Confronto tra le risposte degli anticorpi IgG del dominio di legame del recettore anti-spike per SARS-CoV-2 dopo i vaccini CoronaVac, BNT162b2, ChAdOx1 COVID-19 e una singola dose di richiamo: uno studio prospettico longitudinale basato sulla popolazione
Mar 25, 2022
Per maggiori informazioni:ali.ma@wecistanche.com
Riepilogo
Sfondo
La vaccinazione è una strategia efficiente per controllare la pandemia di COVID-19. A Cipro del Nord, la distribuzione del vaccino è iniziata con CoronaVac, seguito dai vaccini BNT162b2 e ChAdOx1. Un'opzione per ottenere una terza dose di richiamo con BNT162b2 o CoronaVac è stata successivamente offerta alle persone completamente inoculate con CoronaVac. Ci sono pochi dati anticorpali simultanei e comparativi nel mondo reale per questi tre vaccini e per i richiami dopo la vaccinazione CoronaVac. Il nostro studio mirava a valutare le risposte anticorpali dopo questi schemi di vaccinazione.
Metodi
Abbiamo condotto uno studio prospettico longitudinale basato sulla popolazione per misurare le concentrazioni di IgG del dominio di legame del recettore anti-spike (RBD) SARS-CoV-2, valutate analizzando i campioni di sangue raccolti, nei partecipanti a Cipro del nord che avevano ricevuto il BNT162b2 , ChAdOx1 o CoronaVac a 1 mese e 3 mesi dopo la seconda dose. I partecipanti sono stati reclutati quando si sono presentati volontariamente al laboratorio per i test dopo la vaccinazione, sollecitati dai punti di accesso dell'assistenza sanitaria o dalla popolazione generale. Abbiamo anche valutato le risposte anticorpali 1 mese dopo una dose di richiamo di BNT162b2 o CoronaVac dopo il regime CoronaVac primario. I dati demografici, le caratteristiche di base, le reazioni vaccinali e la percentuale di responder agli anticorpi sono stati raccolti tramite interviste telefoniche o direttamente dal laboratorio riassunti per vaccino e fascia di età. I livelli di anticorpi sono stati confrontati tra i gruppi nel tempo con metodi parametrici e non parametrici.
Risultati
Il reclutamento, il follow-up e la raccolta dei dati sono stati effettuati tra il 1° marzo e il 3 settembre0, 2021. BNT162b2 ha indotto la più alta sieropositività e titoli anticorpali IgG RBD anti-spike, seguito da ChAdOx1 e quindi da CoronaVac. Inoltre, il tasso di declino degli anticorpi è stato più veloce con CoronaVac, seguito da ChAdOx1 e poi da BNT162b2. Per la fascia di età più avanzata, il tasso di sieropositività a 3 mesi dopo la seconda dose era del 100% per BNT162b2, 90% per ChAdOx1 e 60% per CoronaVac. Nel modello multivariato a misure ripetute, anche i titoli anticorpali più bassi erano significativamente associati al sesso maschile, all'età avanzata e al tempo trascorso dalla vaccinazione. Il potenziamento di un regime CoronaVac a due dosi a 6 mesi con una singola dose di BNT162b2 ha comportato un aumento significativo dei titoli di IgG rispetto al potenziamento con CoronaVac; per il gruppo di età pari o superiore a 60 anni, l'aumento medio geometrico della piega del titolo anticorpale dopo il richiamo rispetto al 1-mese dopo il basale era 7,9 (IC 95% 5,8–10,8) nel BNT162b2 gruppo boost contro 2·8 (1·6–5·0) nel gruppo CoronaVac.
Interpretazione
Questi dati longitudinali possono aiutare a modellare le strategie di vaccinazione. Dati i bassi titoli anticorpali e il rapido declino del gruppo CoronaVac negli individui di età pari o superiore a 60 anni, si potrebbero considerare opzioni vaccinali più potenti come vaccinazione primaria o dose di richiamo in queste popolazioni ad alto rischio per sostenere le risposte anticorpali più a lungo.
Burc Barin, Ulus Kasap, Ferda Selçuk, Ender Volkan*, Özge Uluçkan*
introduzione
SARS-CoV-2, il virus dietro ilCOVID-19pandemia, ha causato più di 5·5 milioni di morti entro la metà di gennaio 2022. Attualmente sono disponibili vari vaccini, volti a controllare laPandemia di COVID-19. I tipi di vaccino più comunemente usati sono mRNA (BNT162b2 e mRNA-1273), basato su vettore adenovirale (ChAdOx1 nCoV-19, Ad26.CoV2.S e Gam-COVID-Vac) o virus inattivato (CoronaVac e Sinopharm) vaccini. Diversi studi hanno evidenziato la diversa efficacia di questi vaccini.1–7 Il vaccino BNT162b2 (di Pfizer e BioNTech) ha mostrato un'efficacia del 95% e ChAdOx1 (dell'Università di Oxford e AstraZeneca) ha mostrato un'efficacia del 70,4% in studi clinici di fase 3.4,7 L'Agenzia europea per i medicinali ha approvato l'uso di entrambi questi vaccini controCOVID-19. Per CoronaVac (di Sinovac), la Turchia ha riportato un'efficacia dell'83,5%6 e il Cile ha riportato un'efficacia del 65,9%2 e l'OMS ha rilasciato l'approvazione per questo vaccino, stimandone l'efficacia al 51%.
