COVID-19 Risposte anticorpali indotte dal vaccino in pazienti immunosoppressi con malattia infiammatoria intestinale (VIP): uno studio multicentrico, prospettico, caso-controllo

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Riepilogo

Sfondo

Gli effetti che le terapie per la malattia infiammatoria intestinale (IBD) hanno sulle risposte immunitarie alla vaccinazione SARS-CoV-2 non sono ancora completamente noti. Pertanto, abbiamo cercato di determinare se le risposte anticorpali indotte dal vaccino COVID-19 fossero alterate nei pazienti con IBD in terapia con farmaci immunosoppressori comunemente usati.

Metodi

In questo studio multicentrico, prospettico, caso-controllo (VIP), abbiamo reclutato adulti con IBD trattati con uno dei sei diversi regimi di trattamento immunosoppressivo (tiopurina, infliximab, una tiopurina più infliximab, ustekinumab, vedolizumab o tofacitinib) e partecipanti sani di controllo da nove centri nel Regno Unito. I partecipanti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni e avevano ricevuto due dosi di vaccini COVID-19 (ChadOx1 n CoV-19 [Oxford–AstraZeneca], BNT162b2 [Pfizer–BioNTech] o mRNA1273 [Moderna]) 6 –12 settimane di distanza (secondo il programma adottato nel Regno Unito). Abbiamo misurato le risposte anticorpali 53-92 giorni dopo una seconda dose di vaccino utilizzando il test immunologico di elettrochemiluminescenza spike di Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2. L'esito primario era costituito dalle concentrazioni di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2 nei partecipanti senza precedente infezione da SARS-CoV-2, aggiustate per età e tipo di vaccino, ed è stato analizzato mediante l'uso di modelli di regressione lineare multivariabile. Questo studio è registrato nel registro ISRCTN, ISRCTN13495664, ed è in corso.

capsule di cistanche: migliorano l'immunità

Risultati

Tra il 31 maggio e il 24 novembre 2021, abbiamo reclutato 483 partecipanti, inclusi pazienti con IBD in trattamento con tiopurina (n=78), infliximab (n=63), una tiopurina più infliximab (n{{6} }}), ustekinumab (n=57), vedolizumab (n=62) ​​o tofacitinib (n=30) e 121 controlli sani. Abbiamo incluso 370 partecipanti senza evidenza di precedente infezione nella nostra analisi primaria. La media geometrica delle concentrazioni anticorpali della proteina spike anti-SARS-CoV-2 era significativamente più bassa nei pazienti trattati con infliximab (156,8 U/mL [DS geometrica 5,7]; p<0·0001), infliximab="" plus="" thiopurine="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7]).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" antibody="" concentrations="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls.="" in="" multivariable="" modeling,="" lower="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" independently="" associated="" with="" infliximab="" (geometric="" mean="" ratio="" 0·12,="" 95%="" ci="" 0·08–0·17;=""><0·0001) and="" tofacitinib="" (0·43,="" 0·23–0·81;="" p="0·0095)," but="" not="" with="" ustekinumab="" (0·69,="" 0·41–1·19;="" p="0·18)," thiopurines="" (0·89,="" 0·64–1·24;="" p="0·50)," or="" vedolizumab="" (1·16,="" 0·74–1·83;="" p="0·51)." mrna="" vaccines="" (3·68,="" 2·80–4·84;=""><0·0001; vs="" adenovirus="" vector="" vaccines)="" were="" independently="" associated="" with="" higher="" antibody="" concentrations="" and="" older="" age="" per="" decade="" (0·79,="" 0·72–0·87;=""><0·0001) with="" lower="" antibody="">

Interpretazione

Per i pazienti con IBD, l'immunogenicità dei vaccini COVID-19 varia in base all'esposizione al farmaco immunosoppressore ed è attenuata nei riceventi di infliximab, infliximab più tiopurina e tofacitinib. La programmazione della terza dose primaria, o di richiamo, può essere personalizzata sulla base del trattamento individuale e si dovrebbe dare la priorità ai pazienti che assumono fattore di necrosi antitumorale e tofacitinib.

Finanziamento

Pfizer.

James L Alexander*, Nicholas A Kennedy*, Hajir Ibraheim, Sulak Anandabaskaran, Aamir Saifuddin, Rocio Castro Seoane, Zhigang Liu, Rachel Nice, Claire Bewshea, Andrea D'Mello, Laura Constable, Gareth R Jones, Sharmili Balarajah, Francesca Fiorentino, Shaji Sebastian, Peter M Irving, Lucy C Hicks, Horace RT Williams, Alexandra J Kent, Rachel Linger, Miles Parkes, Klaartje Kok, Kamal V Patel, Julian P Teare, Daniel M Altmann, Rosemary J Boyton, James R Goodhand, Ailsa L Hart, Charlie W Lees, Tariq Ahmad*, Nick Powell*, per conto degli investigatori dello studio VIP

