Componente del complemento C1q come potenziale strumento diagnostico per sottotipizzazione di encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica
May 06, 2022
Astratto:Sfondo: le analisi del sangue di routine vengono utilizzate sistematicamente in clinica per diagnosticaremalattie o confermare lo stato di salute delle persone. Per encefalomielite mialgica/stanchezza cronicasindrome (ME/CFS), una malattia che si basa esclusivamente sui sintomi clinici per la sua diagnosi, il sanguele analisi servono solo a escludere le condizioni sottostanti che portano aesercitando fatica. Tuttavia, studivalutazione di set di dati ematici completi e di grandi dimensioni mediante approcci combinatori per evidenziare la ME/CFScondizioni o rilevare/identificare i sottogruppi di casi sono ancora scarse.
Metodi:Questo studio ha utilizzato imparzialecluster analysis gerarchica di un'ampia coorte di 250 casi di ME/CFS femminili accuratamente fenotipizzati
verso l'esplorazione di questa possibilità. Risultati: i risultati mostrano tre cluster basati sui sintomi, classificaticome grave, moderata e lieve, presentando differenze significative (p < 0.05)="" in="" five="" blood="">
Inaspettatamente lo studio ha anche rivelato alti livelli di fattore del complemento circolante C1q in 107/250(43%) dei partecipanti, ponendo C1q come molecola chiave per identificare un sottotipo/sottogruppo ME/CFScon sintomi di dolore più evidenti.
Conclusioni:I risultati ottenuti hanno importanti implicazioniper la ricerca dell'eziologia della ME/CFS e, molto probabilmente, per l'implementazione di diagnosi futuremetodi e trattamenti della ME/CFS in clinica.
Parole chiave:encefalomielite mialgica;Sindrome dell'affaticamento cronico; C1q; sistema del complemento; sangueanalisi; diagnosi; sintomi; analisi di gruppo
Fare clic qui per conoscere maggiori dettagli su CFS e funzione anti-fatica
1. IntroduzioneL'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS) costituisce un grave problemaproblema di salute che tronca la vita di milioni di persone e delle loro famiglie intorno almondo. La ME/CFS è una condizione cronica caratterizzata da profonda stanchezza cheè esacerbato dall'attività fisica/mentale ed emotiva (nota anche come PEM; post-sforzomalessere), mancanza di sonno ristoratore e disautonomia, e multipli aggiuntivicomorbilità; la sua diagnosi si basa ancora esclusivamente sulla valutazione dei sintomi clinicidopoescludendo una potenziale malattia sottostante che potrebbe spiegare il paziente´sintomi di s.Nonostante una serie di studi volti a evidenziare parametri clinici di routine, ciò potrebbeessere utile, almeno per il sospetto di un caso di ME/CFS, poche differenze hannostato segnalato. Ad esempio, Nacul et al. trovato valori mediani significativamente più bassi dicreatinchinasi sierica (CK) nei pazienti gravemente malati rispetto ai controlli sani (HCs)e ME/CFS non grave (mediana=54, 101,5 e 84 U/L, rispettivamente) [9], una scopertaconfermato da due ulteriori studi. Mentre le differenze di CK possono essere derivate dasedentarismo del paziente stesso, alcune potenziali differenze, compresi i livelli di alcalifosfatasi, livelli di T4 libero o conta degli eosinofili sono stati rilevati con una significatività inferiore (p < 0.1)="" in="">piccole coorti (n = 15/gruppo)meritano un'ulteriore esplorazione in coorti più ampie, individualmenteo in combinazione con altri.I fattori ematici alterati in modo differenziale nei sottogruppi ME/CFS possono essere utilistrumenti in clinica per ottenere migliori trattamenti per i pazienti, in particolare per la precisionescopi medici, mentre possono anche servire a ridurre al minimo l'eterogeneità dei pazienti nella ricercastudi. Svelare la natura della ME/CFS, infatti, potrebbe ben dipendere dall'omogeneitàvalutazione di sottoinsiemi di pazienti, aumentando la robustezza statistica dei dati.Pertanto, nel presente studio, abbiamo mirato a identificare i parametri clinici chedifferenziare i sottogruppi di casi ME/CFS da soli o in relazione alla gravità dei sintomi,in un'ampia coorte di casi di ME/CFS femminili (n = 250), con potenziale terapeutico e/oscopi di ricerca.