Although these differences might be attributable to different populations or variants circulating in those regions at the time, more studies are needed to establish the efficacy and length of protection by this vaccine in real-world settings. WHO recommended that countries administering CoronaVac should implement their own studies evaluating the immunogenicity and efficacy of the vaccine in older age groups (>60 anni). Durante naturaleCOVID-19infezione, gli anticorpi agiscono come prima linea di difesa dove i loro livelli possono essere influenzati da fattori quali la gravità della malattia e le comorbidità.8 Anticorpi contro ilSARS-CoV-2Si ritiene che la proteina spike, e in particolare quella del dominio di legame del recettore (RBD), svolgano un ruolo importante nell'innesco della risposta immunitaria e nella neutralizzazione del virus.9 Soprattutto perché il virus continua a diffondersi ed evolversi, si prevede che varie varianti emerge con la capacità di eludere le risposte immunitarie.10,11
Gli studi hanno evidenziato l'importanza di titoli anticorpali ad alto picco nel montaggio di una risposta immunitaria protettiva controSARS-CoV-2infezione.12 Gli studi mostrano anche che il verificarsi di infezioni rivoluzionarie è correlato ai titoli anticorpali IgG RBD spike, sottolineando ulteriormente la rilevanza diretta dei titoli anticorpali per la protezione contro l'infezione da SARS-CoV-2.13 Inoltre, non è chiaro per quanto tempo il la risposta immunitaria dei diversi vaccini durerà e se sarà necessario somministrare dosi aggiuntive per aumentare l'efficacia dei vaccini disponibili. A partire da settembre 2021 (ora in cui scrivo), sono state avviate dosi di richiamo per tutti i vaccini in tutto il mondo dove i vaccini sono disponibili, 4-6 mesi dopo la seconda dose.
Sebbene le prime ondate di pandemia siano state gestite bene nel nord di Cipro,14 le nuove ondate stanno causando un numero più elevato di casi e interessando il sistema sanitario. Il sequenziamento per stabilire le varianti di interesse non viene eseguito frequentemente a causa dei costi e delle infrastrutture inadeguate,14 il che rende difficile attribuire le cause alle diverse varianti. Sebbene l'efficacia di tutti i vaccini sembri essere ridotta contro le varianti delta (B.1.617.2) e omicron (B.1.1.529), BNT162b2, ChAdOx1 e altri hanno mostrato un'elevata protezione controCOVID-19-ricoveri correlati in ospedale e decessi.15
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La vaccinazione a Cipro del Nord è iniziata con l'offerta di CoronaVac a chi ha più di 65 anni e agli operatori sanitari, seguito da BNT162b2 in quelli di età superiore a 65 anni e ChAdOx1 nel gruppo di 55-65 anni, con una successiva espansione ai gruppi di età più giovani. Successivamente, il nord di Cipro ha iniziato a somministrare una singola dose di richiamo di BNT162b2 agli operatori sanitari e alle persone di età superiore ai 60 anni che erano state originariamente completamente vaccinate con CoronaVac. Durante questo periodo, alcune persone hanno scelto CoronaVac come terza dose, principalmente a causa di una paura preconcetta della nuova tecnologia e della paura di mescolare le tecnologie dei vaccini.
Abbiamo studiato le risposte anticorpali longitudinali anti-spike IgG RBD dopo la vaccinazione con CoronaVac, BNT162b2 e ChAdOx1, nonché l'effetto di una terza dose di richiamo con BNT162b2 o CoronaVac dopo un regime completo di CoronaVac, con l'obiettivo di valutare il titolo e durata delle risposte anticorpali suscitate da ogni schema vaccinale. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio ad analizzare in modo prospettico e comparativo i titoli anticorpali IgG RBD anti-spike in un vaccino inattivo (CoronaVac), a base di mRNA (BNT162b2) e a base di vettore adenovirale (ChAdOx1) , oltre a valutare una dose completa di CoronaVac potenziata a 6 mesi con BNT162b2 o CoronaVac, prendendo in considerazione varie variabili di salute di base tra cui età, sesso, indice di massa corporea (BMI) e malattie croniche.
