Interazione tra neuroni e cellule gliali nel danno ossidativo e nella neuroprotezione Parte 3

4. Microglia

4.1. Microglia nel cervello

Le microglia, che presentano numerosi processi fini e mobili che sorvegliano l'ambiente parenchimale, rappresentano circa il 10% delle cellule del sistema nervoso centrale. Ogni cellula microgliale ha il suo territorio, che ha un diametro di circa 50 µm [66].

Le microglia sono un tipo di cellule nervose che svolgono un ruolo vitale nel nostro cervello. Rimuovono i prodotti di scarto dai neuroni, mantengono la salute dei neuroni e facilitano la comunicazione tra i neuroni, tutti necessari per mantenere la memoria.

Tra le microglia esiste un tipo di cellula chiamata "astrocita", che ha una forma e una funzione speciali. Monitorano e regolano le connessioni tra i neuroni, aiutando il nostro cervello a elaborare le informazioni in modo più efficiente. È simile a un amministratore di sala computer che monitora costantemente lo stato di connessione dei cavi e dei cavi di rete per garantire il flusso regolare dell'intera rete.

La ricerca mostra che anche le microglia sono coinvolte nel processo di apprendimento e memoria. Rilasciano neurotrasmettitori, facilitano la comunicazione tra i neuroni e migliorano il consolidamento e il recupero della memoria. Allo stesso tempo, la microglia può anche favorire la formazione di nuove connessioni tra i neuroni, migliorando così la capacità di memoria.

Pertanto, mantenere la salute e il numero delle microglia nel cervello è fondamentale per preservare la memoria. Possiamo promuovere la generazione e il mantenimento delle microglia prestando attenzione alla dieta, facendo esercizio fisico appropriato e mantenendo una buona mentalità. Solo mantenendo una buona funzione microgliale il nostro cervello può rimanere giovane, sano e forte. La memoria sarà naturalmente migliorata. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Le microglia, chiamate macrofagi residenti nel sistema nervoso centrale, sono cellule longeve e in grado di autorinnovarsi. In un cervello sano, le microglia hanno una morfologia ramificata e si trovano in uno stato "quiescente" o "riposo" [67].

I processi microgliali subiscono cicli continui di estensione e ritiro, scansionano il loro ambiente alla ricerca di interruzioni nell'omeostasi cerebrale e creano sistematicamente sinapsi per monitorare e regolare l'attività neuronale attraverso uno specifico meccanismo di segnalazione [68,69]. Le microglia cambiano la loro morfologia dallo stato di riposo allo stato ameboide reattivo durante una condizione cerebrale patologica.

Le microglia reattive, che evolvono in microglia fagocitiche o ameboidi, hanno dimensioni del corpo cellulare aumentate, meno processi, lunghezza e ramificazione ridotte del processo e aumento del numero e della proliferazione, indicando un legame intimo tra morfologia e funzione [70-73] (Figura 2).

Le microglia sono altamente sensibili ai segnali ambientali e rispondono per mantenere il loro fenotipo omeostatico in modo specifico per la malattia e per la regione del cervello. Le microglia della sostanza bianca e grigia mostrano una diversa regolazione immunitaria; le microglia associate alla corteccia svolgono un ruolo nella neurodegenerazione e le microglia associate alla sostanza bianca svolgono un ruolo nella de-/rimielinizzazione [74].

Di solito, l'attivazione dei recettori dei neurotrasmettitori inibisce l'attivazione infiammatoria della microglia e inibisce la produzione di molecole anomale e concentrazioni anomale di molecole fisiologiche.

Una volta attivate in seguito a lesioni o infezioni cerebrali, le microglia avviano risposte immunitarie e producono diverse citochine, chemochine e fattori di crescita e sovraregolano l'espressione dei recettori della superficie cellulare, come i recettori toll-like (TLR), i recettori fagocitici, i recettori scavenger e vari fattori del complemento. 75,76]. Le microglia esprimono diversi recettori di neurotrasmettitori, tra cui GABA, glutammato, dopamina e noradrenalina [66,77].