2. Materiali e metodi
2.1. Partecipanti
In questo studio di coorte osservazionale, a centro singolo e trasversale, un totale di 250 femminecon ME/CFS sono stati indirizzati consecutivamente a un centro di riferimento per le cure terziarie per la valutazione clinicada un medico specializzato in ME/CFS (Ospedale Universitario Val d'Hebron, Barcellona,Spagna) tra marzo 2017 e dicembre 2019. I partecipanti sono stati invitati dopo l'idoneitàè stato confermato. I criteri di inclusione consistevano in individui di sesso femminile adulte che soddisfacevano il 1994Definizione CDC/Fukudae 2003 Criteri di consenso canadesi per ME/CFS.
Partecipantisono stati esclusi se in precedenza erano state diagnosticate malattie gravi omalattie concomitanti che potrebbero essere associate ai loro sintomi. I partecipanti hanno donato acampione di sangue per analisi del sangue di routine, questionari standardizzati compilati e convalidati,e ha fornito dati demografici e caratteristiche cliniche al momento della loro inclusionelo studio.Le procedure dello studio sono state riviste e approvate in conformità con le raccomandazionidal Comitato Etico per la Ricerca Clinica locale (Università Val d'HebronOspedale, Barcellona, Spagna; Numero di protocollo IRB: CEIC/PR-AG-VITAE-2015, approvatoa giugno 2015).
Tutti i soggetti hanno fornito volontariamente il consenso informato scritto firmato preventivamentestudiare la partecipazione, secondo le linee guida della Dichiarazione di Helsinki e inconformità con le attuali normative spagnole sulla ricerca clinica e gli standard dell'UEbuona pratica clinica.
2.2. Le misure
Ai partecipanti è stato chiesto di compilare misure di esito auto-riferite convalidate come sintomostrumenti di valutazione. Le misure descritte di seguito sono state utilizzate per valutare tutti i partecipantisotto la supervisione di due investigatori addestrati (JC-M. e JA), che hanno supervisionato il partecipanteconformità.
2.2.1. Scala dell'impatto della fatica
La Fatigue Impact Scale (FIS-40) è un 40-oggetto del questionario progettato per valutare la faticasintomi come parte di una condizione cronica sottostante. Include tre domini che riflettonola sensazione di affaticamento percepita: fisica (10 item), cognitiva (10 item) e psicosocialefunzioni (20 articoli). Ogni oggetto viene valutato da zero (nessuna fatica) a quattro (forte fatica). Ilil punteggio complessivo è calcolato sommando le risposte alle 40 domande (rangeda 0 a 160 punti). Punteggi più alti indicano più limitazioni funzionali dovute all'affaticamento.
2.2.2. Punteggio composito dei sintomi autonomi
Per misurare la disfunzione autonomica, tutti i partecipanti sono stati selezionati utilizzando il CompositePunteggio dei sintomi autonomi (COMPASS-31), un 31-elemento perfezionato e abbreviatoquestionario progettato per valutare la frequenza e la gravità della funzione autonomicasintomi, raggruppati in sei domini: intolleranza ortostatica (quattro item), vasomotoria (treelementi), secretomotorio (quattro elementi), gastrointestinale (12 elementi), vescica (tre elementi) esintomi pupillomotori (cinque elementi). Sommati insieme, i sei punteggi di dominio forniscono apunteggio COMPASS{{0}} totale compreso tra 0 e 100 punti. Punteggi più alti indicano più gravedenunce autonomiche.
2.2.3. Indice di qualità del sonno di Pittsburgh
Il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) è un 19-questionario autosomministratocomunemente usato per valutare i disturbi del sonno in un intervallo di 1-mesi. I punteggi sonoacquisito su ciascuno dei sette domini della qualità del sonno: qualità soggettiva del sonno, sonnolatenza, durata del sonno, efficienza abituale del sonno, disturbi del sonno, uso di sonniferi, e disfunzioni diurne. Ad ogni dominio viene assegnato un punteggio da zero a tre (zero=nproblemi e tre {{0}} problemi gravi). Il punteggio complessivo del PSQI varia da 0 a 21 punti,con i punteggiMaggiore o uguale a5 che indica una qualità del sonno peggiore.