Metodi
Progettazione dello studio e partecipanti
Abbiamo mirato a condurre uno studio prospettico longitudinale basato sulla popolazione per esaminare le concentrazioni di IgG anti-spike RBD di SARS-CoV-2 dopo i vaccini BNT162b2, ChAdOx1 e CoronaVac o dopo una dose di richiamo, effettuata nel nord di Cipro. Al momento in cui abbiamo pianificato lo studio, il piano di vaccinazione per il nord di Cipro non era finalizzato e c'erano poche informazioni su quali vaccini sarebbero stati somministrati nel tempo perché ciò dipendeva fortemente dalla disponibilità del vaccino, dalle assegnazioni regionali e nazionali e dalla logistica. A causa delle diverse risposte immunitarie previste negli anziani (maggiore o uguale a 60 anni) rispetto ai giovani (<60 years)="" age="" populations,="" we="" planned="" to="" recruit="" participants="" (approximately="" 100,="" depending="" on="" availability)="" from="" each="" of="" these="" age="" groups="" per="" primary="" vaccine="" type="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" each="" vaccine="" for="" the="" main="" cohort.="" primary="" assessments="" were="" targeted="" for="" 1="" month="" and="" 3-month="" timepoints="" after="" the="" second="" dose="" of="" each="" vaccine.="" the="" time="" interval="" between="" the="" two="" doses="" of="" vaccine="" was="" 4="" weeks="" for="" coronavac,="" 3="" weeks="" for="" bnt162b2,="" and="" 12="" weeks="" for="">
Abbiamo anche valutato queste coorti: un sottogruppo di partecipanti che inizialmente hanno ricevuto due dosi di CoronaVac che successivamente (circa 6 mesi dopo la prima dose) hanno offerto BNT162b2 o CoronaVac come richiamo e sono state valutate a 1-mese dopo il richiamo; e un piccolo gruppo di riferimento indipendente di partecipanti che si sono ripresi da COVID-19 negli ultimi 3 mesi e che non avevano ricevuto alcun vaccino.
I metodi principali per il reclutamento erano invitare i partecipanti che si presentavano volontariamente in laboratorio per il test degli anticorpi dopo la vaccinazione e sollecitare partecipanti allo studio da particolari vaccini e gruppi di età presso punti di accesso sanitario (ospedali e laboratori pubblici e privati) o dalla popolazione generale tramite parola di bocca. Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato riconoscendo la partecipazione volontaria, un'opzione per ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e la riservatezza dei risultati dei loro anticorpi e delle risposte al sondaggio somministrato per ottenere informazioni sulle caratteristiche dei partecipanti e sulle reazioni al vaccino riportate. Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'ospedale statale del dottor Burhan Nalbantoğlu a Nicosia, Cipro.
Procedure
La raccolta del sangue è stata effettuata tra marzo e settembre 2{10}}21 in due centri (Etik Hospital, Nicosia, Cipro e Dünya IVF Clinic, Kyrenia, Cipro) e due laboratori privati (Mikrolab, Nicosia, Cipro e Duolab, Kyrenia, Cipro) e in una piccola parte (n=14) è stato implementato tramite visite a domicilio in una regione diversa (Famagosta, Cipro) per aumentare la diversità regionale dei campioni. Sono state quindi misurate le IgG RBD anti-SARS-CoV-2. I campioni sono stati analizzati principalmente presso il laboratorio di biochimica dell'Etik Hospital, con un sottoinsieme più piccolo di campioni (n{5}}) analizzati presso Microlab e Duolab che utilizzavano lo stesso metodo, kit e dispositivo e i cui risultati sono stati sottoposti a verifica incrociata rispetto a I risultati di laboratorio dell'Etik Hospital utilizzano campioni identici all'inizio dello studio. All'inizio dello studio, il test VIDAS SARS-CoV-2 IgG (Biomerieux, Lione, Francia) disponeva della marcatura CE europea e dell'autorizzazione per l'uso di emergenza negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration statunitense. Secondo la definizione raccomandata del test, la risposta positiva anti-spike IgG RBD nello studio è stata definita come un valore del test di indice 1·0 o superiore e la specificità del test riportata era del 99,9 percento (dal foglio illustrativo). I test sono stati eseguiti su VIDAS Mini Vidas Blue System.
