La sindrome fibromialgica potrebbe essere innescata o aggravata dal COVID‑19? Parte 2

La sindrome fibromialgica potrebbe essere esacerbata dal COVID‑19?

Sulla base delle manifestazioni cliniche della FM, è stato proposto che le persone che vivono con la FM siano una popolazione estremamente vulnerabile nel contesto del COVID-19 (Mohabbat et al. 2020). Come mostrato nella Tabella 1, dolore muscoloscheletrico, affaticamento, mialgia e disturbi del sonno sono alcuni dei disturbi comuni in entrambe le malattie (Choy 2015; Abdullahi et al. 2020; Tuzun et al. 2021; Nasserie et al. 2021). In questo senso, è stato dimostrato che i pazienti affetti da FM sono soggetti a stress mentale e ansia più significativi durante il COVID-19. Pertanto, questi pazienti hanno esacerbato i sintomi di dolore, affaticamento e qualità del sonno rispetto ai pazienti di controllo (senza FM) con COVID-19 (Salaf et al. 2021). Pertanto, l’infezione da SARS-CoV-2 può essere un fattore essenziale nell’esacerbare i sintomi dei pazienti affetti da FM.

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Vale la pena ricordare che i sintomi acuti del COVID-19 possono persistere nei sopravvissuti al COVID-19 dopo il loro recupero (Fig 1) (Kucuk et al. 2020; Nalbandian et al. 2021). Pertanto, non è chiaro se l’esacerbazione dei sintomi della FM ritorni alla normalità dopo che i pazienti affetti da FM si sono ripresi da COVID-19 (Salaf et al. 2021). Tuttavia, è stato dimostrato che i pazienti affetti da condizioni di dolore muscoloscheletrico preesistenti prima del COVID-19 sembrano sperimentare una maggiore intensità, estensione o frequenza dei loro sintomi per almeno i primi sette mesi dopo l’infezione (Fernández-de- las-Peñas et al., 2021b, 2022). Pertanto, potremmo ipotizzare che i sintomi intensificati della FM nelle situazioni post-COVID possano durare anche per un periodo prolungato. I pazienti affetti da FM corrono un rischio maggiore di disturbi dell’umore, anche in situazioni non pandemiche (Clauw 2014, 2015; Häuser et al. 2017). Durante la pandemia di COVID-19, gli ambienti sociali ed economici in cui le persone vivono e lavorano hanno subito cambiamenti (Karos et al. 2020). Pertanto, la pandemia di COVID-19 ha suscitato sentimenti di isolamento, incertezza, depressione, stress mentale, ansia generalizzata e paura del virus, principalmente nei sottogruppi vulnerabili (Liguori et al. 2020; Clauw et al. 2020; Varga et al.2021). In effetti, alcuni studi hanno rivelato che i livelli di paura e ansia durante la pandemia di COVID-19 nei pazienti con FM erano più elevati rispetto ai pazienti di controllo (senza FM) (Cankurtaran et al. 2021). In un altro studio, il 67% di 32 pazienti con FM ha riferito che il loro stato di salute generale (benessere) è peggiorato durante il blocco imposto dalla pandemia di COVID-19 (Cavalli et al. 2021; Cankurtaran et al. 2021). Di conseguenza, questi sentimenti sembrano essere associati alla gravità dei sintomi dolorosi della FM (Aloush et al. 2021; Cankurtaran et al. 2021). Anche la mancanza di interazioni sociali può svolgere un ruolo essenziale nella modulazione del dolore e nella gestione del dolore cronico (Mogil 2015). Inoltre, i pazienti con FM sembrano essere più suscettibili ai disturbi dell’umore rispetto ai pazienti con altre malattie reumatiche nei contesti imposti dalla pandemia di COVID-19 (Iannuccelli et al. 2021), rafforzando la necessità di prendersi cura dei pazienti affetti da FM .