2.2.4. Sondaggio sulla salute in forma abbreviata-36
Il questionario SF{0}} Health Survey, una scala generica che fornisce uno stato di saluteprofilo, è stato utilizzato per valutare la qualità della vita. Il SF-36 comprende 36 domande che esploranootto dimensioni dello stato di salute (funzione fisica, limitazioni di ruolo dovute alla salute fisica,dolore fisico, salute generale, vitalità, funzionamento sociale, ruolo emotivo e salute mentale),così come due sottoscale generali che coprono i domini della salute fisica e mentale.
2.3. Raccolta ed elaborazione del sangue
I campioni di sangue sono stati raccolti tramite prelievo venoso dopo un digiuno notturno di 12 ore per l'immediatotest di laboratorio di routine da parte di un'infermiera ricercatrice esperta presso l'ambulatorio ME/CFS(Ospedale Universitario Val d'Hebron, Barcellona, Spagna). Sono stati consegnati campioni di sangue ail laboratorio centrale locale presso l'ospedale entro 2 h dalla raccolta e analizzato consecutivamente.Laboratorio Standard HUVH (Valle d'Hebron University Hospital Core Lab, Barcellona, Spagna).sono stati utilizzati protocolli per la raccolta, il trasporto e la lavorazione e gli esami del sangue di routineseguendo le procedure operative standard (SOP).
2.4. Analisi del sangue
I test di laboratorio di base sono stati utilizzati principalmente per escludere i sintomi primari della ME/CFSdi altre condizioni legate alla fatica. Questi esami del sangue a digiuno comprendevano l'emocromo completo,velocità di eritrosedimentazione (VES), piastrine, parametri biochimici del sangue, creatinina,glucosio a digiuno, urea, acido urico, bilirubina, test degli elettroliti (sodio, potassio, calcio),test di funzionalità epatica (AST, ALT, ALP, GGT), profilo lipidico (colesterolo, trigliceridi, LDL,HDL), test di funzionalità tiroidea, vitamina D, immunoglobuline (IgA, IgM, IgG e loro isotipi), proteine del complemento (C1 inibitore, C1q, C3, C4) e anticorpi anti-fosfolipidi(cardiolipina, beta-2-glicoproteina I). I livelli di complemento sono stati misurati mediante nefelometriautilizzando un sistema BN II (sede centrale Siemens Healthcare, Erlangen, Germania). Normalelivelli di riferimento della gamma forniti dall'ospedale universitario Vall d'Hebron, Barcellona, Spagnaper ogni variabile studiata sono mostrati nella Tabella Supplementare S1.
2.5. Analisi di gruppo
L'analisi dei cluster gerarchici è stata inizialmente condotta utilizzando il metodo di Wardaidentificare il numero di cluster scelti in base all'interpretabilità e all'utilità. UNk-means cluster analysis è stata quindi effettuata per assegnare i partecipanti ai cluster. di WelchANOVA è stato utilizzato su variabili di interesse per analizzare le differenze tra i cluster, seguitomediante confronti a coppie tra i cluster quando le analisi univariate erano significative(p <>
2.6. Analisi statistica e tracciatura
I dati continui sono mostrati come mezzi± SD (deviazione standard). Differenze statistichesono stati determinati utilizzando Welch spaiato a due codet-prove. È stata valutata la distribuzione normaledal test di normalità Shapiro-Wilk. Le variabili categoriali sono presentate comen ( percentuale ), normalmentele variabili distribuite sono presentate come medie± SD e variabili non distribuite normalmentesono presentati come mediana (intervallo interquartile). Sono state considerate le differenze tra i gruppisignificativo ap Minore o uguale a0.05. Le correlazioni variabili sono state valutate mediante la semplice regressione linearemetodo (approccio dei minimi quadrati). Le analisi statistiche sono state condotte con R 3.6.3, ele figure sono state prodotte utilizzando il pacchetto ggplot2.
3. Risultati
3.1. Demografia e caratteristiche cliniche dei partecipanti
Questo studio osservazionale prospettico ha incluso 250 femmine adulte con diagnosiME/CFS dal 1994 CDC/Fukuda e 2003 CCC, l'analisi di 69 campioni di sangue di laboratoriotest, variabili demografiche e quattro questionari auto-riferiti convalidati per la valutazionegravità della malattia e comorbidità. Inoltre, variabili cardiache e farmacisono state registrate anche le prescrizioni (Tabella Supplementare S1). Tavolo1 mostra descrittivoparametri dei partecipanti allo studio. L'età media dei partecipanti era 45,9± 7,02 anni,L'11,6% (29/250) presentava obesità (BMIMaggiore o uguale a30), in linea con il 13 per cento valutato per il generalepopolazione, la frequenza cardiaca media era 78,5± 10,3 bpm e sangue sistolico e diastolicola pressione era 125,8± 2.5 e 76.3± 1.6, rispettivamente, tra i partecipanti. Il generaleL'intervallo di punteggio FIS-40 rifletteva la presenza di partecipanti con diversi gradi di affaticamentogravità. La stragrande maggioranza dei partecipanti aveva un punteggio di affaticamento grave (98,8 percento) mentre era soloL'1,2% presentava affaticamento lieve/moderato, come valutato dal questionario FIS-40 fornito alpartecipanti allo studio. Inoltre, oltre il 50% dei soggetti ne assumeva almeno più di unofarmaci come al solito/trattamento di routine (Tabella1).