Le telefonate sono state effettuate dai membri del nostro team (autori e membri riconosciuti) per fare un sondaggio e ottenere informazioni su dati demografici, caratteristiche di base e reattogenicità del vaccino tra marzo e settembre 2021. Le telefonate sono state effettuate al completamento di entrambe le dosi di vaccino per il Gruppi BNT162b2 e CoronaVac. A causa della maggiore diffusione tra le due dosi di vaccino di ChAdOx1 nel nord di Cipro (12-intervallo di settimane), i dettagli dell'indagine per questo gruppo sono stati ottenuti dopo la prima dose di vaccino.
analisi statistica
Gli esiti primari erano la percentuale e l'entità delle risposte anticorpali IgG anti-spike di SARS-CoV-2 dopo la vaccinazione in base al vaccino e al gruppo di età, e l'esito secondario era la reattogenicità del vaccino. La politica di somministrazione del vaccino variabile nel tempo è stata controllata reclutando e analizzando i tre gruppi principali di vaccini in entrambi i gruppi di età di età inferiore a 60 anni e di età pari o superiore a 60 anni. I dati demografici, le caratteristiche di base e le reazioni alla vaccinazione sono stati riassunti in modo descrittivo per vaccino e gruppi di età. La percentuale di responder agli anticorpi è stata riassunta in base al vaccino, al gruppo di età e al momento della raccolta del sangue e del test. Le concentrazioni di anticorpi sono state valutate utilizzando metodi sia parametrici che non parametrici. I partecipanti che hanno riferito di essere in chemioterapia, corticosteroidi o immunosoppressione (n=6) sono stati rimossi dalle analisi degli anticorpi e i partecipanti a cui è stato diagnosticato il COVID-19 mediante test PCR durante lo studio sono stati censurati dopo il tempo di diagnosi (n=3 senza test a 3 mesi dopo la diagnosi di COVID-19). Il confronto complessivo delle concentrazioni di anticorpi tra i gruppi di vaccini è stato condotto mediante il test Wilcoxon a due campioni o il test di Kruskal-Wallis. I predittori demografici e basali delle concentrazioni di anticorpi nel periodo di 3 mesi dopo la seconda dose di vaccinazione sono stati esaminati utilizzando modelli univariati (aggiustati solo per il gruppo vaccinale) e multivariati lineari a misure ripetute. Per la normalità della variabile di risposta è stata utilizzata una trasformazione log10. La correlazione intra-persona delle risposte è stata considerata tramite l'uso di una matrice di covarianza non strutturata. Tutte le variabili con p<0·1 from="" the="" univariate="" model="" were="" included="" in="" an="" initial="" multivariate="">
I potenziali fattori confondenti raccolti (sesso, età, BMI, operatore sanitario o meno, gruppo sanguigno, fattore Rhesus nel sangue, presenza e tipo di malattie croniche, allergie, gravidanza, fumo, salute fisica e salute mentale) sono stati adeguati per l'univariata e modelli lineari multivariati a misure ripetute. L'interazione principale di interesse in questi modelli era l'interazione di gruppo volta per volta. Il modello finale è stato stabilito tramite l'uso del criterio informativo di Akaike. Non è stata implementata alcuna imputazione dei dati mancanti per la piccola percentuale di partecipanti che non hanno potuto presentarsi per il loro 3-mese di test poiché i motivi non erano correlati alla salute e non introducevano pregiudizi. La solidità dei risultati è stata verificata tramite analisi di sensibilità che includevano la valutazione di diversi modelli e strutture di covarianza, parametrizzazione alternativa per i fattori continui di età e BMI e valutazione della coerenza delle tendenze tra e all'interno dei tipi di vaccino, sia visivamente che tramite metodi non parametrici metodi. La significatività statistica è stata definita come p<0·05 except="" for="" pairwise="" comparisons="" among="" the="" three="" primary="" vaccine="" groups="" where="" bonferroni="" adjustment="" was="" used=""><0·0167). analyses="" were="" performed="" using="" sas="" version="" 9.4,="" and="" figures="" were="" generated="" using="" graphpad="" prism="" version="">
Risultati
Nei gruppi vaccinali primari nel nord di Cipro dal 1 marzo al 30 settembre 2021, abbiamo valutato un totale di 384 partecipanti (tabella 1), con 222 nel CoronaVac, 106 nel BNT162b2 e 56 nei gruppi ChAdOx1. L'età mediana in questi gruppi era più alta in BNT162b2 che in CoronaVac ed era più bassa in ChAdOx1; la percentuale di partecipanti di sesso femminile era più alta per CoronaVac, quindi ChAdOx1, quindi BNT162b2. La maggior parte degli operatori sanitari faceva parte del gruppo CoronaVac. La percentuale di partecipanti con una malattia cronica segnalata era simile nei tre gruppi. Le condizioni croniche più frequentemente riportate sono state l'ipertensione (35,7 per cento), una malattia autoimmune (23,4 per cento), malattie cardiovascolari (21,4 per cento) e diabete (20,3 per cento).