I sintomi della FM possono essere sostanzialmente gestiti utilizzando misure non farmacologiche (Sarzi-Puttini et al. 2020). Interventi multidisciplinari ed esercizio fisico sono fortemente raccomandati per trattare il dolore e migliorare il benessere dei pazienti con FM (Busch et al. 2002; Sarzi-Puttini et al. 2020). Tuttavia, una delle conseguenze causate dalla pandemia è stata la riduzione delle attività quotidiane legate alla salute degli individui, poiché molti pazienti hanno evitato di uscire di casa per prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 (Clauw et al. 2020; Attal et al 2021). Infatti, uno studio in Israele ha mostrato che tutti i 129 pazienti con FM che utilizzavano trattamenti non farmacologici hanno interrotto le loro attività dopo le restrizioni imposte dalla pandemia di COVID-19 e oltre la metà dei pazienti con FM ha perso il contatto con il proprio medico (Aloush et al.2021). Un altro studio ha dimostrato che nei pazienti con FM, la causa più comunemente riferita di esacerbazione dei sintomi era l’incapacità di fare esercizio durante le restrizioni (Cavalli et al. 2021).

Anche se conviviamo da più di tre anni, gli effetti a lungo termine della pandemia sui pazienti affetti da FM sono ancora sconosciuti. I risultati finora indicano che i sintomi della FM potrebbero essere esacerbati durante il COVID-19, almeno in un sottogruppo di pazienti (Salaf et al. 2021), e possono persistere per mesi dopo il recupero (Nalbandian et al. 2021). Inoltre, i numerosi e persistenti fattori di stress imposti dalla pandemia COVID-19 sembrano aggravare la malattia FM (Aloush et al. 2021; Salaf et al. 2021; Cavalli et al. 2021). Sulla base di ciò, sia l’infezione virale che lo scenario della pandemia di COVID-19 potrebbero collettivamente esacerbare i sintomi della FM a breve e forse a lungo termine.

Meccanismi simili tra sindrome fibromialgica e COVID‑19

L'infezione da FM e SARS-CoV-2 condivide meccanismi che potrebbero aiutarci a capire perché entrambe le condizioni culminano nello sviluppo di disturbi simili. Poiché queste condizioni sono eterogenee e non tutti i pazienti sviluppano gli stessi sintomi, è probabile che siano implicati molteplici meccanismi sottostanti (Sarzi-Puttini et al. 2020; Scherlinger et al. 2021). La tabella 2 riassume le somiglianze tra i meccanismi delle sindromi post-COVID e FM.

Le prove accumulate hanno chiarito il modo in cui la risposta immunitaria dell'ospite reagisce all'infezione da SAR-CoV-2 e contribuisce ai sintomi infettivi. La "tempesta di citochine" è una risposta immunitaria innata eccessiva o incontrollata al COVID grave-19 associato a conseguenze patologiche indesiderate (Mahmudpour et al. 2020). Tuttavia, potrebbero verificarsi reazioni immunologiche anche nei casi più lievi di COVID-19, con l'obiettivo di combattere l'infezione virale. In questo caso, si ritiene che alcune caratteristiche cliniche del COVID-19, principalmente sintomi di dolore e affaticamento, siano causate da una risposta infiammatoria dovuta all'invasione del virus nei muscoli e nelle articolazioni (Widyadharma et al. 2020). Infatti, i meccanismi infiammatori cellula-cellula della SARS-CoV-2 (cioè la tempesta di citochine) provocano ipereccitabilità del PNS e del SNC portando allo sviluppo di sintomi dolorosi post-COVID o esacerbando sintomi di dolore preesistenti (Goodman et al 2021; Fernández-de-lasPeñas et al. 2023). Una risposta immunologica simile si verifica anche in un sottogruppo di pazienti con FM. Sebbene la causa della FM sia sconosciuta e in alcuni pazienti non sia causata da un’infezione virale, è stato proposto che i processi immunitari disregolati possano mediare i sintomi della FM (Goebel et al. 2021). D’accordo, citochine come TNF- , IL-6 e IL-8 si trovano a livelli più elevati nel siero di pazienti con COVID-19 o FM (Littlejohn e Guymer 2018; Mahmudpour et al.2020).

È complicato stabilire se le risposte immunologiche nella fase acuta del COVID-19 evolvano o siano correlate con sequele a lungo termine (Moghimi et al. 2021). Tuttavia, Huang et al. (2021b) hanno dimostrato che alcune citochine e chemochine pro- e antinfiammatorie diminuiscono gradualmente dall'esordio dei sintomi fino a 12 mesi, poiché i sintomi di affaticamento, debolezza e problemi del sonno si attenuano. Questa affermazione supporta il ruolo fondamentale del processo infiammatorio nello sviluppo dei sintomi nei pazienti con COVID-19.