Tabella 1.Demografia e caratteristiche cliniche dei partecipanti al basale. I dati sono espressicome mezzo± deviazione standard (DS) per variabili continue e confrontata per Studentt-test,mentre le variabili categoriali sono fornite come numeri con percentuali (percentuali) e confrontate da Fisher'sprova esatta.
Abbreviazioni:BMI, indice di massa corporea; DPB, pressione sanguigna diastolica; SBP, pressione sanguigna sistolica; FIS-40, 40-elementoScala dell'impatto della fatica; COMPASS-31, 31-item Punteggio sintomatico autonomo composito; PSQI, Pittsburgh SonnoIndice di qualità; SF-36, 36-articolo Sondaggio sulla salute in forma abbreviata; FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei.IlL'indice di massa corporea (BMI) è il peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell'altezza in metri.
3.2. Analisi esplorativa del cluster di casi basata sui sintomi
Dopo aver applicato il clustering gerarchico imparziale e il raggruppamento ottimale basato su ksignifica screening per identificare i cluster di casi, come dettagliato nella Sezione2, un insieme di tre clusterche mostrano differenze significative nel loro FIS totale-40, COMPASS totale-31, PSQI totale, fisicofunzionamento, ed è stato ottenuto il punteggio del dolore corporeo (Tabella2). Tracciamento del dettagliatole differenze di punteggio standard hanno chiaramente illustrato la distribuzione inversa tra le scale diFIS totale-40, COMPASS totale-31 e PSQI totale che attribuiscono punteggi più alti a punteggi più gravisintomi e sottoscale SF-36 che fanno l'opposto. Di conseguenza, la nostra coorte di 250 casiè stato suddiviso nel cluster 1, inclusi i casi che mostravano sintomi più gravi in tutti e cinque i casiparametri selezionati (n = 94), cluster 2 con casi che presentano affezione moderata (n = 107), e un gruppo più piccolo di soli 49 individui con sintomi più lievi (cluster 3) (Figura1). Ciò mostra che la coorte studiata conteneva principalmente casi da gravi a moderati, con<20%>di casi lievemente colpiti. La definizione di grave nel cluster 1 coinvolge i punteggi FIS totali superiori145 in media, punteggi superiori a 65 per COMPASS totale-31, punteggi in media superiori a 15 per PSQI,e i punteggi più bassi per il funzionamento fisico e il dolore fisico, che possono tradursi in afenotipo di affaticamento più grave, accompagnato da disautonomia e problemi di sonno mentresperimentando livelli di dolore più elevati e un funzionamento fisico compromesso rispetto all'altrodue grappoli (Tabella2, Figura1).
Tavolo 2.Clustering dei casi di ME/CFS in base alle differenze dei sintomi, come supportato da k-medieanalisi. I dati sono presentati come media± SD per ogni articolo. Funzionalità fisica e dolore fisicosono stati valutati in base a due elementi del 36-item Short-Form Health Survey (SF-36)
3.3. Analisi differenziale dei parametri del sangue basata su clusterSuccessivamente, abbiamo valutato le potenziali differenze nelle variabili analitiche del sangue di queste trecluster di casi (cluster 1, 2 e 3, come definito sopra) utilizzando analisi univariate (vediSezione2 per dettagli). Le analisi hanno lo scopo di rilevare i parametri del sangue nella normai valori dell'intervallo di riferimento presentavano differenze significative tra i gruppi di casi (cluster) epuò, quindi, essere associato ai sintomi del caso. L'analisi statistica ne ha individuati cinqueparametri ematici che soddisfano i requisiti, conp-values < 0.05 (Tabella3).