Un riepilogo delle caratteristiche di base dettagliate per vaccino e gruppi di età è incluso nella tabella 1. Il tasso di qualsiasi reazione vaccinale sollecitata era del 50·0% in CoronaVac dopo qualsiasi dose, 77,4% in BNT162b2 dopo qualsiasi dose, e 94,6 per cento in ChAdOx1 dopo la prima dose (a causa della tempistica differenziale di somministrazione dell'indagine). Nel gruppo CoronaVac, è stata osservata una percentuale simile di reazioni locali (32,4 percento) e sistemiche (30,6 percento). Un tasso più elevato di reazioni locali (62,3 percento) è stato riportato nel gruppo BNT162b2 rispetto alle reazioni sistemiche (45,3 percento).
ChAdOx1 ha avuto i più alti tassi di reattogenicità riportati dopo la prima dose, con l'89,3 percento che ha riportato reattogenicità sistemica e l'82,1 percento che ha riportato reattogenicità locale. In tutti i gruppi vaccinati, la reazione locale riportata più frequentemente è stata il dolore e le reazioni sistemiche riportate più frequentemente sono state malessere e cefalea. In tutti i gruppi vaccinati, i tassi di qualsiasi reazione locale o sistemica sono apparsi più elevati nel gruppo di età più giovane (<60 years)="" compared="" with="" the="" older="" age="" group="" (≥60="" years;="" table="">
La valutazione dei titoli anticorpali RBD IgG della proteina anti-spike a 1 mese dopo la seconda dose di BNT162b2 ha rivelato tassi di sieropositività del 100% per entrambi i giovani (<60 years)="" and="" older="" (≥60="" years)="" age="" groups="" and="" stayed="" at="" 100%="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose="" for="" both="" groups.="" in="" the="" chadox1="" group,="" seropositivity="" rates="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" were="" 100%="" in="" the="" younger="" and="" 96%="" in="" the="" older="" age="" groups,="" which="" were="" reduced="" to="" 97%="" in="" the="" younger="" and="" 90%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose.="" in="" the="" coronavac="" group,="" seropositivity="" rates="" were="" 97%="" in="" the="" younger="" and="" 88%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose,="" and="" these="" rates="" dropped="" to="" 76%="" in="" the="" younger="" and="" 60%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose.="" in="" the="" younger="" age="" group,="" anti-spike="" rbd="" igg="" antibody="" concentrations="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" were="" highest="" with="" bnt162b2="" (median="" 35·3="" [iqr="" 27·6–40·0],="" followed="" by="" chadox1="" (17·1="" [9·9–23·6]),="" and="" lowest="" in="" the="" coronavac="" group="" (11·3="">
A 3 mesi, i titoli anticorpali mediani corrispondenti erano 19·2 (8·2–23·1) in BNT162b2, 6·5 (3·5–9·3) in ChAdOx1 e 2·4 (1·{{19 }}–5·{21}}) in CoronaVac (pag<0·0001 for="" both="" time="" points;="" figure="" 1a="" and="" c).="" similar="" trends="" were="" observed="" in="" the="" older="" age="" group,="" with="" the="" median="" anti="" spike="" rbd="" igg="" antibody="" titres="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" being="" 29·4="" (22·5–33·3)="" for="" bnt162b2,="" 13·3="" (6·9–27·7)="" for="" chadox1,="" and="" 6·4="" (2·5–13·6)="" for="" coronavac,="" and="" at="" 3="" months,="" 14·8="" (7·4–18·7)="" for="" bnt162b2,="" 3·9="" (1·9–8·4)="" for="" chadox1,="" and="" 1·3="" (0·5–3·3)="" for="" coronavac=""><0·0001 for="" both="" time="" points;="" figure="" 1b="" and="">
Nei modelli univariati di misure ripetute lineari, maschi, età avanzata, gruppo sanguigno A (rispetto al tipo O), sovrappeso o obesi (BMI maggiore o uguale a 25), malattie croniche, malattie cardiovascolari e diabete erano ciascuno significativamente (e marginalmente ipertensione) associati a titoli anticorpali più bassi. Nell'ultimo modello lineare multivariato a misure ripetute, il gruppo vaccinale (<0·0001) and="" vaccine="" group-by-time="" interaction=""><0·0001) were="" both="" significant;="" male="" sex="" (p="0·011)," older="" age=""><0·0001), and="" a="" longer="" follow-up="" time=""><0·0001) were="" significantly="" associated="" with="" lower="" antibody="" titres.="" blood="" type,="" having="" a="" bmi="" of="" more="" than="" 25,="" and="" the="" aforementioned="" comorbidities="" lost="" their="" significance="" in="" the="" multivariate="" model.="" bnt162b2="" was="" the="" vaccine="" group="" associated="" with="" a="" significantly="" higher="" overall="" antibody="" titre="" and="" with="" a="" significantly="" lower="" decline="" over="" time,="" followed="" by="" chadox1,="" and="" finally="" coronavac="" (figure="" 1a,="" b;="" table="" 3).="" there="" was="" no="" significant="" difference="" in="" the="" rate="" of="" decline="" over="" time="" between="" the="" two="" age="" groups="" per="" vaccine="">
Collettivamente, questi dati mostrano che in entrambi i gruppi di età, BNT162b2 ha indotto i titoli anticorpali IgG anti-spike RBD più alti, seguito da ChAdOx1 e quindi da CoronaVac. Inoltre, il tasso di declino degli anticorpi è stato più veloce con CoronaVac, seguito da ChAdOx1 e poi da BNT162b2.