Saleh et al. (2020) hanno suggerito che le risposte infiammatorie della SARS-CoV-2 possono modulare il metabolismo dei mitocondri. Inoltre, può accadere il contrario. La manipolazione metabolica mitocondriale da parte di SARS-CoV-2 innesca una risposta infiammatoria potenziata nei pazienti con COVID-19 (Ajaz et al. 2021). La disfunzione mitocondriale è stata implicata in numerose patologie, tra cui FM (Meeus et al. 2013) e infezione da SARS-CoV-2 (Saleh et al. 2020; Ajaz et al. 2021). In entrambe le malattie, vi è una compromissione della fosforilazione ossidativa mitocondriale e della produzione di ATP, che culmina nella permeabilizzazione della membrana mitocondriale e nella mitofagia (Cordero et al. 2010; Saleh et al. 2020; Ajaz et al. 2021). Una volta che i pazienti con COVID-19 e FM non riescono a produrre l'energia richiesta come in condizioni fisiologiche, si verifica un aumento della glicolisi per compensare le elevate richieste energetiche (Eisinger et al. 1994; Moghimi et al. 2021). Questi disturbi sono associati a una risposta infiammatoria più elevata e possono portare a una sensibilizzazione periferica e centrale, spiegando il dolore e altri disturbi sistemici in questi pazienti (Meeus et al. 2013).

I mitocondri sono la fonte primaria di specie reattive dell'ossigeno che contribuiscono alla normale funzione cellulare ma sono anche collegati allo stress ossidativo intracellulare (Rinnerthaler et al. 2015). Inoltre, uno stato infiammatorio accentuato è associato a eventi sistemici deleteri, compreso lo stress ossidativo (Saleh et al. 2020). In questo modo, lo stress ossidativo è indicato come un attore importante nella patogenesi e nella gravità sia del COVID-19 (Saleh et al. 2020) che della FM (Hung et al. 2020). Livelli aumentati di malondialdeide sono stati osservati nei pazienti con COVID-19 (Forcados et al. 2021) e FM (Meeus et al. 2013). Sebbene i dati della letteratura non fornissero informazioni sufficienti su altre sostanze ossidate nei pazienti con COVID-19, le strategie terapeutiche antiossidanti hanno invertito con successo i sintomi gravi dei pazienti con COVID-19 (Cecchini e Cecchini 2020). Inoltre, le strategie terapeutiche antiossidanti invertono anche diversi sintomi della FM (Cordero et al. 2012a; Schweiger et al. 2020), suggerendo che lo stato ossidativo è implicato nei sintomi di entrambe le malattie.

Gli studi hanno mostrato livelli significativamente più bassi di vitamina D nei pazienti affetti da COVID-19, che possono essere correlati alla progressione della malattia (Forcados et al. 2021). Allo stesso modo, alcuni pazienti affetti da FM possono avere problemi di salute associati a bassi livelli di vitamina D (Bjørklund et al. 2018). È importante sottolineare che la carenza di vitamina D è correlata allo sviluppo di miopatia e grave debolezza muscolare, depressione e ansia (Shipton e Shipton 2015), simili ai reclami dei pazienti con COVID-19 e FM. In questo modo, la terapia con vitamina D potrebbe migliorare la qualità della vita del paziente con FM (Bjørklund et al. 2018), ridurre la progressione del COVID-19 e aumentare il tasso di sopravvivenza (Forcados et al. 2021). Pertanto, i pazienti affetti da COVID-19 potrebbero trarre beneficio dall'integrazione di vitamina D.

Un altro meccanismo condiviso da FM e COVID-19 è la sensibilizzazione periferica e centrale. Più di un terzo dei pazienti con COVID-19 ha manifestato diverse manifestazioni neurologiche (Josephson e Kamel 2020). I neuroni sensoriali del ganglio della radice dorsale (DRG) sono un potenziale bersaglio per l'invasione del SARS-CoV-2 e l'infezione virale dei nocicettori può essere responsabile di causare alcuni degli effetti neurologici persistenti osservati nel COVID-19(Shiers et al.2020). Inoltre, la neuropilina 1, espressa nei nocicettori, è stata recentemente segnalata come recettore di ingresso nell'ospite per SARS-CoV-2 (CantutiCastelvetri et al. 2020). Similmente al COVID-19, in alcuni pazienti affetti da FM si verificano anche alterazioni neuronali, associate ad anomalie nelle fibre afferenti sensoriali periferiche, che innescano l'attività spontanea e la sensibilizzazione delle fibre C e la perdita di innervazione epidermica (Üçeyler et al. 2013; Evdokimov et al. 2019; Fasolino et al. 2020).