cistanche tubolosa benefici per la salute: migliorare l'immunità

introduzione

La vaccinazione contro SARS-CoV-2 si è rivelata efficace nell'arginare infezioni, ricoveri e decessi da COVID-19.1 Tuttavia, l'efficacia dei vaccini SARS-CoV-2 nei pazienti trattati con terapie immunosoppressive rimane incerto poiché questi pazienti sono stati esclusi dagli studi sui vaccini iniziali. La malattia infiammatoria intestinale (IBD) è una malattia infiammatoria immuno-mediata con una prevalenza di oltre il 0·3% in Nord America, Australia, Nuova Zelanda e nella maggior parte dei paesi europei e un'incidenza in aumento nei paesi che hanno recentemente industrializzato.2 Sebbene la terapia immunosoppressiva sia la pietra angolare della gestione delle MICI, si teme che alcuni di questi trattamenti possano compromettere le risposte immunitarie protettive suscitate da vari vaccini. Ad esempio, il farmaco infliximab con fattore di necrosi tumorale (TNF) è associato a una ridotta immunogenicità alla vaccinazione contro l'epatite B, l'epatite A, lo pneumococco e l'influenza.3-9 Inoltre, i pazienti trattati con farmaci anti-TNF a cui vengono prescritti in concomitanza immunomodulatori, come le tiopurina, hanno risposte sierologiche particolarmente scarse alla vaccinazione antinfluenzale.10,11 Al contrario, vedolizumab, farmaco anti-integrina specifico per l'intestino, non influisce sulla risposta alla vaccinazione contro l'epatite B,12 e ustekinumab, che blocca la subunità p40 di IL{{ 20}} e IL-23, non diminuisce le risposte anticorpali ai vaccini pneumococcici e antitetanici.13 Nei pazienti con artrite reumatoide, l'inibitore della Janus chinasi (JAK) tofacitinib riduce l'immunogenicità della vaccinazione antipneumococcica, ma le risposte alla vaccinazione antinfluenzale sono conservato.14

Stanno emergendo dati sull'impatto di alcuni farmaci immunosoppressori sulle risposte immunitarie alla vaccinazione SARS-CoV-2. Lo studio CLARITY-IBD ha dimostrato che le risposte anticorpali in seguito all'infezione da SARS-CoV-2 o una singola dose di vaccino BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) o ChAdOx1 n CoV-19 (Oxford–AstraZeneca) sono alterata nei pazienti trattati con terapie anti-TNF rispetto a quelli trattati con vedolizumab,15-17 sebbene rimanga incerto come le risposte di entrambi i gruppi rispetto alla popolazione sana non immunosoppressa. Inoltre, non è ancora noto quale effetto abbiano altre terapie comunemente utilizzate nell'IBD, comprese le tiopurina, le terapie anti-IL-12, anti-IL-23 e gli inibitori JAK, sulle risposte immunitarie alla SARS CoV{ {17}} vaccinazione, poiché i piccoli studi esistenti hanno un potere inadeguato per discernere gli effetti relativi dei diversi regimi immunosoppressori.18-20 Pertanto, abbiamo mirato a determinare se l'immunogenicità ai vaccini SARS-CoV-2 è alterata nei pazienti che ricevono la chiave regimi farmacologici immunosoppressori comunemente usati nelle IBD.

integratore di cistanche tubolosa: migliora l'immunità

Metodi

Progettazione dello studio e partecipanti

VIP è uno studio multicentrico, prospettico, caso-controllo che valuta l'immunogenicità della vaccinazione SARS-CoV-2 in pazienti con IBD in trattamento con uno dei sei diversi regimi di trattamento immunosoppressivo. Pazienti immunosoppressi con IBD e individui sani non immunosoppressi sono stati reclutati in nove centri nel Regno Unito (Imperial College Healthcare National Health Service [NHS] Trust, Londra; Barts Health NHS Trust, Londra; London North West University Healthcare NHS Trust, Londra; Guy's e St Thomas' NHS Foundation Trust, Londra; King's College Hospital NHS Foundation Trust, Londra; St George's University Hospitals NHS Foundation Trust, Londra; Royal Devon and Exeter NHS Trust, Exeter; Western General Hospital, NHS Lothian, Edimburgo; e Cambridge University Ospedali NHS Foundation Trust, Cambridge). Il protocollo è disponibile online.

Tutti i partecipanti avevano un'età pari o superiore a 18 anni, erano in grado di fornire il consenso informato e avevano ricevuto due dosi di vaccini SARS-CoV-2 (ChAdOx1 n CoV-19, BNT162b2 o mRNA1273 [Moderna]) prima dell'iscrizione . I partecipanti sono stati esclusi allo screening se avevano ricevuto la seconda dose di un vaccino SARS-CoV-2 al di fuori del programma vaccinale approvato utilizzato nel Regno Unito, definito come meno di 42 giorni o più di 91 giorni dopo la prima dose (notare che le raccomandazioni sul dosaggio dei produttori di vaccini consigliano un intervallo di 21-giorni tra la prima e la seconda dose del vaccino BNT162b2 e un intervallo di 28-giorni per i vaccini ChAdOx1 nCoV-19 e mRNA1273) .21 Tutti i partecipanti sono stati inclusi dopo aver fornito il consenso informato e scritto. Il Wales Research Ethics Committee 5 ha approvato lo studio (riferimento 21/WA/0105) nel marzo 2021.

I partecipanti per il gruppo di controllo sano sono stati reclutati da database di volontari sani (Healthy Volunteer Panel of the Imperial Clinical Research Facility, National Institute for Health Research [NIHR] National Bioresource e Peninsula Research Bank) e dal personale che lavora presso il medico e l'università centri coinvolti nello studio. Sono stati inclusi controlli sani se non avevano una diagnosi di IBD e non erano attualmente in trattamento con immunosoppressori sistemici per qualsiasi altra indicazione. I controlli sani non erano esclusi se presentavano altre condizioni mediche.

I pazienti immunosoppressi con IBD sono stati inclusi se avevano una diagnosi accertata di morbo di Crohn, colite ulcerosa o IBD non classificata utilizzando le definizioni standard di IBD e sono stati trattati con uno dei sei regimi immunosoppressivi (tiopurina in monoterapia; infliximab in monoterapia; infliximab e terapia combinata con tiopurina ; ustekinumab in monoterapia; vedolizumab in monoterapia; o tofacitinib in monoterapia) per almeno 12 settimane al momento della prima dose di un vaccino SARS-CoV-2. I pazienti sono stati esclusi se erano in trattamento con qualsiasi altra terapia immunosoppressiva o combinazione di trattamenti, inclusi metotrexato, adalimumab e ciclosporina. L'attuale trattamento con corticosteroidi sistemici non era un criterio di esclusione.