4.2. Microglia nella lesione ossidativa

Durante lo stress ossidativo, la microglia attivata produce diversi mediatori infiammatori, tra cui NO e superossido, che attraversano liberamente la membrana cellulare e agiscono come molecole di segnalazione.

NO e superossido possono formare perossinitrito, che provoca la frammentazione del DNA e l'ossidazione dei lipidi e induce la morte neuronale [78,79]. Nelle microglia in coltura, la produzione di superossido, che è catalizzata da nitrati/nitriti (NOx), è indotta dall'estere del forbolo, e la produzione di NO è stimolata dall'induzione di iNOS dopo trattamento con lipopolisaccaride batterico (LPS) e interferone (IFN) [80,81 ].

L'espressione di iNOS dopo il trattamento intraippocampale con LPS è stata indotta più rapidamente nella microglia che negli astrociti, ed è stata necessaria una concentrazione inferiore di LPS per l'induzione di iNOS nella microglia che negli astrociti [82,83].

Inoltre l'arginina è un noto substrato fisiologico della NOS. Le microglia attivate con una quantità insufficiente di arginina portano alla produzione mediata da iNOS di NO e superossido, che formano perossinitrito tossico [84]. L'induzione di iNOS o l'attivazione di NOx da sola non causa danni sostanziali alla microglia, ma la produzione simultanea di superossido e NO da parte di NOx e iNOS ha il potenziale di danneggiare la microglia [85,86].

Nelle microglia attivate che generano superossido in seguito all'attivazione di NOx, i livelli di ossigeno e H2O2 diventano rapidamente squilibrati e possono influenzare le funzioni microgliali. Il ROS facilita la fagocitosi da parte delle cellule microgliali ameboidi e migliora la formazione di vescicole, che è stata osservata dopo il trattamento delle cellule microgliali con H2O2 [87]. I ROS derivati ​​dalla microglia possono danneggiare le cellule cerebrali adiacenti.

Pertanto, la proliferazione microgliale e la produzione di ROS sono potenziali bersagli terapeutici che possono proteggere il cervello dal danno ossidativo e dalle malattie neurodegenerative [88].

4.3. Difesa antiossidante mediata dalla microglia

Per prevenire lo stress ossidativo da ROS, le microglia contengono un'elevata concentrazione di GSH cellulare ed esprimono e sovraregolano diversi enzimi antiossidanti, tra cui SOD, GPx, GR e catalasi.

Colture di cellule cerebrali marcate con fluorescenza hanno mostrato che la microglia esprime un livello più elevato di GSH rispetto agli altri tipi di cellule nel cervello di ratto [89]. Questa elevata concentrazione di GSH intracellulare nella microglia contribuisce al suo sistema di difesa antiossidante contro i danni mediati dai radicali e dal perossido. Le colture microgliali stimolate con TNF hanno mostrato il doppio di GSH rispetto alle colture microgliali non stimolate [90].

Tuttavia, il contenuto di GSH cellulare era inferiore nelle microglia trattate con LPS/IFN, che induce la produzione di iNOS, ma il contenuto di GSH mitocondriale non era influenzato [91]. Pertanto, il contenuto di GSH microgliale mostra un effetto binario, in cui aumenta con il miglioramento della sintesi di GSH e diminuisce con il consumo accelerato di GSH, a seconda del tipo di stimolazione.

La SOD, un altro enzima antiossidante, è stata osservata mediante colorazione immunocitochimica nella microglia attivata dopo il trattamento con acido chinolinico, ma non è stata rilevata nella microglia in condizioni basali [92,93]. L'attività specifica di MnSOD è 20 e 4 volte più elevata nelle microglia in coltura rispetto agli astrociti e agli oligodendrociti in coltura, rispettivamente [94]. Nelle microglia trattate con LPS/IFN o TNF per indurre stress ossidativo, l'espressione mitocondriale di MnSOD era sovraregolata, migliorando la capacità delle cellule di decomporre il superossido mitocondriale [90,95].