Una coorte di 85 partecipanti che inizialmente hanno ricevuto due dosi di CoronaVac seguite da un singolo boost di BNT162b2 a circa 6 mesi dopo la valutazione della dose di vaccinazione primaria, di cui 70 hanno risposto al sondaggio. Le reazioni alla vaccinazione sollecitate dopo la dose di richiamo di BNT162b2 erano simili a quelle dopo la vaccinazione primaria con BNT162b2 per fascia di età e non sono stati segnalati eventi gravi o ricoveri in ospedale (Tabella 4). 33 partecipanti erano<60 years,="" with="" a="" median="" age="" of="" 33·0="" (iqr="" 27·0–44·0)="" and="" 60·6%="" were="" female.="" in="" this="" younger="" age="" group,="" median="" anti-spike="" rbd="" igg="" titres="" were="" 11·0="" (6·7–20·7)="" at="" 1="" month="" and="" 2·1="" (0·8–4·9)="" at="" 3="" months,="" with="" seropositivity="" rates="" of="" 90·9%="" at="" 1="" month="" and="" 66·7%="" at="" 3="" months.="" after="" a="" single="" booster="" dose="" of="" bnt162b2,="" antibody="" titres="" increased="" significantly="" in="" all="" participants="" to="" a="" median="" titre="" of="" 44·0="" (40·4–44·9;="" male="" participants,="" 43·1="" [41·7–44·5];="" female="" participants,="" 44·4="" [39·2–45·0]),="" with="" a="" 100%="" response="" rate="" (geometric="" mean="" fold="" rise="" from="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" to="" 1="" month="" after="" the="" booster="" of="" 4·7="" [95%="" ci="" 3·2–6·9]).="" in="" 52="" participants="" aged="" 60="" years="" or="" older,="" the="" median="" age="" was="" 71·5="" (iqr="" 66·0–77·0)="" years="" and="" 59·6%="" were="" female.="" in="" this="" older="" age="" group,="" the="" median="" antibody="" titres="" were="" 5·0="" (1·8–13·9)="" at="" 1="" month="" and="" 1·2="" (0·5–3·1)="" at="" 3="" months,="" with="" seropositivity="" rates="" of="" 86·5%="" at="" 1="" month="" and="" 59·6%="" at="" 3="">
Simile al gruppo di età più giovane, una singola dose di richiamo di BNT162b2 a 6 mesi dopo la prima dose di CoronaVac ha generato un aumento significativo dei titoli anticorpali, con un titolo mediano di 36·7 (33·{6}}–39·3; partecipanti maschi, 35·4 [31·{12}}–39·6]; partecipanti femmine, 36·8 [33·1–39·1]) e un tasso di risposta del 100 percento, ma con una piega più pronunciata aumento rispetto a 1 mese dopo il secondo titolo della dose (aumento medio geometrico della piega 7,9 [IC 95% 5,8–10·8]; p=0·024, test Wilcoxon a due campioni per il confronto dell'aumento della piega tra le due fasce di età; figura 2A, B).
Una piccola coorte di 13 partecipanti che inizialmente hanno ricevuto due dosi di CoronaVac e hanno scelto di ricevere un'altra dose di richiamo di CoronaVac a 6 mesi dopo la valutazione della prima dose. 12 dei 13 partecipanti appartenevano al gruppo di età pari o superiore a 60 anni. In questa fascia di età più avanzata, l'età media era 67·{{10}} (IQR 64·5–74·0) e 5{{20}}·{ {46}} per cento erano donne. I titoli anticorpali mediani erano 3·2 ({58}}·9–8·6) per 1 mese e 0,9 (0·4–1·3) per 3 mesi, con tassi di sieropositività del 75% a 1 mese e 50 per cento a 3 mesi. Dopo aver ricevuto una singola dose di richiamo di CoronaVac, i titoli anticorpali sono aumentati fino a un titolo mediano di 8,4 (4,3–16·3; partecipanti maschi, 8,4 [2·6–17·9]; partecipanti femmine, 9 ·3 [6,0–14,8]; 100 percento di risposta), che rifletteva un più modesto aumento della piega rispetto ai titoli a 1 mese dopo la seconda dose (aumento medio geometrico della piega 2,8 [IC 95% 1,6 –5·0]; figura 2A, C).