Più recentemente, è stato dimostrato che i processi immunitari disregolati producono anticorpi autoreattivi (ad esempio, IgG) che legano gli antigeni espressi nel DRG dei pazienti con FM e possono causare un aumento dell'input periferico nocivo (Goebel et al. 2021). Allo stesso modo, è stata osservata una disregolazione immunitaria anche nei pazienti con COVID-19. La presenza di autoanticorpi contro citochine e chemochine sembra perturbare la funzione immunitaria e compromettere il controllo virologico (Wang et al. 2021). Pertanto, la mancanza di controllo immunologico dell’ospite potrebbe essere correlata alla comparsa di sensibilizzazione periferica e allo sviluppo e al mantenimento di sintomi dolorosi in entrambe le malattie (Goebel et al. 2021; Komarof e Lipkin 2021).

L'infiammazione sistemica porta a una diminuzione dei livelli di monoamine e all'attivazione della microglia, con conseguente aumento dei livelli di glutammato e del recettore N-metil-D-aspartato ed eccitotossicità, che si sospetta avvengano nell'infiammazione sistemica SARSCoV-2 (Boldrini et al. 2021 ). È stato recentemente suggerito che le alterazioni delle vie sintetiche della dopamina e della serotonina potrebbero essere coinvolte nella fisiopatologia del COVID-19, culminando in livelli ridotti di neurotrasmettitori (Nataf 2020). In questo modo, i disturbi neuropsichiatrici che colpiscono i pazienti con COVID-19 potrebbero essere spiegati, almeno in parte, da disfunzione o disregolazione della neurotrasmissione (Boldrini et al. 2021). Processi abbastanza simili si verificano anche nella FM, come l’attivazione delle cellule gliali (Littlejohn e Guymer 2018; Albrecht et al. 2019), l’aumento dei neurotrasmettitori eccitatori (glutammato, sostanza P e altri) e la riduzione dei neurotrasmettitori inibitori (ammine biogene e gamma- acido amminobutirrico (GABA)) (Sarzi-Puttini et al. 2020). Insieme, questi meccanismi suggeriscono lo sviluppo di una sensibilizzazione centrale nella sindrome FM e nel COVID-19.

I pazienti con FM hanno una migliore elaborazione cerebrale specifica del dolore (denominata firma del dolore neurologico) (López-Solà et al. 2017) e attivazione gliale cerebrale (Albrecht et al. 2019), mentre è diminuita la densità della materia grigia corticale e sottocorticale (Choy 2015) . È noto che SARS-CoV-2 penetra nella mucosa olfattiva, causando la perdita dell'olfatto e può entrare nel cervello. Tuttavia, mancano prove definitive della penetrazione della SARS-CoV-2 nella barriera emato-encefalica (BBB). Le citochine infiammatorie inducono instabilità della BBB e, una volta attraversata la BBB, le citochine possono attivare le cellule gliali (Boldrini et al. 2021). Data la propensione delle citochine (ad es. TNF- e IL-6) e delle sostanze ossidative a contribuire alla sensibilizzazione neuronale periferica e centrale, i miei studi avevano già ipotizzato che l'aumento della prevalenza di manifestazioni neurologiche osservate nei casi gravi di COVID -19 può essere associato all'elevazione di questi marcatori (McFarland et al. 2021). Inoltre, i fattori di stress, siano essi fisici (ad esempio un'infezione virale), mentali, emotivi o finanziari, fattori di stress comuni in una situazione pandemica), influenzano direttamente e negativamente il processo sottostante di sensibilizzazione centrale, esacerbando i sintomi della FM e del COVID{{15 }} (Mohabbat al. 2020).

Come descritto in dettaglio, FM e COVID-19 condividono molti meccanismi simili (Tabella 2). Tuttavia, incoraggiamo fortemente ulteriori studi per chiarire meglio l’analogia tra lo sviluppo e il mantenimento di entrambe le malattie.

I farmaci fibromialgici potrebbero essere utilizzati per trattare i sintomi post-COVID?