L'elevata attività SOD nella microglia attivata riduce il rischio di danno cellulare da parte dei radicali idrossilici derivati ​​dal superossido e del perossinitrito. Anche la sovraregolazione delle perossidasi GSH (GPx) nella microglia è un meccanismo cruciale contro lo stress ossidativo. L'attività specifica della GPx e della GSH reduttasi (GR) è significativamente più elevata nella microglia che nei neuroni [96-98].

Tuttavia, l’attività specifica della catalasi era simile e/o leggermente inferiore nella microglia rispetto ad altri tipi di cellule cerebrali, inclusi neuroni, astrociti e andoligodendrociti [97,99]. Sebbene il disolfuro di GSH microgliale (GSSG) aumenti fino a quasi il 30% del GSH cellulare totale dopo l’esposizione a H2O2, il GSSG microgliale è appena rilevabile in condizioni basali [98,100].

5. Interferenza neurone-glia nel meccanismo di difesa antiossidante

I neuroni dipendono da un rifornimento continuo di glucosio e ossigeno dall'esterno del cervello attraverso il flusso sanguigno cerebrale, anche se non sono in contatto diretto con i microvasi. Tuttavia, il 99% della superficie dei capillari cerebrali è ricoperta da processi terminali degli astrociti, indicando che i neuroni devono interagire con gli astrociti per ricevere materiali essenziali dalla circolazione cerebrale [101].

La diafonia tra astrociti e neuroni è essenziale per la difesa neuronale contro i ROS. Gli astrociti attivati ​​mostrano proprietà ambidestre come gli astrociti A1 e A2. Gli astrociti A1 portano alla perdita neuronale promuovendo l’infiammazione attraverso il percorso NF-kB, che perde la capacità di proteggere i neuroni e controllare la sinaptogenesi [102,103].

Gli astrociti A2 promuovono la sopravvivenza neuronale attraverso il trasduttore di segnale/Janus chinasi e l’attivatore della via di segnalazione della trascrizione 3 (JAK-STAT3) sovraregolando i fattori neurotrofici [104]. I neuroni producono glutammato, che stimola il rilascio di ascorbato dagli astrociti durante l’attività sinaptica glutammatergica, e quindi l’ascorbato entra i neuroni inibiscono il consumo di glucosio e stimolano il trasporto del lattato.

L'interazione antiossidante e metabolica tra neuroni e astrociti è descritta nella Figura 3. Gli astrociti sono responsabili del mantenimento e del supporto dei neuroni regolando lo stress ossidativo attraverso la produzione di GSH e la trasformazione del glucosio in lattato, che garantisce il supporto energetico dei neuroni [105]. L'antiossidante intrinseco GSH , che è prodotto sia nei neuroni che negli astrociti, agisce come scavenger indipendente dei ROS e come substrato per un antiossidante. Le cellule neuronali dipendono dal GSH derivato dagli astrociti, ad esempio, i neuroni dipendono dallo spostamento del precursore del GSH dagli astrociti ai neuroni. La cisteina è il substrato limitante per la sintesi del GSH e la cisteina extracellulare viene facilmente autoossidata in cistina [53].
L'assorbimento della cistina avviene tramite il trasportatore di scambio cistina/glutammato negli astrociti, e quindi gli astrociti riducono la cistina in cisteina per la sintesi del GSH. Il GSH reagisce direttamente con i ROS o agisce come substrato per la GSH S-transferasi o la GSH perossidasi [50]. Per un uso efficiente della cistina extracellulare, in quanto precursore della cisteina, i neuroni dipendono dagli astrociti per fornire cisteina, anche se i neuroni possono sintetizzare il GSH [54,106].

È stato dimostrato che i livelli neuronali di GSH sono significativamente più alti quando coltivati ​​in co-coltura con astrociti [107]. In seguito allo stress ossidativo indotto da H2O2-, il trattamento con noradrenalina protegge i neuroni aumentando l'apporto di GSH dagli astrociti ai neuroni attraverso la stimolazione del recettore beta3-adrenergico negli astrociti [108]. Le altre interazioni tra neuroni e astrociti che sono correlate all’attività antiossidante includono una navetta del lattato astrocita-neurone e il riciclo dell’ascorbato [55]. Gli astrociti svolgono un ruolo cruciale nell’accoppiamento dell’attività neuronale e dell’assorbimento del glucosio cerebrale attraverso la navetta del lattato anastrocita-neurone [109].