Tabella 3.Differenze analitiche del sangue tra cluster di casi basati sui sintomi. I dati sono presentati comesignificare± (SD) per ogni variabile biochimica.
Tuttavia, quando esaminiamo le differenze statistiche tra i singoli insiemi di coppie, noiscoperto che nessuno di questi cinque parametri poteva differenziare individualmente i cluster 1, 2 e3. Per i livelli di emoglobina (Hb), solo il gruppo moderato (cluster 2) si è differenziato dagli altri due, un'osservazione con interpretazione fisiologica poco chiara. Per neutrofiliconteggi (NT), sono state riscontrate differenze tra casi gravi (cluster 1) e lievi (cluster 3),ma nessuno è stato rilevato per il gruppo moderato. Per i livelli di colesterolo (COL), gravecasi (grappolo 1) presentava differenze con moderata e lieve (cluster 2 e 3), con ndifferenze tra gli ultimi due, mentre differenze di lipoproteine ad alta densità (HDL).è apparso tra i cluster 1 e 2, ma non con il cluster 3. Infine, i livelli di complementofattore 3(C3) ha presentato differenze tra i cluster gravi e lievi, nonché trail lieve e il moderato, ma non sono state rilevate differenze tra il grave e ilcluster moderati, indicando un potenziale valore come marker da cui differenziare i casi lieviil resto (fig2).
Boxplot delle differenze analitiche del sangue tra i cluster basati sui sintomi ME/CFS. Abbreviazioni: Hb, emoglobina;NT, conta dei neutrofili; COL, colesterolo; HDL, lipoproteine ad alta densità; C3, complemento 3. È stato fissato il livello di significativitàap< 0.05.="" i="" dati="" oltre="" 1,5="" valori="" di="" intervallo="" interquartile,="" che="" rappresentano="" potenziali="" valori="" anomali,="" vengono="" tracciati="" come="" singoli="">
In conclusione, clustering dei casi basato sui sintomi seguito da analisi del sangue differenzialeics era inefficiente per rilevare solide variabili ematiche singole correlate alla salute del casogravità, come definito in questi tre cluster. È, tuttavia, interessante che alcuni di questii parametri del sangue potrebbero, in una certa misura, differenziare tra i cluster, il significato diche al momento non si comprende.
3.4.1. Parametri ematici eccezionali con valori anomaliValori delle variabili analitiche principali che si discostano dal riferimento stabilito di popolazione sanagli intervalli erano vit D (60,4 percento) rappresentato principalmente da carenza, LDL (55,6 percento), complementofattore C1q (42,8 percento) e colesterolo (26,4 percento), tutti mostrano valori complessivi aumentati. Piastrinasignifica che i valori di volume sembravano sia aumentati che diminuiti (Tabella4 e Supplementarefigura S1).
Tabella 4.Le principali variabili analitiche del sangue hanno mostrato valori anomali rispetto ai valori di riferimento inla nostra coorte (n = 250). Il numero di casi con valori anomali rispetto ai valori di riferimento evengono visualizzate le percentuali ( percentuale ).
Combinazioni di queste cinque variabili analitiche del sangue che includevano almeno il 20 percento dii casi nella nostra coorte hanno mostrato che la vitamina D e l'LDL erano entrambe anormali nel 32,4% dei casii partecipanti. Altre combinazioni, come carenza di vitamina D e incremento di C1q,or increased LDL with C1q or cholesterol involved over 20% of the participants (>50 casi).Poiché i valori di riferimento della vitamina D sono ampiamente influenzati da fattori genetici e ambientalifattori e i test per quantificare i suoi livelli mostrano tipicamente una variabilità±10 per cento, portando a una mancanza di consenso sui valori di riferimento globali, abbiamo deciso di escluderlovariabile dalla nostra analisi stratificata a valle.Allo stesso modo, poiché le differenze riscontrate in LDL e colesterolo sono associate in modo non specificocon malattia, che a volte compare insieme a carenza di vitamina D, Li avevamonon ulteriormente perseguiti, nel senso che non sono stati utilizzati per impostare le condizioni di stratificazione della nscoorte. In evidenza il ritrovamento inaspettato di una percentuale abbastanza significativa di casi di ME/CFSaumento dei livelli di C1q e diminuzione dell'inibitore C1 (rispettivamente 42,8% e 8,8%) (supplementareTabella S1), insieme al deficit di C1q associato all'autoimmunemalattie come il lupus eritematoso sistemico, ha motivato il nostro interesse a ipotizzareC1q come potenziale biomarcatore per la sottotipizzazione ME/CFS.