A più di tre anni dall'inizio della pandemia di COVID-19, è giunto il momento di riconoscere (i) la possibilità di una sindrome correlata alla FMFM nei pazienti infetti da SARS-CoV-2- e (ii) la realizzabilità dell'infezione da SARS-CoV-2 o di una situazione pandemica (isolamento, incertezza, depressione, stress mentale, ansia generalizzata e paura del virus) per esacerbare i sintomi della FM. Il riconoscimento di questi approcci potrebbe incoraggiare trattamenti e strategie mirati ad alleviare l'impatto del COVID-19 sulla salute generale. Al giorno d'oggi non sono disponibili protocolli standard per il trattamento dei sintomi post-COVID-19. Tuttavia, a causa dei sintomi simili tra la sindrome FM post-COVIDFMan e la frequente diagnosi della sindrome, è possibile ipotizzare che le indicazioni già approvate per il trattamento della sindrome FM possano essere posizionate ed efficaci per il trattamento dei sintomi correlati alla FM nella sindrome post-COVID. -19 pazienti.

I trattamenti clinici della FM si basano solo sulla gestione dei sintomi e coinvolgono approcci farmacologici o non farmacologici (Sarzi-Puttini et al. 2020). I primi per il trattamento della FM approvati dalla FDA sono i gabapentinoidi (pregabalin) e gli SNRI (duloxetina e milnacipran) (Clauw 2015; Sarzi-Puttini et al. 2020). Sono già stati pubblicati studi sui benefici del pregabalin nei pazienti con COVID-19 (Oh et al. 2021; Pektas et al. 2021; Oddy et al. 2021; Jena et al. 2022). Jena al. (2022) hanno dimostrato che pregabalin, associato o meno ad antidepressivi, allevia i sintomi del dolore nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. Inoltre, un caso clinico ha descritto gli effetti dell'uso di pregabalin in due pazienti con COVID-19 e polmonite che sono stati ricoverati in terapia intensiva con lamentazioni di dolore e tosse. I pazienti hanno ricevuto un trattamento con paracetamolo, tramadolo e pregabalin. Immediatamente dopo l’aggiunta di pregabalin, i pazienti hanno riferito una significativa riduzione dei disturbi di tosse, dolore toracico e mialgia. Inoltre, i pazienti hanno iniziato a tollerare una ventilazione meccanica più non invasiva e posizioni prone a causa dell’assenza di tali disturbi (Pektas et al. 2021). Le prove indicano che l'uso di pregabalin non è associato a un aumento della mortalità intraospedaliera tra i pazienti affetti da COCOVID-19Oh et al. 2021; Oddy et al. 2021).

Inoltre, il pregabalin sembrava essere un'interessante alternativa terapeutica per trattare il dolore nei pazienti durante e dopo il COVID-19. Oltre ai suoi effetti antidolorifici, il pregabalin ha proprietà sedative e può ridurre l'ansia e la tosse cronica (Vertigan et al. 2016; Bach et al. 2018; Slee al. 2019). Il pregabalin è efficace anche nel ridurre i sintomi del dolore e dell’ansia nei pazienti con fibromialgia (Clauw 2015; Salaf et al. 2021). Il pregabalin presenta inoltre vantaggi rispetto ad altri farmaci e provoca una depressione respiratoria minima, ha un basso potenziale di interazione farmaco-farmaco e ha un metabolismo minore (Ben-Menachem 2004; Pektas et al. 2021), rilevante per i pazienti critici. Poiché il trattamento con pregabalin ha avuto effetti positivi sui casi con COVID grave-19, e questo sottogruppo di pazienti è considerato più suscettibile allo sviluppo della sindrome post-COVID, ci chiediamo: il trattamento precoce con pregabalin o un altro gabapentinoide potrebbe attenuare la progressione della sintomi del COVID-19 e, quindi, prevenire lo sviluppo della sindrome post-COVID?

In questo senso, Aksan et al. (2020) hanno pubblicato il caso clinico di una donna di 40-anni con diagnosi di COVID-19 con sintomi abbastanza simili ai reclami riportati dai pazienti con FM, inclusi dolore costante, ipersensibilità meccanica e termica e sonno problemi (Häuser et al. 2017). Paracetamolo, FANS e oppioidi, che di solito sono inefficaci nell'alleviare il dolore dei pazienti con FM, hanno alleviato il dolore di questo paziente. D’altro canto, il gabapentin ha gradualmente ridotto il dolore, la sensibilità meccanica e termica, i disturbi del sonno e i sintomi respiratori durante il ricovero. Un mese dopo, il dolore si era leggermente attenuato e continuava ad essere alleviato dal gabapentin. Vale la pena notare che il gabapentin è anche un gabapentinoide, con un profilo farmacocinetico alquanto simile che viene assorbito lentamente e in modo variabile rispetto al pregabalin (Bockbrader et al. 2010). Inoltre, gabapentin e pregabalin sono opzioni terapeutiche sicure senza interazioni significative con i trattamenti per COVID-19 (Plasencia-García et al. 2021).