L'attività neuronale innesca il metabolismo del glucosio negli astrociti; il glucosio viene convertito in piruvato mediante glicolisi e convertito in lattato, che viene rilasciato dagli astrociti e assorbito dai neuroni per la fosforilazione ossidativa. L'ascorbato che è concentrato nel cervello viene rilasciato dai serbatoi gliali nello spazio extracellulare e assorbito dai neuroni. I neuroni altamente attivati ​​generano ROS, che ossidano l’acido ascorbato in acido deidroascorbico (DHA) e eliminano i ROS assorbendo ascorbato [110,111].

Figura 3. Questo diagramma rappresenta la diafonia neurone-glia coinvolta nella neuroprotezione e nel meccanismo di difesa antiossidante. Astrocita-neurone: gli astrociti contengono una varietà di molecole antiossidanti, tra cui glutatione (GSH), ascorbato, vitamina E (VE) ed enzimi disintossicanti dai ROS , come GSH S-transferasi, GSH perossidasi, tioredossina reduttasi e catalasi.

Gli astrociti proiettano i processi delle estremità dei piedi sulla superficie dei capillari cerebrali in modo che controllino il movimento delle molecole e delle cellule tra i compartimenti vascolari e il cervello. Nella navetta del lattato, gli astrociti supportano i neuroni regolando la trasformazione del glucosio in lattato, che garantisce il supporto energetico dei neuroni. L'attività neuronale innesca il metabolismo del glucosio negli astrociti. Il glucosio viene convertito in piruvato mediante glicolisi e in lattato, che viene rilasciato dagli astrociti e assorbito dai neuroni (freccia blu).

Gli astrociti possono sintetizzare GSH tramite l'attivazione di Nrf2 e possono trasportare i precursori del GSH ai neuroni per la sintesi del GSH. Gli astrociti rilasciano GSH nello spazio extracellulare e i neuroni assorbono direttamente il GSH o utilizzano l'aminopeptidasi N neuronale extracellulare per formare glicina e cisteina (freccia nera). Nell'assorbimento e nel riciclaggio del glutammato, il glutammato dallo spazio sinaptico entra negli astrociti attraverso l'EAAT e viene convertito dalla glutammina sintetasi (GS) in glutammina inattiva. Dopo il suo rilascio e l'importazione nei neuroni, la glutammina può essere riconvertita in glutammato (freccia rossa).

L'ascorbato riciclato può eliminare direttamente i ROS e agire come cofattore per il riciclo di vE e GSH ossidati. Gli astrociti assorbono l'acido deidroascorbico (DHA), un prodotto di ossidazione dell'ascorbato, dallo spazio extracellulare e lo riciclano nuovamente in acido ascorbico. Gli astrociti catturano e trasportano il K+ extracellulare in eccesso al sincizio astrocitico attraverso l'induzione Na+/K+ ATPasi.Nrf2 della glutammato cisteina ligasi (GCL) aumenta la sintesi di GSH negli astrociti e il GSH viene successivamente esportato nel mezzo extracellulare.

Gli astrociti partecipano anche al sequestro dei metalli nel cervello per prevenire la generazione di radicali liberi da parte dei metalli redox-attivi. Neurone microglia: le microglia contengono un'elevata concentrazione di GSH cellulare ed esprimono e sovraregolano diversi enzimi antiossidanti. L'espressione delle proteine ​​antiossidanti classiche è controllata dalla microglia Nrf2. L'eme ossigenasi-1 (HO-1), un enzima antiossidante sovraregolato da Nrf2, inibisce l'attivazione di NOX2.