Procedure

Il sangue per le analisi di laboratorio è stato raccolto dai partecipanti 53-92 giorni dopo la seconda dose di vaccino. Le analisi di laboratorio sono state eseguite dalla RN e dal suo team presso il Dipartimento accademico di scienze del sangue presso il Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, Regno Unito. Per identificare le risposte anticorpali specifiche alla vaccinazione, abbiamo utilizzato il test immunologico con elettrochemiluminescenza spike Anti-SARS-CoV-2 di Roche Elecsys (Roche; Rotkreuz, Svizzera).22 Questo test immunologico a doppia elettrochemiluminescenza a sandwich utilizza una proteina ricombinante del dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike come antigene per l'identificazione di anticorpi contro SARS-CoV-2. I segnali di elettrochemiluminescenza del campione vengono confrontati con una curva di calibrazione interna e i valori quantitativi sono riportati come unità (U)/mL. Esperimenti di convalida interni sono stati descritti in precedenza.16 La sieroconversione è stata definita a una soglia di 15 U/mL. Concentrazioni di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2 sul saggio ElecSys di almeno 15 U/mL sono associate a una neutralizzazione del 20% o più con un valore predittivo positivo del 99,10% (IC 95% 97 ·74–99·64). In precedenza abbiamo dimostrato che una concentrazione di anticorpi di 15U/mL è correlata con una neutralizzazione del 20% in un test di pseudo-neutralizzazione virale.16 Il razionale e i dati a supporto di questa soglia di sieroconversione sono stati dettagliati in precedenza.16

All'ingresso dello studio VIP, tutti i partecipanti sono stati testati per la precedente infezione da SARS-CoV-2 mediante l'uso del test immunologico del nucleocapside Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 (Roche; Rotkreuz, Svizzera). Una concentrazione di anticorpi nucleocapside anti-SARS-CoV-2 di 0·12 U/mL è stata definita come la soglia al di sotto della quale si riteneva che i partecipanti non avessero evidenza dell'infezione precedente. Si riteneva che i partecipanti che avevano segnalato un precedente test PCR che confermava l'infezione da SARS-CoV-2 in qualsiasi momento prima della vaccinazione avessero prove di infezione pregressa indipendentemente dal risultato del test anticorpale.

Prima della visita dello studio alla visita dello studio, i partecipanti hanno compilato questionari elettronici dettagliando i loro dati demografici (p. es., età, sesso, etnia, comorbilità, altezza, peso, stato di fumatore, uso di corticosteroidi e codice postale), attività della malattia IBD (definita dal paziente -risultati riportati [valutati dal punteggio PRO2]),23,24 sintomi SARS-CoV-2 allineati allo studio sui sintomi ZOE COVID-19 (ovvero sintomi, risultati dei test precedenti per SARS-CoV{{8 }} e ricoveri ospedalieri per COVID-19) e assunzione del vaccino (tipo e data delle dosi di vaccinazione primaria). I dati sono stati inseriti elettronicamente e automaticamente in un database REDCap appositamente progettato ospitato presso il Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust.25 I partecipanti senza accesso a Internet o dispositivi elettronici hanno compilato i loro questionari su moduli cartacei durante la visita di studio per la raccolta del sangue, che è stato successivamente inserito nel database dai gruppi di ricerca locali.

Risultati

L'esito primario erano le concentrazioni di anticorpi RBD della proteina spike anti-SARS-CoV-2, misurate mediante l'uso del test Elecsys 53–92 giorni dopo una seconda dose di vaccino, nei partecipanti senza precedente infezione da SARS-CoV-2 , aggiustato per età e tipo di vaccino. Gli esiti secondari erano le proporzioni di partecipanti in ciascun gruppo di studio con sieroconversione, concentrazioni di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2 e tassi di sieroconversione nei partecipanti con PCR o evidenza sierologica di SARS-CoV passato-2 infezione rispetto a quelli senza.

analisi statistica

Un piano di analisi statistica è stato progettato dallo statistico dello studio (FF) e approvato dal Gruppo di Gestione dello Studio, e può essere trovato online. Al momento dell'inizio dello studio, non erano disponibili dati sull'effetto di diverse terapie immunosoppressive sulle risposte immunitarie umorali alla vaccinazione SARS-CoV-2 nelle persone con IBD rispetto alle persone sane. Pertanto, per informare i calcoli di potenza, abbiamo modellato le risposte vaccinali nei pazienti con IBD sulla base dei dati dello studio CLARITY-IBD, che ha studiato le risposte sierologiche all'infezione da SARS-CoV-2 e la vaccinazione contro SARS-CoV{{6 }} in pazienti con IBD trattati con infliximab o vedolizumab.16 Abbiamo ipotizzato che le risposte immunitarie dei partecipanti di controllo non immunosoppressi nel nostro studio sarebbero state simili a quelle dei partecipanti allo studio CLARITY IBD che sono stati trattati con vedolizumab (vedolizumab , una terapia anti-integrina, ha un meccanismo d'azione specifico dell'intestino che non influisce sull'immunità sistemica). Nello studio CLARITY-IBD, la concentrazione media (non aggiustata per il tipo di vaccino) log1{{3{{40}}}} degli anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2 era 5· 225 U/mL (DS 1·697) nei partecipanti a infliximab e 7·084 U/mL (1·704) nei partecipanti a vedolizumab. Assumendo una simile differenza nella risposta sierologica, abbiamo calcolato che 42 partecipanti (21 nel gruppo infliximab in monoterapia e 21 nel gruppo di controllo) sarebbero stati necessari per rilevare una differenza simile di 1·859 U/mL tra il gruppo infliximab in monoterapia e il gruppo sano gruppo di controllo, con una potenza del 90% a un livello di significatività 0,05, che rappresenta un abbandono del 10% dei partecipanti a causa dell'evidenza di una precedente infezione da SARS-CoV-2 al basale. Non erano disponibili dati preesistenti per informare i calcoli di potenza per le altre terapie immunosoppressive, sebbene sia stato notato che, nell'ambito della vaccinazione antipneumococcica, il tasso di risposta nei riceventi tiopurina era più alto che nei riceventi infliximab.4 Abbiamo potenziato lo studio sul presupposto che altri regimi immunosoppressori sopprimerebbero le risposte anticorpali del 50 percento dell'effetto di infliximab, con una stima simile per la SD. Pertanto, abbiamo stimato che sarebbero necessari 80 partecipanti in ciascuno degli altri gruppi del regime farmacologico e 80 partecipanti nel gruppo di controllo sano per rilevare una differenza di 0,93 U/mL con una potenza del 90% a un livello di significatività 0,05, tenendo conto per un abbandono del 10% dei partecipanti a causa dell'evidenza di una precedente infezione da SARS-CoV-2 al basale.16,17