3.4.2. Differenze di sintomi tra i cluster di casi C1q
Analisi a valle dopo un taglio conservativo del 5% al di sopra della norma massima C1qstratificazione del valore (campioni con C1q > 26,05 mg/dL, cluster 1, conn = 90; campioni conC1q < 26,05 mg/dL, cluster 2, conn = 160), tuttavia, non ha mostrato differenze significativein qualsiasi punteggio sintomatologico, con la sola eccezione di una tendenza al dolore fisico (p = 0.09), suggerendo forse un aumento del dolore nel gruppo con alti livelli di C1q (i valori medi erano14.24 vs 17.33, rispettivamente) (Tav5)
3.4.3. Differenze analitiche del sangue tra i cluster di casi C1qPer valutare se il gruppo di casi che presenta un aumento dei livelli di C1q (cluster 1,n = 90) potrebbe, allo stesso tempo, presentare differenze aggiuntive nei parametri del sangue, anchequando rientra nei valori di riferimento normali per il gruppo che mostra valori C1q normali(gruppo 2,n = 160), abbiamo applicato un test statistico dopo la stratificazione della coorte, come dettagliato inSezione2. I risultati hanno mostrato differenze significative in sette parametri del sangue (p < 0.05),="">come mostrato in Tabella6.
Tabella 6.Differenze analitiche del sangue tra i cluster di casi C1q. Mezzi di gruppo e deviazioni standardsono mostrati.
Nel complesso, il cluster con livelli aumentati di C1q presentava globuli rossi più elevaticonteggi, così come proteine totali, livelli di C3 e C4 e livelli inferiori di IgG3, IgG4 e C1inhconcentrazioni, indicando vie potenzialmente connesse con livelli elevati di C1q e,quindi, potenzialmente rilevante per il trattamento clinico di un importante sottoinsieme di casi di ME/CFS.
4. Discussione
Come accennato in precedenza, l'uso di esami del sangue standard per almeno supportare un potenzialecaso di ME/CFS (metodo diagnostico "triage") e/o differenziare i sottogruppi di casi perscopi terapeutici e di ricerca fornirebbe chiari vantaggi. In effetti, potrebbe benissimocostituiscono la chiave per svelare l'eziologia e l'evoluzione del sottogruppo ME/CFS.Sebbene i metodi di raggruppamento basati sui sintomi del caso siano stati utili nell'identificazionefenotipi autonomici nella CFS [25], non sono riusciti a rilevare solide correlazioni ematichetra sintomi e parametri ematici individuali nella nostra coorte (Figura2). L'approccioha, tuttavia, mostrato il potenziale per differenziare i casi con grave, moderato o lieveaffetto come definito dai cinque punteggi dei sintomi utilizzati per il raggruppamento (Tabelle2 e3). Ilsignificato fisiologico dei risultati, compreso l'aumento dei livelli di C3 in grave emoderata rispetto ai casi lievemente colpiti o all'aumento della conta dei neutrofili in casi graviME/CFS da sola o in combinazione con LDL e colesterolo, nonché il loro coinvolgimentonello sviluppo o nel mantenimento dei sintomi, resta da chiarire.Tuttavia, la presenza di un'ampia percentuale di casi di ME/CFS (42,8% o 107/250)con una maggiore espressione di C1q, per la prima volta, può impostare in modo importante le basi per il futuroSottotipizzazione ME/CFS.