La duloxetina, un altro farmaco approvato dalla FDA come terapia per la FM, ha ridotto l'incidenza di COVID-19 nei pazienti (Blanch-Rubió et al. 2020) e sembra probabile che interagisca con i trattamenti raccomandati per COVID{{ 3}} (Plasencia-García et al. 2021). Inoltre, è tra i farmaci più comunemente prescritti ogni anno negli Stati Uniti, ha un profilo di sicurezza consolidato ed è generalmente ben tollerato (Fanelli et al. 2021). Al contrario, milnacipran, un altro SNRI utilizzato come trattamento di prima linea per la FM (Sarzi-Puttini et al. 2020), non è stato valutato nel contesto COVID-19. Tuttavia, il milnacipran può rappresentare una buona alternativa terapeutica poiché manca di interazione con gli enzimi del citocromo P450 (spesso coinvolti nel metabolismo degli antidepressivi) (Fanelli et al. 2021). Pertanto, è meno probabile che milnacipran interagisca con i farmaci antiretrovirali utilizzati nei pazienti affetti da COVID-19 (Plasencia-García al. 2021).

Sebbene gli antidepressivi triciclici, gli inibitori selettivi della captazione della serotonina e i miorilassanti siano prescritti dai medici e abbiano una forte evidenza clinica (livello I, A) per l’e nella FM, non sono farmaci approvati dalla FDA per questo scopo (Clauw 2014, 2015; Sarzi- Puttini et al.2020). Alcuni di questi bug sono stati testati anche per il riposizionamento per COVID-19. Gli antidepressivi amitriptilina, imipramina, paroxetina e sertralina hanno potenziali attività antivirali e meritano studi mirati al COVID-19, in particolare per i pazienti che soffrono di depressione (Kutkat et al. 2022). Inoltre, l'amitriptilina può potenzialmente apportare benefici ai pazienti con mal di testa postCOVID-19 (Gonzalez-Martinez et al. 2022) e, se associata a pregabalin, allevia i sintomi del dolore nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 (Jena et al 2022). Allo stesso modo, il miorilassante tizanidina, utilizzato per trattare i disturbi del dolore miofasciale e la FM (McLain 2000; Sarzi-Puttini et al. 2020), potrebbe essere riposizionato per il trattamento dei sintomi post-COVID-19 (Kumar et al. 2021).

Tuttavia, è necessario valutare attentamente l'uso degli approcci terapeutici comunemente utilizzati nella FM per il trattamento di alcuni disturbi dei pazienti COVID-19. Uno studio dimostra gli effetti contraddittori del pregabalin, inclusa una maggiore incidenza di COVID-19 nei pazienti che ne sono affetti (Blanch-Rubió et al. 2020). Inoltre, la sindrome serotoninergica (cioè un'iperattività serotoninergica a livello delle sinapsi del SNC e del SNP) deve essere presa in considerazione quando si utilizzano farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, come duloxetina, in pazienti con COVID-19 in terapia antiretrovirale con lopinavir- ritonavir (Plasencia-García et al. 2021). Tuttavia, la sindrome serotoninergica sembra scomparire quando si interrompe la duloxetina (Sabe et al. 2021). Pertanto, fino ad ora, i dati della letteratura non hanno fornito supporto sufficiente per confermare se i pazienti con COVID-19 trarranno beneficio o saranno danneggiati dai gabapentinoidi o dagli SNRI durante l'infezione. Le ipotesi devono essere prese in considerazione e sono necessari studi clinici in doppio cieco, controllati e randomizzati su questi farmaci in pazienti con COVID-19 e post-COVID per comprendere meglio i benefici di questa malattia.