Collettivamente, sebbene i titoli IgG a 1 mese e 3 mesi dopo la seconda dose di CoronaVac fossero simili tra i due gruppi di età più avanzata (test Wilcoxon a due campioni; p=0·25 a 1 mese e p{{6} }·41 a 3 mesi), una singola dose di richiamo di BNT162b2 ha indotto titoli anticorpali IgG anti-spike RBD più elevati rispetto a una singola dose di richiamo di CoronaVac (p<0·0001; figure="" 2a).="" we="" evaluated="" an="" independent="" small="" reference="" group="" of="" 29="" participants="" (62%="" female,="" median="" age="" 43="" [iqr="" 35–54])="" who="" recovered="" from="" natural="" sars-cov-2="" infection="" in="" the="" past="" 3="" months.="" timing="" of="" the="" first="" assessment="" was="" on="" average="" 2="" months="" after="" a="" negative="" pcr="" post-infection,="" and="" the="" median="" antibody="" titres="" were="" 25·9="" (iqr="" 17·2–34·6)="" for="" two="" participants="" requiring="" oxygen="" therapy="" or="" intensive="" care="" unit="" support="" or="" both;="" 14·8="" (12·4–17·5)="" for="" six="" participants="" requiring="" admission="" to="" hospital="" but="" without="" critical="" disease;="" and="" 5·0="" (2·4–9·0)="" for="" 21="" participants="" who="" had="" mild="">
19 soggetti sono stati sottoposti a una seconda valutazione circa 2 mesi dopo la valutazione iniziale: il titolo anticorpale per un partecipante che necessitava di ossigenoterapia è sceso da 34,6 a 29,3; il titolo mediano per altri quattro partecipanti in ospedale è diminuito da 16·6 (14·8–20·9) a 10·1 (6·{{20}} –14·6; cambio di piega mediana, 0·52 [0·41–0·71]); e il titolo mediano per i casi lievi è stato abbassato da 2·9 (2·4–8·3) a 2·5 (1·7–5·{{4{{5{53}}}}}}; mediana cambio piega, 0·83 [0·63–0·99]). Rispetto ai tre gruppi di vaccini, è stata osservata una diminuzione media più modesta nel tempo negli individui che si sono ripresi da un'infezione naturale (appendice). Durante il follow-up dello studio fino ad oggi, a sei partecipanti (quattro partecipanti maschi; età mediana di 46 anni; intervallo 33-73) è stata diagnosticata l'iscrizione post-studio COVID-19. Cinque erano nel CoronaVac e uno nel gruppo ChAdOx1; tutti avevano titoli anticorpali inferiori a 10 all'ultima visita prima della diagnosi (0,5, 1,0, 4,7, 5,6, 7,5 e 7,8).
Sono stati diagnosticati tre casi tra le visite di 1 mese e 3-mese; tre sono stati diagnosticati dopo il loro 3-mese di visita. Un partecipante maschio di 64 anni, nel gruppo ChAdOx1 con condizioni croniche ha dovuto essere ricoverato in terapia intensiva ma si è ripreso. Una partecipante di sesso femminile di 73 anni, nel gruppo CoronaVac è stata seguita in ospedale per precauzione. Non ci sono stati altri ricoveri in ospedale o requisiti di ossigenoterapia tra i partecipanti.
Discussione
È stato dimostrato che i vaccini riducono la gravità del COVID{0}} in modo sicuro ed efficace. Stabilire quanto durerà questa protezione per diversi vaccini è una sfida continua. Abbiamo confrontato longitudinalmente le risposte degli anticorpi IgG anti-spike RBD per SARS-CoV-2 alla vaccinazione CoronaVac, ChAdOx1 e BNT162b2 e inoltre abbiamo valutato singole dosi di richiamo di BNT162b2 o CoronaVac dopo un regime CoronaVac completo. I risultati principali di questo studio sono in primo luogo che un tasso più elevato di sieropositività e titolo degli anticorpi è stato osservato in tutti i punti temporali testati per i vaccini BNT162b2 e ChAdOx1 rispetto a CoronaVac per tutti i gruppi di età e che i titoli IgG indotti da BNT162b2- erano anche più elevati rispetto a ChAdOx1.
Per la fascia di età più avanzata ad alto rischio, il tasso di sieropositività a 3 mesi dopo la seconda dose era del 100% per BNT162b2, 90% per ChAdOx1 e 60% per CoronaVac. In secondo luogo, indipendentemente dall'età, il tasso di declino degli anticorpi da 1 a 3 mesi dopo la vaccinazione completa era più veloce nel gruppo CoronaVac, seguito da ChAdOx1 e poi da BNT162b2. Terzo, per gli anziani vaccinati principalmente con CoronaVac, una singola dose di richiamo di BNT162b2 ha portato a titoli IgG significativamente più elevati rispetto a una singola dose di richiamo di CoronaVac. A nostra conoscenza, questo è il primo studio progettato per confrontare prospetticamente questi tre vaccini primari testa a testa in modo longitudinale e può contribuire alle decisioni politiche sui vaccini.