Abbiamo incluso i pazienti con dati clinici mancanti nelle analisi per le quali avevano dati e abbiamo specificato il denominatore per ciascuna variabile. Non è stata eseguita alcuna imputazione dei dati mancanti. Le concentrazioni di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2 sono riportate come mezzi geometrici e SD (SD geometrico[x]=eSD[logx] ). Altri dati continui sono riportati come mediane e IQR, mentre i dati discreti sono riportati come numeri e percentuali se non diversamente indicato.

Per l'analisi degli esiti primari, modelli di regressione lineare della concentrazione di anticorpi proteici anti-SARS-CoV-2 trasformati log10-spike, aggiustati per età e tipo di vaccino (aggiustamenti effettuati a causa dell'effetto sostanziale di queste variabili su risposte umorali alla vaccinazione SARS-CoV-2), sono stati utilizzati per identificare i regimi di trattamento dell'IBD associati alla concentrazione di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2. Abbiamo anche utilizzato modelli di regressione lineare multivariabile per valutare l'associazione tra i regimi di trattamento immunosoppressivo in IBD e le risposte anticorpali indotte dal vaccino COVID-19, adattandosi per una gamma più ampia di fattori confondenti. Questi fattori confondenti sono stati identificati utilizzando i dati dello studio CLARITY-IBD; abbiamo incluso, a priori, i farmaci per le IBD (per i pazienti che ricevevano una terapia combinata con tiopurina e infliximab, ciascuna terapia è stata considerata come una variabile indipendente nella nostra analisi multivariata di confondimento), il tipo di vaccino (mRNA o adenovirus), l'età, il sottotipo di IBD, l'etnia e stato di fumatore.16 Non abbiamo eseguito una regressione graduale o aggiustato per confronti multipli. L'età è stata trattata come una variabile continua nell'analisi e il suo coefficiente è espresso per decennio. I risultati vengono presentati dopo l'esponenziazione in modo che i coefficienti del modello corrispondano alle stime del rapporto medio geometrico (GMR) associate a ciascuna covariata binaria. Riportiamo anche le proporzioni di pazienti che hanno montato risposte immunitarie protettive (sieroconversione) e le proporzioni di partecipanti con concentrazioni di anticorpi anti-SARS-CoV-2 della proteina spike maggiori di 2 SD geometriche al di sotto della media geometrica dei partecipanti sani di controllo. Le concentrazioni di anticorpi della proteina spike anti-SARS CoV-2 sono state confrontate tra i partecipanti con e senza evidenza dell'infezione precedente (stratificata per gruppo di trattamento) mediante l'uso dei test U di Mann-Whitney, con valori p a due code.

Abbiamo condotto una diagnostica posthoc per testare le ipotesi statistiche alla base del modello multivariabile ed esaminato se la distorsione dei dati ha influito sui nostri risultati conducendo un'analisi di sensibilità posthoc utilizzando una trasformazione di Box-Cox a un parametro con λ=0·15 (basata sull'ottimizzazione del log-verosimiglianza del modello). Inoltre, poiché il trattamento con corticosteroidi potrebbe influenzare le risposte umorali alla vaccinazione, abbiamo condotto un'analisi di sensibilità posthoc escludendo i partecipanti che hanno segnalato l'uso di corticosteroidi dal modello multivariabile. Abbiamo fatto un'altra analisi di sensibilità posthoc in cui abbiamo incluso l'uso di corticosteroidi, l'indice di massa corporea (BMI) e il genere come variabili indipendenti aggiuntive nel modello multivariabile.

Le analisi statistiche sono state eseguite in R, versione 4.0.4. Le figure sono state create in R, versione 4.0.4, e Graphpad Prism, versione 9.0.0. Abbiamo ottenuto i valori p utilizzando i test esatti di Fisher per le variabili categoriali e i test di Kruskal-Wallis per le variabili continue. Tutti i test erano a due code e valori di p inferiori a 0·05 sono stati considerati significativi. Questo studio è registrato nel registro ISRCTN, ISRCTN13495664.