C1q funge da primo componente nella via classica del complemento. Il complementosistema è una parte centrale dell'immunità innata con due importanti funzioni: servirecome sistema di difesa contro gli agenti patogeni invasori e l'eliminazione di cellule morte o detriti. C1q riconosce i PAMP (pattern molecolari associati ai patogeni), inclusiLPS (lipopolisaccaridi) e porine batteriche, oltre a riconoscere le molecolecome fosfatidilserina e dsDNA esposti sulla superficie delle cellule morenti. Pertanto, i livelli aumentati rilevati di C1q e altri componenti del complemento in asottogruppo di casi di ME/CFS può indicare uno stato di efferocitosi attiva verso il combattimentoun'infezione sottostante o durante la rimozione del tessuto danneggiato. Inoltre, casi con cronicol'attivazione della via del complemento può, per questo motivo, diventare particolarmente sensibileal PEM, una possibilità che potrebbe valere la pena esplorare.È ben documentato che, sia inefficiente che sovrastimolazione del complementosistema può essere dannoso per l'host ed è associato a una maggiore suscettibilità ainfezioni, autoimmunità, infiammazione cronica e microangiopatia trombotica, traaltri. Alcuni di questi processi sono stati associati alla ME/CFS. Tuttavia, abbiamo riscontrato solo pochi casi di immunità positiva all'autoantigene nel test 10-run applicato ai 250 casi partecipanti (Tabella Supplementare S1).L'osservazione che, tra i tanti parametri ematici misurati, quelli noti per esserecorrelato alla funzione C1q, ovvero gli inibitori C1 C3 e C4 hanno mostrato differenze significative tragruppi (Tab6) sostiene ulteriormente in questo un problema funzionale del sistema del complementosottogruppo di casi, magari con conseguenze nel processo di coagulazione. Una prospettivail follow-up delle coagulopatie in questo sottogruppo di pazienti, quindi, appare pertinente.Più recentemente, Benavente et al. ha mostrato che C1q agisce come un ligando che può legarsi direttamenteuna serie di recettori precedentemente non identificati come partner di questa molecola, incluso ilseguenti proteine: CD44, GPR62, BAI1, c-MET e ADCY5, che innescano l'attivazione divie di segnalazione a vallee, quindi, interessano diversi aspetti del neuroepitelialebiologia delle cellule staminali. La scoperta di questi autori che C1q è elevato in caso di lesione nervosa e le connessioni emergenti di C1q con la malattia neurodegenerativaaprel'eccitante possibilità che livelli aumentati di C1q possano essere alla base della ME/CFS cognitivai problemi. C1q altera la progressione della malattia da prioni, regola la potatura dei neuroni emodula il processo di fagocitosi da parte della microglia mentre risponde alla placca amiloideformazione. Purtroppo, nessuno strumento specifico per una valutazione cognitiva dettagliatadei partecipanti o strumenti di neuroimaging sono stati utilizzati in questo studio.Infine, il fatto che i due strati che presentavano livelli normali rispetto a livelli aumentati di C1q mostravanodifferenze nel dolore possono indicare un coinvolgimento diretto di C1q nei sintomi del caso. Esso puòessere rilevante per includere una valutazione più dettagliata di questo sintomo utilizzando il dolore focalizzatoquestionari, come il FIQ (Fibromyalgia Impact Questionnaire) e/o altri, in studi futuri sul ruolo di C1q nella ME/CFS. Nonostante il fallimento dei questionari altririspetto al SF-36 per rilevare differenze correlate ai sintomi con i livelli di C1q (Tabella5) portano a noipresumendo che non ci sia un coinvolgimento importante di C1q in questo aspetto della malattia, sembra curioso cheil tracciato dei due cluster ha mostrato tendenze opposte in tutti e cinque i sintomi selezionati dalmetodo di screening k-medie per impostare i cluster basati sui sintomi della coorte (Figure1 e3). Inoltre, all'interno dei 94 casi nel gruppo "gravi" (cluster 1) della nostra base sintomaticaanalisi dei cluster (tav2), circa il 39 percento (37/94) ha presentato livelli di C1q aumentati mentre il 61 percento(57/94) mostravano livelli normali; nei 107 casi del gruppo “moderato” (cluster 2),il 35% (37/107) aveva aumentato i livelli di C1q e il 65% (70/107) livelli normali di C1q; nei 49 casidel gruppo "lieve" (cluster 3), il 33 percento (16/49) ha mostrato livelli di C1q aumentati e il 67 percento (33/49)aveva livelli di C1q entro i normali valori di riferimento. Ciò indica un rapporto complessivo approssimativo di 1:2 dicasi con livelli aumentati di C1q nel gruppo "lieve", con un leggero aumento di questo rapportonel "moderato" e un rapporto ancora più alto (1:1,5) nel "grappolo severo", suggerendo unaumento della prevalenza di alti livelli di C1q con gravità della malattia del caso, nonostante la mancanza dicorrelazioni significative tra i punteggi dei singoli sintomi e i livelli di C1q. Una correlazionenon è stato nemmeno possibile stabilire i livelli di C1q con lo stato di cronicità dei casi.