La frattalkina (FKN) è espressa prevalentemente nelle cellule neuronali, mentre la microglia e i neuroni esprimono esclusivamente il recettore della frattalkina (CX3CR1); questo è un interessante asse di segnalazione per la comunicazione. Abbreviazioni: ARE, elemento di risposta antiossidante; ASC, ascorbato; ApoE, apolipoproteina E; xCT, scambiatore cisteina-glutammato; Cis, cisteina; DHA, acido deidroascorbico; DMT1, trasportatore di metalli bivalenti; EAAT, trasportatore di aminoacidi eccitatori; mFKN, frattalkina ancorata alla membrana; sFKN,frattalkina solubile; CX3CR1, recettore delle frattalchine; Glc, glucosio; GLUT, trasportatore del glucosio; Glu, glutammato; Gln, glutammina;GSH, glutatione; GCL, glutammato-cisteina ligasi; GS, glutammina sintetasi; GLAST, trasportatore di glutammato aspartato; GLT1, trasportatore di glutammato 1; Gly, glicina; HO-1, eme ossigenasi-1; JNK, chinasi aminoterminale c-Jun; LRP, proteina correlata al recettore delle lipoproteine; MCT, trasportatore del monocarbossilato; Nrf2, fattore 2 correlato all'eritroide nucleare; Pyr, piruvato; SVTC-2, trasportatore sodio-dipendente; TRPC, potenziale canonico del recettore transitorio.

Nei neurotrasmettitori, la sovrastimolazione con glutammato induce eccitotossicità, che è coinvolta nella patogenesi di molti disturbi cerebrali. Gli astrociti utilizzano due trasportatori principali, il trasportatore degli aminoacidi eccitatori 1 (EAAT1)/trasportatore dell'aspartato del glutammato (GLAST) e l'EAAT2/trasportatore del glutammato -1 (GLT1), per assorbire il glutammato e restituirlo ai neuroni attraverso la consolidata glutammato-glutammina. ciclo che coinvolge l'enzima glutammina sintetasi (GS), specifico degli astrociti, che converte la glutammina in glutammato.

Se si verificasse l’incapacità di riconvertire la glutammina in glutammato, il pool di glutammato nei terminali presinaptici verrebbe rapidamente esaurito e la neurotrasmissione eccitatoria verrebbe interrotta [112,113]. Un apporto insufficiente di glutammina ai neuroni GABAergici induce disfunzione GABAergica [114,115]. La glutammina negli astrociti è fondamentale per il rifornimento di GABA da parte della glutammato decarbossilasi, noto come ciclo GABA-glutammina, nei neuroni GABAergici [116].

L'attività neuronale e i potenziali d'azione aumentano il K+ extracellulare in spazi ristretti e portano a potenziali di membrana ipereccitabili quando sono assenti meccanismi di regolazione stretti [117]. Gli astrociti hanno un numero elevato di canali K+ di membrana e un'elevata permeabilità al K+ [118,119]. Gli astrociti catturano e trasportano il K+ extracellulare in eccesso al sincizio astrocitario attraverso l'ATPasi Na+/K+.

Gli astrociti regolano anche la concentrazione di Ca2+ all'interno dei neuroni tramite la segnalazione del calcio astrocitico e la diafonia astrocita-neurone. L'attivazione neuronale, che induce una riduzione del Ca2+ extracellulare, evoca cambiamenti spaziotemporali tramite il Ca2+ /Na+ negli astrociti e genera onde Ca2+ astrocitiche che si propagano dal citoplasma nello spazio extracellulare [120,121].

Gli astrociti sono anche altamente meccanosensibili e un calo di Ca extracellulare2+ dovuto all'attività sinaptica porta al rilascio di ATP dagli astrociti attraverso l'apertura degli emicanali della connessina 43 [122–124]. L'attività neuronale può suscitare cambiamenti metabolici negli astrociti attraverso una doppia Segnalazione di Na+ e Ca2+, che innesca la mobilitazione del glucosio e la glicolisi per supportare la funzione neuronale. Il metabolismo astrocitico è correlato alle elevate richieste metaboliche da parte dei neuroni [125,126].

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