Ruolo della fonte di finanziamento

VIP è uno studio NIHR COVID-19 condotto da un ricercatore nel Regno Unito. Il sostegno finanziario è stato fornito come borsa di ricerca da Pfizer. Pfizer non ha avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi dei dati, nell'interpretazione dei dati o nella stesura del rapporto. Lo sponsor era l'Imperial College London.

estratto di cistanche

Risultati

Tra il 31 maggio e il 24 novembre 2021, 483 partecipanti sono stati reclutati per lo studio VIP da nove ospedali del Regno Unito, di cui 78 trattati con tiopurina, 63 trattati con infliximab, 72 trattati con tiopurina più infliximab, 57 trattati con ustekinumab, 62 trattati con vedolizumab, 30 trattati con tofacitinib e 121 controlli sani. C'erano 108 partecipanti con evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2 e 375 partecipanti senza evidenza della precedente infezione. Le caratteristiche dei partecipanti (esclusi quelli con evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2) sono mostrate nella tabella e le caratteristiche per l'intera popolazione dello studio (compresi i partecipanti con evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2) in appendice (pp 1–5).

Per l'analisi primaria, abbiamo incluso 370 partecipanti senza evidenza di infezione precedente (cinque partecipanti avevano dati mancanti per età o tipo di vaccino e quindi non potevano essere inclusi nell'analisi primaria). La media geometrica delle concentrazioni anticorpali della proteina spike anti-SARS-CoV-2 era significativamente più bassa nei pazienti trattati con infliximab (156,8 U/mL [DS geometrica 5,7]; p<0·0001), thiopurine="" plus="" infliximab="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7];="" figure="" 1a,="" b).="" no="" significant="" differences="" in="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" found="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls="" (figure="" 1a,="" b).="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" for="" each="" vaccine="" type="" (mrna="" and="" adenovirus="" vector)="" stratified="" by="" study="" group="" are="" shown="" in="" the="" appendix="" (pp="">

Nella modellazione multivariata che includeva 370 partecipanti senza evidenza di una precedente infezione, concentrazioni più basse di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2 erano associate indipendentemente a infliximab (GMR 0·12 [95 percento CI 0·{11}}8–0·17]) e tofacitinib (GMR 0·43 [0·23–0·81 ]) utilizzare, ma non con ustekinumab (GMR 0·69 [0·41–1·19]), tiopurina (GMR 0·89 [0·64 –1·24]) o vedolizumab (GMR 1·16 [0·74–1·83]) (rispetto ai controlli sani; figura 2). I vaccini mRNA (GMR 3·68 [IC 95% 2·80–4·84]; vs vaccini vettore adenovirus) erano associati indipendentemente a concentrazioni di anticorpi più elevate e all'età avanzata per decennio (GMR 0,79 [0 ·72–0·87]) è stato associato indipendentemente a concentrazioni anticorpali inferiori (figura 2). Il sottotipo di IBD, l'etnia e lo stato di fumatore non erano associati alle concentrazioni di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV{52}} (figura 2). Dopo aver eseguito la diagnostica posthoc per testare le ipotesi statistiche alla base del modello multivariabile, che ha mostrato che i dati non si adattavano completamente a una distribuzione normale log10 (appendice p 9), abbiamo ulteriormente assicurato che l'inclinazione dei dati non influisse sui nostri risultati conducendo un'analisi di sensibilità posthoc utilizzando una trasformazione di Box-Cox a un parametro (appendice p 10) con λ=0·15 (basata sull'ottimizzazione della log-verosimiglianza del modello), che non ha mostrato effetti significativi sul modello di regressione lineare multivariabile (appendice p 11)

Un piccolo numero di pazienti con IBD stava ricevendo corticosteroidi sistemici al momento della vaccinazione (n=19). Poiché i corticosteroidi potrebbero influenzare ulteriormente le risposte umorali alla vaccinazione, abbiamo condotto un'analisi di sensibilità posthoc sul modello multivariabile, escludendo i partecipanti che hanno segnalato l'uso di corticosteroidi (appendice p 12). Dopo aver escluso i riceventi di corticosteroidi, le variabili che erano indipendentemente associate a cambiamenti significativi nelle stime GMR della concentrazione di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2 (infliximab, tofacitinib, vaccino mRNA ed età) nell'analisi principale sono rimaste significative , e le variabili che non erano associate alla concentrazione di anticorpi nell'analisi principale sono rimaste non significative (appendice p 12). Abbiamo effettuato un'ulteriore analisi di sensibilità post-hoc sul modello multivariabile, incluso l'uso di corticosteroidi, BMI e sesso come variabili indipendenti aggiuntive (appendice p 13). L'uso di corticosteroidi, l'IMC e il sesso non sono stati associati a cambiamenti significativi nelle stime GMR della concentrazione di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV-2 (appendice p 13).

Abbiamo ulteriormente confrontato le risposte anticorpali della proteina spike anti-SARS-CoV-2, stratificate mediante terapia con IBD, nei 108 partecipanti con evidenza dell'infezione precedente con i 370 partecipanti senza evidenza dell'infezione precedente. Tra i controlli sani e i pazienti con IBD in tutti i gruppi di trattamento, le persone con evidenza di precedente infezione naturale hanno avuto risposte anticorpali anti-SARS-CoV{7}} significativamente più forti dopo la vaccinazione rispetto a quelle senza evidenza di precedente infezione (appendice p 14 ).