Ulteriori parametri del sangue che hanno mostrato valori anormali in gran parte diindividui nella nostra coorte, come carenza di vitamina D, livelli di LDL, colesterolo, livelli di C3,o valore medio piastrinico, può fornire informazioni rilevanti per le opzioni di trattamento, un aspettonon ben compreso al momento, che richiede un ulteriore monitoraggio in futuro.Va ricordato che, sebbene siano stati stabiliti valori di riferimento diversiper la carenza di vitamina D, ad esempio, le raccomandazioni del 2011 US Institute ofLa medicina (IOM) ha riportato una concentrazione minima di 52 nmol/L, mentre l'endocrino statunitenseLe linee guida della società stabilivano una concentrazione minima di 78 nmol/L, l'intervallo applicatoin questo studio era appena al di sotto dell'intervallo più basso (50 nmol/L, tabella supplementare S1) eyet a large proportion of cases (>60 percento) ha mostrato carenza di vitamina D (Tabella4). Limitazioni aggiuntiveSebbene la coorte in studio comprendesse un numero considerevole di soggetti(n = 250), la validità esterna dei dati rimane limitata alle femmine. Selezione casuale dei partecipantipuò portare a risultati più rappresentativi a livello di popolazione; tuttavia, l'eterogeneità del soggettosi traduce in una maggiore variabilità, compromettendo la costituzione di robustidifferenze, forse rilevanti per la diagnosi di ME/CFS. La mancanza di ulteriori rilevantile differenze tra i casi di ME/CFS non possono essere escluse dall'analisi laboriosa, ma discretaqui eseguito.
5. ConclusioniIn conclusione, questo studio ha identificato un potenziale nuovo attore nella patologia ME/CFS,la componente C1q del sistema del complemento, che colpisce oltre il 40 per cento dei casi. Questa scopertaapre la strada all'esplorazione di un test di laboratorio standard basato su C1q per rilevare i sottotipi ME/CFScon rilevanti implicazioni cliniche e di ricerca. La comprensione del sottostantei patomeccanismi alla base di questa scoperta sono attualmente limitati, garantendo un'ulteriore esplorazione dil'osservazione.
Materiali supplementari:Figura S1: box plot delle principali variabili analitiche del sangue che mostrano fuori dalla normavalori di riferimento nella nostra coorte (n = 250). Le linee rosse indicano i valori di intervallo normali. Blackline all'interno delbox è la mediana all'interno dei valori del quartile. I valori normali sono mostrati in verde mentre i valori anormalisono mostrati in rosso. Tabella S1: set di dati di coorte.
Contributi dell'autore:Concettualizzazione, JC-M. e EO; raccolta dati, JC-M. e JA-M.;analisi e interpretazione dei dati, JC-M., MZ, EA-P. e EO; scrittura: preparazione della bozza originale,JC-M., MZ e EO; scrittura: revisione e montaggio, tutti gli autori; acquisizione di finanziamenti, JC-M., JA-M.e EO Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto..
Finanziamento:Questa ricerca è stata parzialmente finanziata dall'Associazione dei pazienti con ME/CFS eFibromialgia in Catalogna, Spagna (ACAF;(accesso il 23 marzo 2019) aJC-M. e JA-M., e da una sovvenzione UCV 2020-270-001 a EO
Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:Il protocollo di studio è stato condotto secondo le linee guidadella Dichiarazione di Helsinki e approvato dal Comitato Etico per la Ricerca Clinica locale (VallOspedale Universitario d'Hebron, Barcellona, Spagna; Numero di riferimento IRB: CEIC/PR-AG-VITAE-2015,approvato a giugno 2015).
Dichiarazione di consenso informato:Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i soggetti coinvoltilo studio.
Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:I set di dati sono forniti nella tabella supplementare S1.
Ringraziamenti:Gli autori ringraziano tutti i pazienti ME/CFS (Associazione ME/CFS e Fibromialgiain Catalogna, Spagna) che hanno partecipato a sostegno di questo studio. Anche gli autori lo sonoparticolarmente grato a Ramon Sanmartin e Marta Musté per il loro supporto amministrativo e tecniconel facilitare l'acquisizione dei dati dai partecipanti allo studio. Istituto di ricerca dell'ospedale Vall d'Hebron(VHIR) è membro del programma CERCA (Network of Excellence Research Centres of Catalonia,Spagna).
Conflitto di interessi:Gli autori non dichiarano conflitti di interesse. Il finanziatore non ha avuto alcun ruolo nella progettazionedello studio; nella raccolta, analisi o interpretazione di dati, nella stesura del manoscritto, onella decisione di pubblicare i risultati.
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