Gli interventi non farmacologici utilizzati per il trattamento della FM, come la psicoterapia, l'esercizio fisico e l'agopuntura, dovrebbero essere presi in considerazione per i pazienti con sindrome COVID-19. Gli studi hanno dimostrato che la terapia con l'esercizio fisico potrebbe essere un sollievo sicuro ed efficace per la sindrome post-COVID-19 (Hernando-Garijo et al. 2021; Dotan al. 2022). In effetti, un programma di teleriabilitazione basato sull’esercizio aerobico ha alleviato i sintomi dolorosi e il disagio psicologico nelle donne con FM durante la pandemia COVID-19 (Hernando-Garijo et al. 2021). Sebbene possa essere laborioso trasporre i trattamenti FM non farmacologici a un’altra sindrome St-COVID, la teleriabilitazione, la neuromodulazione e gli esercizi di resistenza hanno migliorato i disturbi primari nelle sindromi post-virali (Perez et al. 2021; Chandan al. 2022; Gentil et al 2022).

Farmacoterapie per il trattamento dell'infiammazione

Sebbene le terapie focalizzate sull’infiammazione non siano raccomandate per il trattamento della FM, non possiamo ignorare il loro uso prominente nella sindrome post-COVID, dati tutti i solidi meccanismi infiammatori innescati dall’infezione. Le risposte immunitarie contro la SARS-CoV-2 sono una delle caratteristiche principali della patogenesi della malattia (van de Veerdonk et al. 2022), portando al reclutamento e all'attivazione di sottogruppi di leucociti e al rilascio di citochine infiammatorie (come IL -6, IL-2, IL-8, interferone (IFN)- , IFN- e TNF- ), che presenta la "tempesta di citochine" nell'epidemia di COVID-19 (Mahmudpour et al.2020). Inoltre, l'asse IL-1–IL-6 rappresenta uno dei percorsi più importanti nella reazione iperinfiammatoria indotta da SARSCoV-2- (Chen et al. 2020a, b; Giamarellos-Bourboulis et al. 2020). Tutti questi meccanismi contribuiscono a una risposta infiammatoria che è associata a diverse caratteristiche cliniche e sintomi di COVID-19 (Chang et al. 2021; Huang et al. 2021a), sintomi dolorosi poiché l'aumento delle citochine può indurre iperalgesia e allodinia e, pertanto, sostenere un dolore cronico diffuso (Ji et al. 2018; Goodman et al. 2021). Inoltre, i sintomi dolorosi post-COVID-19 possono essere utilizzati da una risposta infiammatoria dovuta all'invasione del virus nei neuroni, nei muscoli e nelle articolazioni (Shiers et al. 2020; Widyadharma et al. 2020). Pertanto, prevenire la progressione virale o limitare la tempesta di citochine potrebbe aiutare a ristabilire la salute, eliminare o alleviare il dolore e attenuare l’impatto del COVID sui pazienti.

In questo senso, diversi farmaci con proprietà immunomodulanti sono stati fortemente raccomandati dal panel per i trattamenti COVID-19, che variano a seconda della verifica della malattia (lieve, grave o critica) (Lamontagne et al. 2020). Questi farmaci includono corticosteroidi sistemici (desametasone), inibitori dell'IL-6 (tocilizumab e sarilumab) e inibitori della jaJanus nase (baricitinib, tofacitinib e ruxolitinib) (Lamontagne et al. 2020).

I corticosteroidi sono tra i farmaci raccomandati per trattare i pazienti affetti da COVID-19 e sono ampiamente utilizzati per trattare altre malattie strettamente correlate al COCOVID-19come la sindrome respiratoria acuta grave e la sindrome respiratoria mediorientale (Caiazzo et al. 2022 ). Questa classe di farmaci contiene molte molecole associate all'infiammazione, come le citochine (IL-6, IFN- e TNF- ), chemochine, metaboliti dell'acido arachidonico e molecole di adesione, oltre a regolare i mediatori antinfiammatori (Barnes 2011). . I corticosteroidi sono raccomandati per il COVID grave o critico-19 per contrastare l'infiammazione eccessiva, non per i pazienti non gravi (Lamontagne et al. 2020). Infatti, studi clinici randomizzati su larga scala hanno proposto che i corticosteroidi contribuiscono al recupero di pazienti gravi o critici infetti da SARS-CoV-2 (Sterne et al. 2020; RECOVERY 2021; Cano et al. 2021). L’uso a lungo termine della luce aiuta a controllare le complicanze post-malattia, soprattutto nei pazienti con difficoltà respiratoria persistente (Kostorz-Nosal al. 2021). Tuttavia, il trattamento con corticosteroidi a lungo termine deve essere attentamente valutato poiché potrebbe contribuire ad effetti avversi che coinvolgono il sistema gastrointestinale, cardiovascolare, endocrino, nervoso, oculare e immunitario (Oray et al. 2016).