Tra i 375 partecipanti inclusi nella nostra analisi senza evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2, tutti i partecipanti alla monoterapia con tiopurina, vedolizumab, tofacitinib e gruppi di controllo erano sieroconvertiti (concentrazioni di anti-SARS-CoV{{5} } anticorpi della proteina spike di almeno 15 U/mL; figura 3A). Tuttavia, cinque (10%) dei 49 pazienti in monoterapia con infliximab, sette (13%) dei 56 pazienti trattati con tiopurina più infliximab e due (4%) dei 49 pazienti trattati con ustekinumab non hanno generato concentrazioni anticorpali di 15 U/mL o più (figura 3A). Le proporzioni di individui che hanno generato concentrazioni anticorpali superiori a 2 DS geometriche al di sotto della media geometrica della popolazione sana di controllo erano più elevate nei gruppi infliximab in monoterapia, tiopurina più infliximab e tofacitinib (figura 3B). Tutti i 108 partecipanti con evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2 si sono sieroconvertiti (appendice p 14).

cos'è la cistanche

Discussione

Questo studio fornisce nuove informazioni sull'effetto di diversi farmaci immunosoppressori comunemente usati sulle risposte umorali indotte dal vaccino COVID-19. I risultati chiave sono che i pazienti con IBD in trattamento con infliximab o tofacitinib avevano concentrazioni di anticorpi anti-SARS-CoV{4}} della proteina spike inferiori dopo due dosi di vaccino rispetto ai controlli sani. In modo rassicurante, non sono state osservate riduzioni significative delle risposte anticorpali nei pazienti con IBD trattati con tiopurina, ustekinumab o vedolizumab rispetto ai partecipanti di controllo. L'entità della riduzione della risposta anticorpale è stata particolarmente sorprendente nei pazienti trattati con pazienti trattati con infliximab, con una riduzione 10- volte della concentrazione anticorpale rispetto ai partecipanti di controllo. Altri studi che misurano le risposte umorali a seguito di due dosi di vaccini COVID-19 hanno corroborato i nostri risultati in pazienti sottoposti a terapia anti-TNF (p. es., infliximab), sebbene, in generale, questi studi abbiano riportato una riduzione più modesta dell'anti-SARS Concentrazioni di anticorpi della proteina spike -CoV-2.19,20,26 Tuttavia, ci sono differenze importanti tra questi studi e il nostro studio. La maggior parte degli studi precedenti ha riportato risposte sierologiche suscitate esclusivamente dai vaccini mRNA COVID-19. Nel nostro studio, le risposte sierologiche erano più di 3-volte superiori dopo la vaccinazione con mRNA rispetto ai vaccini vettore adenovirus ed erano costantemente più elevate per i vaccini mRNA rispetto a quelli adenovirus, indipendentemente dal farmaco prescritto per IBD. Anche gli altri studi non includono controlli sani senza IBD come gruppo di confronto, hanno utilizzato diversi test anticorpali e hanno valutato gli schemi di dosaggio del vaccino standard raccomandati dal produttore. Questi studi hanno anche esaminato le risposte sierologiche in momenti post-vaccinazione leggermente precedenti rispetto a noi, quando è probabile che le risposte siano al massimo.

Entro 92 giorni dall'assunzione di due dosi di un vaccino COVID-19, il 55% dei pazienti in monoterapia con infliximab e il 48% dei pazienti in terapia combinata con tiopurina e infliximab avevano concentrazioni anticorpali maggiori di 2 DS geometriche al di sotto della media geometrica dei partecipanti di controllo ; Il 10% e il 13%, rispettivamente, non hanno prodotto risposte anticorpali a concentrazioni di 15 U/mL o più, che sono correlate alla neutralizzazione virale nei test funzionali.16 Dato che le concentrazioni anticorpali diminuiscono con il tempo, anche nelle popolazioni sane,27 questi risultati aumentano serie preoccupazioni sul fatto che le risposte anticorpali protettive e durature saranno mantenute nei pazienti con IBD in questi trattamenti, specialmente quando l'entità iniziale della risposta è così sostanzialmente ridotta. Preoccupazioni simili sulla durabilità potrebbero essere attese nei pazienti trattati con tofacitinib, nei quali anche le concentrazioni anticorpali post-vaccinazione erano significativamente diminuite rispetto ai controlli sani (concentrazione media geometrica 430 U/mL vs 1578 U/mL). Queste preoccupazioni potrebbero essere particolarmente pertinenti con l'emergere di varianti SARS-CoV{14}} più trasmissibili, come la variante omicron (B.1.1.529), per la quale potrebbero essere necessarie concentrazioni di anticorpi più elevate per conferire protezione.

Come previsto, l'aumento dell'età era significativamente associato a una diminuzione delle risposte anticorpali, il che è coerente con altri rapporti28 e in linea con l'effetto riconosciuto dell'immunosenescenza sull'immunità umorale.29 Nella modellazione multivariata, i vaccini mRNA (rispetto ai vaccini adenovirus) erano associati indipendentemente a livelli significativamente più elevati concentrazioni di anticorpi in tutti i gruppi di studio, compresi i pazienti in regimi farmacologici associati alle risposte sierologiche più compromesse. In particolare, le risposte sierologiche erano significativamente più elevate nei partecipanti in tutti i gruppi di trattamento e nel gruppo di controllo se erano stati precedentemente esposti a un'infezione naturale da COVID-19. Questi dati supportano il razionale per la somministrazione di terze dosi, o dosi di richiamo, ai pazienti con IBD.