I nostri risultati sono coerenti con studi precedenti che evidenziavano il sesso maschile e l'età avanzata come associati a titoli anticorpali complessivi più bassi,16-18 in cui tutti i vaccini testati hanno portato a titoli più bassi di anticorpi IgG RBD anti-spike nei partecipanti maschi e negli individui più anziani. Gli anticorpi IgG anti-spike RBD si legano all'RBD di SARS-CoV-2 e potrebbero inibire l'attaccamento virale e l'ingresso nella cellula ospite, sopprimendo così l'infezione. Sebbene le variabili e la soglia della risposta umorale correlata alla protezione non siano ancora dettagliate, gli studi indicano una forte relazione tra titoli elevati di IgG anti-spike e uno stato patologico ridotto, nonché una minore occorrenza di infezioni rivoluzionarie, dove un legame più elevato delle IgG ha portato a maggiore protezione.13,19 Minori concentrazioni di anticorpi IgG RBD anti-spike sono correlate con un rischio maggiore di infezione negli individui vaccinati con mRNA-1273 (Moderna).20 Inoltre, è stata osservata una forte correlazione tra i titoli IgG RBD anti-spike e i titoli anticorpali neutralizzanti suggeriscono che le concentrazioni di IgG offrono indicazioni sulla protezione.21
È stato dimostrato che bassi anticorpi anti-spike predicono la mortalità e la diffusione virale nei pazienti con COVID-19 che sono gravemente malati.22 Sebbene siano necessari più dati per comprendere la dinamica delle concentrazioni anticorpali e delle risposte cellulari, i titoli anticorpali possono fungere da un correlato della protezione contro le infezioni e un surrogato della risposta immunitaria generale a un vaccino specifico. Sebbene i vaccini conferiscano protezione contro malattie gravi e il ricovero in ospedale,23,24 la diminuzione dell'immunità nel corso di diversi mesi25 insieme all'emergere di varianti SARS-CoV{7}} altamente trasmissibili hanno spinto la comunità scientifica a studiare il potenziale delle dosi di richiamo. Gli studi attuali evidenziano l'efficiente capacità di neutralizzazione di una terza dose di BNT162b2 dopo un regime primario di BNT162b2 a due dosi26, nonché la sicurezza e l'immunogenicità di una terza dose del vaccino ChAdOx1.27 Gli studi che valutano i regimi di boost eterologo di BNT162b2 e ChAdOx1 hanno mostrato un T più forte -risposte cellulari,28 neutralizzazione aumentata,29 e reattogenicità migliorata.30
Qui riportiamo per la prima volta l'aumento differenziale dei titoli IgG RBD anti-spike dopo il potenziamento con BNT162b2 rispetto a CoronaVac circa 6 mesi dopo un regime CoronaVac completo. In entrambi i gruppi di età, una terza dose di BNT162b2 dopo un regime completo di CoronaVac ha dato luogo a un aumento significativo dei titoli anti-spike RBD IgG. Una dose di richiamo di CoronaVac somministrata 6 mesi dopo un regime CoronaVac primario ha dato luogo a un aumento più modesto dei titoli di IgG rispetto al potenziamento con BNT162b2 (aumento medio geometrico della piega di circa 3-volte con CoronaVac vs 8-volte con BNT162b2). I nostri risultati indicano una quantità significativa di stimolazione IgG dopo il potenziamento con BNT162b2 dopo la vaccinazione primaria con CoronaVac, che potrebbe potenzialmente contribuire a una protezione più elevata e più lunga.
I limiti del nostro studio includono l'utilizzo di un'unica coorte di nazionalità, una bassa dimensione del campione e un metodo di campionamento conveniente utilizzato per un'iscrizione efficiente. Le differenze nelle fasce di età per i diversi vaccini sono attribuite dagli schemi di introduzione dei vaccini regolamentari. Studi futuri dovrebbero indagare su come l'immunità cellulare è influenzata da diversi regimi di potenziamento e neutralizzando i titoli anticorpali verso diverse varianti. Questa ricerca può essere ulteriormente estesa a diversi vaccini e regimi di potenziamento attualmente in uso. Il nostro studio ha implicazioni per il cambiamento delle politiche; ad esempio, è possibile ottenere risposte anticorpali più elevate e potenzialmente più lunghe se le dosi di richiamo del vaccino mRNA (come BNT162b2) vengono somministrate dopo vaccini inattivati come CoronaVac. Questa scoperta supporta anche l'uso di dosi di vaccino miste per i richiami.
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