L'IL-6 rilasciata dai macrofagi è uno dei fattori chiave nell'avvio delle tempeste di citochine e il suo aumento è associato alla gravità del COVID-19 (Chen et al. 2020a; McGonagle et al. 2020; Huang et al.2021b). Pertanto, si suggerisce che il blocco dell’azione dell’IL-6 possa alterare il decorso della malattia ed essere benefico per i pazienti malati (Zhang et al. 2022). Tocilizumab e sarilumab sono anticorpi monoclonali che agiscono come immunomodulatori, prendendo di mira direttamente l'IL-6 tramite il recettore dell'IL-6 (Xu et al. 2021). Entrambi sono approvati dalla FDA per il trattamento dell'artrite reumatoide e recentemente sono stati approvati negli Stati Uniti e nel Regno Unito per l'uso in pazienti con COVID grave-19 (Department of Health and NHS 2021; Salama al. 2021). Sebbene l'efficacia degli inibitori dell'IL-6 sulla risposta immunitaria innescata dalla SARS-CoV-2- sia stata dimostrata (Abani et al. 2021; Godolphin et al. 2022), la sua età come unico farmaco e la soluzione ottimale i tempi per introdurlo nel regime di trattamento del paziente rimangono controversi (Huang e Jordan 2020; Abidi et al. 2022).

L'IL-6 è uno dei principali attivatori di jaJanus nase (JAK)/trasduttore di segnale e attivatore della via di trascrizione (STAT) (Kamimura et al. 2003). L’attivazione delle vie JAK/STAT orchestra importanti processi biologici, tra cui la proliferazione cellulare e l’immunomodulazione (Xin et al. 2020). Esercitando effetti di controllo della regolazione immunitaria e dell'infiammazione delle cellule e di riduzione delle tochine infiammatorie, alcuni inibitori JAK sono stati approvati dalla FDA, come baricitinib e tofacitinib per il trattamento dell'artrite reumatoide (Harrington et al. 2020) e ruxolitinib per il trattamento delle malattie ematologiche (Kirito 2022). In questo senso, molti studi clinici hanno studiato il ruolo degli inibitori JAK nel trattamento COVID-19 (Cao et al. 2020; Bronte et al. 2020; Kalil et al. 2021; Marconi et al. 2021; Ely et al 2022). L'efficacia degli inibitori JAK nei pazienti critici con COVID-19 è stata dimostrata (Cao al. 2020; Bronte et al. 2020). Tuttavia, sono state riportate conclusioni incoerenti sull’efficienza nella riduzione della mortalità da COVID-19 (Kalil et al. 2021; Marconi et al. 2021; Ely et al. 2022).

Oltre ai farmaci sopra elencati, sono state testate diverse classi di farmaci con proprietà antinfiammatorie per gestire il COVID-19, tra cui la colchicina (Tardif et al. 2021; Horby et al. 2021), i corticosteroidi inalatori (budesonide e ciclesonide) (Yu et al. 2021; Clemency et al. 2022), inibitore dell'IL-1 (anakinra) (Cavalli et al. 2020; Huet et al. 2020), inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) (acalabrutinib e ibrutinib) (Roschewski et al. 2020; Rada et al. 2021) e FANS (indometacina e aspirina) (Perico et al. 2022). Tuttavia, è essenziale sottolineare che tutti questi farmaci sono attualmente oggetto di studi clinici e il regime di trattamento rimane controverso. Finora non erano raccomandati dal panel per i trattamenti contro il COVID-19 e devono ancora essere approvati dalla FDA.

Infine, vale la pena notare che le farmacoterapie raccomandate dal panel per i trattamenti COVID-19 devono essere valutate, in particolare per il loro utilizzo sui parametri dolorosi nella sindrome post-COVID. Sono ancora necessarie ulteriori prove mediche per dimostrare la loro applicazione razionale, compreso il dosaggio, il corso del trattamento, i tempi di somministrazione e la combinazione con altri farmaci. Futuri studi clinici sono rilevanti anche per indagare se queste terapie trattano efficacemente i sintomi correlati alla FM nei pazienti post-COVID. Inoltre, i medici dovrebbero indagare se queste terapie potrebbero anche ridurre l'intensa infiammazione causata dal COVID-19-e, di conseguenza, migliorare la salute generale dei pazienti.

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