Vanno riconosciute diverse limitazioni di questo studio. In primo luogo, le risposte immunitarie umorali sono state misurate in un unico momento e non siamo in grado di commentare la durata degli anticorpi nel tempo dopo due dosi di vaccini COVID-19. Non sono ancora disponibili dati sull'effetto delle terze dosi di vaccino. In secondo luogo, sebbene abbiamo tenuto conto di diversi potenziali fattori confondenti nei nostri modelli multivariabili che sono stati associati alle risposte umorali alla vaccinazione in altri studi (p. es., età, tipo di vaccino, sottotipo di IBD, stato di fumatore ed etnia), non possiamo escludere la possibilità che i nostri risultati sono influenzati da altri fattori confondenti non misurati. Ad esempio, non erano disponibili dati sulla dose o sullo schema posologico per le diverse terapie IBD. Sebbene abbiamo eseguito analisi di sensibilità che dimostrano che i corticosteroidi non hanno avuto un grande impatto sui nostri risultati, il piccolo numero di riceventi corticosteroidi nel nostro studio ci impedisce di trarre conclusioni definitive sull'effetto dei corticosteroidi sulle risposte anticorpali indotte dal vaccino. In terzo luogo, i calcoli di potenza per questo studio di vaccini che non sono stati precedentemente sperimentati in pazienti con IBD si basavano su diversi presupposti. In quarto luogo, dopo aver escluso i partecipanti con evidenza dell'infezione precedente dall'analisi primaria, la dimensione del gruppo tofacitinib era modesta, il che limitava la certezza con cui si potevano trarre conclusioni per alcuni risultati. In quinto luogo, sebbene abbiamo utilizzato la modellazione multivariata per identificare se le singole terapie per IBD fossero associate in modo indipendente alla concentrazione di anticorpi della proteina spike anti-SARS-CoV{5}} indotta dal vaccino, l'adeguamento per confronti multipli non è stato effettuato nell'analisi primaria. Sesto, anche i dati relativi a ustekinumab richiedono un'interpretazione prudente. Sebbene la riduzione delle concentrazioni anticorpali osservata nei pazienti trattati con ustekinumab non fosse statisticamente significativa, il nostro studio non è stato in grado di rilevare riduzioni modeste della risposta anticorpale. Di conseguenza, questo studio non può escludere in modo affidabile un effetto inibitorio minore per ustekinumab sulle risposte anticorpali indotte dal vaccino SARS-CoV-2. Sebbene i nostri dati siano molto più convincenti per le tiopurina e il vedolizumab che non hanno un effetto inibitorio sulla risposta sierologica, la dimensione dello studio ci impedisce di essere assolutamente certi che non siano presenti riduzioni marginali delle concentrazioni di anticorpi nei pazienti trattati con questi farmaci. In ogni caso, è discutibile se sia probabile che riduzioni molto minori nelle risposte anticorpali siano clinicamente rilevanti per la protezione. Infine, un'altra potenziale limitazione di questo studio è che abbiamo esaminato l'immunità umorale, ma non l'immunità cellulo-mediata. C'è stato del lavoro sulle risposte dei linfociti T dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 in pazienti immunocompromessi con IBD,26,30 ma la misura in cui tali risposte sono correlate con l'immunità umorale attraverso lo spettro delle terapie immunosoppressive utilizzate nelle IBD è ancora da chiarire completamente. Una priorità chiave del lavoro futuro sarà sondare l'effetto dei vaccini COVID-19 sulle risposte dei linfociti T antigene-specifici nella coorte VIP. C'è anche un urgente bisogno di capire come l'entità delle risposte immunitarie umorali e cellulo-mediate indotte dal vaccino sia correlata all'immunità protettiva.

I nostri dati hanno importanti implicazioni per il processo decisionale globale in materia di salute pubblica. Alcuni paesi hanno già avviato terzi dosi primarie e programmi di richiamo ed è urgentemente necessario un quadro per informare sulla definizione delle priorità delle persone che necessitano di somministrazioni ripetute. I nostri risultati sollevano la questione se potrebbe esserci un ruolo per i test clinici sull'immunità umorale per guidare la definizione delle priorità delle future dosi di vaccino, in particolare in contesti con risorse limitate. I nostri risultati supportano un approccio personalizzato alla pianificazione della somministrazione del vaccino e, date le scarse risposte sierologiche indotte dal vaccino osservate nei pazienti con IBD in trattamento con infliximab o tofacitinib, questi individui dovrebbero essere accelerati per ripetere la somministrazione precoce del vaccino. La maggiore entità della risposta suscitata dai vaccini mRNA rispetto ad adenovirus indica che le strategie che utilizzano vaccini mRNA a dose piena potrebbero essere favorite in questi gruppi di pazienti.

integratore di cistanche: migliora l'immunità

Riferimenti

1 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Efficacia dei vaccini Pfizer-BioNTech e Oxford-AstraZeneca su sintomi correlati a covid-19, ricoveri ospedalieri e mortalità negli anziani in Inghilterra: uno studio caso-controllo negativo al test. BMJ 2021; 373: n1088.

2 Ng SC, Shi HY, Hamidi N, et al. Incidenza e prevalenza a livello mondiale delle malattie infiammatorie intestinali nel 21° secolo: una revisione sistematica di studi basati sulla popolazione. Lancetta 2017; 390: 2769–78.

3 Pratt PK Jr, David N, Weber HC, et al. La risposta anticorpale al vaccino contro il virus dell'epatite B è compromessa nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale in terapia con infliximab. Infiammazione intestinale Dis 2018; 24: 380–86.

4 Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Naccarato P, et al. Effetti dell'immunosoppressione sulla risposta immunitaria al vaccino pneumococcico nella malattia infiammatoria intestinale: uno studio prospettico. Infiammazione intestinale Dis 2012; 18: 1042–47.

5 Melmed GY, Agarwal N, Franck RW, et al. L'immunosoppressione altera la risposta alla vaccinazione pneumococcica con polisaccaridi nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Am J Gastroenterol 2010; 105: 148–54.

6 Mamula P, Markowitz JE, Piccoli DA, Klimov A, Cohen L, Baldassano RN. Risposta immunitaria al vaccino antinfluenzale in pazienti pediatrici con malattia infiammatoria intestinale. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 851–56.

7 Parco SH, Yang SK, Parco SK, et al. Efficacia della vaccinazione contro l'epatite A e fattori che incidono sulla sieroconversione nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Infiammazione intestinale Dis 2014; 20: 69–74.

