tossici nell’uomo [127].

Questo effetto avverso crea difetti dannosi nell'elaborazione della memoria, nella mielinizzazione e nella coordinazione motoria [128]. La limitazione nell’utilizzo degli inibitori della secretasi è anche la BBB perché le cellule endoteliali di questa barriera limitano la diffusione di molecole grandi o idrofile.

L'inibitore della secretasi deve attraversare la BBB e le membrane neuronali, perché il processo di modificazione dell'APP avviene negli endosomi dei neuroni all'interno del cervello. È anche noto che la dimensione molecolare più grande che può attraversare la BEE è di circa 550 DA, quindi nello sviluppo di nuovi farmaci, la dimensione della molecola è importante [126].

Si ritiene inoltre che per le terapie per l'AD sia necessario trattare individui nella fase "preclinica" (presintomatica) [129]. Il progresso scientifico è stato portato dalla terapia recentemente descritta con l'uso di cellule staminali mesenchimali (MSC) [130].

Queste cellule sono isolate dal midollo osseo, dal tessuto adiposo e dal cordone ombelicale [131]. Sono pluripotenti e possono trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula: osteoblasti, condrociti e adipociti. Le MSC esibiscono un'ampia gamma di attività e influenzano la funzione e l'attività del sistema immunitario modulando la proliferazione di mediatori chiave dell'immunità innata e acquisita.

L’iniezione di MSC nel cervello nell’AD e intra-articolare nell’artrite reumatoide è benefica perché l’infiammazione viene ridotta, la proliferazione cellulare viene stimolata e gli indicatori comportamentali sono migliorati [132].

Attualmente, grandi speranze sono riposte nell’aducanumab, che nell’imaging PET dell’amiloide ha limitato la patologia dell’amiloide ed è stato efficace nel ridurre la demenza nei pazienti negli studi clinici di fase III [133]. Se le ipotesi successive saranno soddisfatte, aducanumab potrebbe diventare il primo farmaco in grado di modificare il decorso della malattia, confermando così la validità della strategia anti-amiloide [133].

La terapia con aducanumab è associata a reazioni avverse note come anomalie dell'imaging correlato all'amiloide (ARIA). Durante la terapia, in un modello murino, sono stati osservati sanguinamento e gonfiore del cervello, che di conseguenza hanno causato mal di testa, confusione o convulsioni.

Per confronto, Xiong et al. [134] nel 2021 non hanno notato questi effetti avversi dopo la terapia con un nuovo anticorpo mirato all’APOE. Questo anticorpo è determinato come HAE-4.

Negli studi sui topi trattati con HAE-4, le placche amiloidi sono state rimosse dal tessuto cerebrale e dai vasi sanguigni senza aumentare il rischio di sanguinamento nel cervello. Inoltre, i ricercatori hanno sottolineato che i vasi sanguigni del cervello mostravano una maggiore capacità di espandersi e restringersi su richiesta, e l'infiammazione all'interno del cervello era significativamente ridotta [134].

Anche un anticorpo monoclonale mirato all’amiloide è un candidato per il trattamento: si tratta del BAN240, sviluppato da Eisai e Biogen [135]. Tuttavia, è molto probabile che, se usati da soli, questi agenti non saranno in grado di limitare o curare una patologia così complessa come l'amiloidosi. C’è grande speranza nell’uso della terapia di combinazione [135].

6. Conclusioni

L'infiammazione sistemica influenza la comparsa di cambiamenti neurodegenerativi.

La somiglianza dei meccanismi patogenetici di AD e RA è visibile nell'attività del sistema immunitario che, sotto l'influenza di fattori appropriati, produce biomarcatori infiammatori (ad es. interleuchina-6, interleuchina-12, proteina C-reattiva, motore 3, endotelina-1, resistina e recettori per i prodotti finali della glicazione avanzata).

Le citochine mediano molti processi nel corpo che influenzano la tenuta della barriera ematoencefalica, compresa la sua integrità, e riducono drasticamente l'espressione delle giunzioni che formano occlusioni. Inoltre, AD e RA sono disturbi associati alla patologia dell'amiloide.

Nell'AD, le placche A aumentano la suscettibilità dei neuroni all'eccitotossicità, alla perdita di proteine ​​sinaptiche e alla trasmissione colinergica, mentre nell'AR, l'amiloide stimolata dalle citochine contribuisce alla degradazione del legame osso-articolazione.

L’incidenza dell’AD è molto più elevata nei pazienti con artrite reumatoide che nelle persone sane. L'esistenza di una complessa rete di connessioni si spiega dimostrando la correlazione tra il sistema nervoso, scheletrico e immunitario nonché i meccanismi di invecchiamento dell'organismo. Nonostante la presenza di fattori comuni, questa menzione dovrebbe essere trattata con grande cautela.

La presenza di marcatori infiammatori potrebbe non indicare una relazione di causa-effetto tra questi disturbi. È possibile che AD e RA abbiano meccanismi infiammatori diversi e l'unico tratto che hanno in comune sia la presenza dei marcatori indicati.

Questo argomento richiede ulteriore lavoro per chiarire i possibili meccanismi della cascata immunitaria sia nell'AD che nell'AR e in entrambe le malattie contemporaneamente.

Attualmente, il trattamento delle amiloidosi sistemiche prevede l'arresto o la riduzione della sintesi del precursore dell'amiloide, tra l'altro, interrompendo l'espressione del gene rilevante utilizzando oligonucleotidi antisenso e piccoli RNA interferenti.

L'innovazione nel trattamento dell'amiloidosi è stata ottenuta anche inibendo le proteasi, che possono essere efficaci anche nel trattamento dell'AD. Di particolare importanza sono le terapie innovative che utilizzano cellule staminali mesenchimali e anticorpi monoclonali contro l'amiloide.

Poiché questi trattamenti sono insoddisfacenti e presentano numerosi effetti collaterali, la ricerca di strategie terapeutiche con maggiore efficacia e con un profilo di sicurezza più elevato è ancora in corso.

Contributi dell'autore: Scrittura: PT e MH, revisione e editing: MH e JD Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamenti: questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: non applicabile.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

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