8 Hagihara Y, Ohfuji S, Watanabe K, et al. Infliximab e/o immunomodulatori inibiscono le risposte immunitarie alla vaccinazione antinfluenzale trivalente negli adulti con malattia infiammatoria intestinale. Colite di J Crohn 2014; 8: 223–33.

9 Lu Y, Jacobson DL, Ashworth LA, et al. Risposta immunitaria al vaccino antinfluenzale nei bambini con malattia infiammatoria intestinale. Am J Gastroenterol 2009; 104: 444–53.

10 Andrisani G, Frasca D, Romero M, et al. Risposta immunitaria al vaccino influenzale A/H1N1 in pazienti con malattia infiammatoria intestinale trattati con agenti anti-TNF: effetti della terapia combinata con immunosoppressori. Colite di J Crohn 2013; 7: 301–07.

11 Cullen G, Bader C, Korzenik JR, Sands BE. Risposta sierologica alla vaccinazione antinfluenzale H1N1 del 2009 in pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Intestino 2012; 61: 385–91.

12 Wyant T, Leach T, Sankoh S, et al. Vedolizumab influenza selettivamente le risposte anticorpali all'immunizzazione nel tratto gastrointestinale: risultati di studi randomizzati e controllati. Intestino 2015; 64: 77–83.

13 Brodmerkel C, Wadman E, Langley RG, et al. Risposta immunitaria al pneumococco e al tossoide tetanico in pazienti con psoriasi da moderata a grave in seguito all'uso a lungo termine di ustekinumab. J Drugs Dermatol 2013; 12: 1122–29.

14 Winthrop KL, Silverfield J, Racewicz A, et al. L'effetto di tofacitinib sulle risposte al vaccino pneumococcico e antinfluenzale nell'artrite reumatoide. Ann Rheum Dis 2016; 75: 687–95.

15 Kennedy NA, Goodhand JR, Bewshea C, et al. Le risposte anticorpali anti-SARS-CoV-2 sono attenuate nei pazienti con IBD trattati con infliximab. Intestino 2021; 70: 865–75.

16 Kennedy NA, Lin S, Goodhand JR, et al. Infliximab è associato all'immunogenicità attenuata ai vaccini BNT162b2 e ChAdOx1 n CoV-19 SARS-CoV-2 in pazienti con IBD. Intestino 2021; 70: 1884–93.

17 Chanchlani N, Lin S, Chee D, et al. Adalimumab e infliximab alterano le risposte anticorpali SARS-CoV-2: risultati di uno studio di monitoraggio di farmaci terapeutici in 11422 pazienti trattati con agenti biologici. Colite di J Crohn 2021; pubblicato online il 2 settembre.

18 Wong SY, Dixon R, Pazos VM, Gnjatic S, Colombel JF, Cadwell K. Risposta sierologica ai vaccini 2019 per la malattia del coronavirus dell'RNA messaggero in pazienti con malattia infiammatoria intestinale che ricevono terapie biologiche. Gastroenterologia 2021; 161: 715–18.

19 Kappelman MD, Weaver KN, Boccieri M, et al. Risposta immunitaria umorale ai vaccini RNA messaggero COVID-19 tra i pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Gastroenterologia 2021; 161: 140–43.

20 Melmed GY, Botwin GJ, Sobhani K, et al. Risposte anticorpali dopo la vaccinazione con mRNA per SARS-CoV-2 negli adulti con malattia infiammatoria intestinale. Stagista Ann Med 2021; 174: 1768–70.

21 Sanità pubblica Inghilterra. COVID-19 Greenbook capitolo 14a. 27 novembre 2020.

22 Muench P, Jochum S, Wenderoth V, et al. Sviluppo e convalida del test immunologico anti-SARS-CoV-2 di Elecsys come strumento altamente specifico per determinare l'esposizione passata a SARS-CoV-2. J Clin microbiolo 2020; 58: e01694–20.

23 Khanna R, Zou G, D'Haens G, et al. Un'analisi retrospettiva: lo sviluppo di misure di esito riportate dai pazienti per la valutazione dell'attività della malattia di Crohn. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 77–{4}}.

24 Jairath V, Khanna R, Zou GY, et al. Sviluppo di misure di esito provvisorie riportate dai pazienti per la valutazione dell'attività della malattia della colite ulcerosa negli studi clinici. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1200–10.

25 Harris PA, Taylor R, Minor BL, et al. Il consorzio REDCap: costruire una comunità internazionale di partner di piattaforme software. J Biomed Informa 2019; 95: 103208.

26 Lin S, Kennedy NA, Saifuddin A, et al. Gli anticorpi indotti dal vaccino Covid-19 sono attenuati e decadono rapidamente nei pazienti trattati con infliximab. In revisione 2021; pubblicato online il 30 luglio. https://doi. org/10.21203/rs.3.rs-755879/v1 (prestampa).

27 Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al. In diminuzione della risposta umorale immunitaria al vaccino BNT162b2 Covid-19 in 6 mesi. N Inglese J Med 2021; 385: e84.

28 Collier DA, Ferreira IATM, Kotagiri P, et al. Eterogeneità della risposta immunitaria legata all'età al vaccino SARS-CoV-2 BNT162b2. Natura 2021; 596: 417–22.

29 Nikolich-Žugich J. Il crepuscolo dell'immunità: concetti emergenti nell'invecchiamento del sistema immunitario. Immunolo naturale 2018; 19: 10–19.

30 Reuken PA, Andreas N, Grunert PC, Glöckner S, Kamradt T, Stallmach A. Risposta delle cellule T dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 in pazienti immunocompromessi con malattia infiammatoria intestinale. Colite di J Crohn 2021; pubblicato online l'11 agosto.