Acido desossicolico e rischi di eventi cardiovascolari, ESKD e mortalità nella malattia renale cronica: lo studio CRIC Ⅱ
Nov 03, 2023
RISULTATI Caratteristiche di base
Tra i 3.147 partecipanti con livelli di DCA a digiuno alla visita di follow-up del 1-anno, che era la visita di riferimento per le analisi attuali, l'età media era di 59 ± 11 anni, il 45,3% erano donne, 4{{11} },6% erano afroamericani e il 48,0% aveva il diabete (Tabella S1). La media stimatavelocità di filtrazione glomerulareera 42,5 ± 16,0 ml/min/1,73 m2. Diverse caratteristiche dei partecipanti variavano in base al quartile DCA (Tabella 1).
Figura 1. Rapporti di rischio aggiustati per CVD aterosclerotica, eventi di insufficienza cardiaca, ESKD e mortalità in base ai livelli di DCA. Hazard ratio aggiustati con IC al 95% per (A) CVD aterosclerotica, (B) eventi di insufficienza cardiaca, (C) ESKD e (D) mortalità in base ai livelli di DCA. La curva sopra la linea di riferimento della scala y di 1.0 è statisticamente significativa. I modelli sono stati aggiustati per le covariate nel modello 4, tra cui età, sesso, razza afroamericana, etnia ispanica, eGFR, log delle proteine urinarie, diabete, pressione sanguigna normale, numero di farmaci antipertensivi, fumo attuale, storia di malattie cardiovascolari, colesterolo totale, uso di statine. , log IL-6, log CRP, log FGF23, log PTH, fosfato, calcio e albumina. I valori DCA sull'asse x sono stati trasformati all'indietro per 1 DS di valori DCA trasformati in log. Il grafico del tappeto nella parte inferiore delle figure mostra il numero di misurazioni. Abbreviazioni: CRP, proteina C-reattiva; CVD, malattie cardiovascolari; DCA, acido desossicolico; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; ESKD, malattia renale allo stadio terminale; FGF23, fattore di crescita dei fibroblasti 23; IL-6, interleuchina 6; PTH, ormone paratiroideo; SBP, pressione arteriosa sistolica; DS, deviazione standard.
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Livelli più elevati di DCA erano associati all’aumento dell’età. percentuale inferiore di partecipanti afroamericani, uso inferiore di statine e velocità di filtrazione glomerulare stimata più elevata. Livelli più alti di albumina, interleuchina-6 più alti e fattore di crescita dei fibroblasti-23 più bassi. Non è stata riscontrata alcuna associazione significativa dei quartili DCA con sesso, fumo attuale, indice di massa corporea, pressione arteriosa sistolica, storia di CVD, colesterolo totale, numero di farmaci per la pressione arteriosa, proteine urinarie, calcio o proteina C-reattiva, fosfato, ormone paratiroideo. . Anche le proteine e i grassi alimentari non erano significativamente associati ai livelli di DCA (Tabella S2). Dopo l'aggiustamento multivariabile del modello di regressione Tobit, le 2 variabili più fortemente associate a livelli di DCA più elevati erano l'aumento dell'età e il mancato uso di statine (Tabella S4).
Associazioni del livello di DCA a digiuno con eventi aterosclerotici e di insufficienza cardiaca giudicati
Le associazioni del DCA con tutti i risultati erano non lineari (Fig 1). La tabella 2 mostra le associazioni tra DCA ed eventi di aterosclerosi e di insufficienza cardiaca. Nel gruppo con livelli di DCA inferiori alla mediana (68,45 ng/ml), si sono verificati (16,6%) eventi aterosclerotici con un tempo medio di follow-up di 6,9 anni. Tra gli individui con livelli di DCA superiori alla mediana, si sono verificati 251 (16,0%) eventi aterosclerotici con un tempo medio di follow-up di 6,7 anni. In entrambi i gruppi, i livelli di DCA non erano associati a eventi aterosclerotici nell'analisi non aggiustata o nei modelli aggiustati (HR 0,88 e IC al 95%,0,56-1,4{{25 }} per il modello 4 con DCA sotto la mediana; HR, 1,52 e IC al 95%, 0.74 3.12 per il modello 4 con DCA sopra la mediana; Fig 1A). Nell'analisi dell'insufficienza cardiaca, si sono verificati 303 eventi (19,3%) nei soggetti con valori DCA inferiori alla mediana con un tempo di follow-up medio di 7,1 anni. Tra gli individui con valori DCA superiori alla mediana, si sono verificati 272 (17,3%) eventi di insufficienza cardiaca con un tempo medio di follow-up di 7,0 anni. Allo stesso modo, non sono state riscontrate associazioni tra i valori DCA e gli eventi di insufficienza cardiaca nelle analisi non aggiustate e aggiustate (HR, 0.82 e IC al 95%, 0.54-1.27 nel modello 4 con DCA inferiore al mediana; HR, 1,22 e IC al 95%, 0,63- 2,38 nel modello 4 con DCA sopra la mediana; Fig 1B).
Associazione tra il livello di DCA a digiuno e l'ESKD La Tabella 2 mostra l'associazione tra il livello di DCA a digiuno e la progressione verso l'ESKD. Tra i partecipanti con livelli DCA al basale inferiori alla mediana, si sono verificati 456 eventi (29,0%) con un tempo medio di follow-up di 6,9 anni. In questa popolazione con livelli di DCA inferiori alla mediana, i livelli di DCA più vicini al valore mediano erano associati a un minor rischio di progressione verso ESKD (HR, 0.58 e IC al 95%, {{10} }.41-0.81 nell'analisi non corretta; HR, 0.62 e IC al 95%, {{20}}.44- 0.88 nel modello 1) . Tuttavia, questa associazione non era più significativa dopo l'aggiustamento per i fattori di rischio di CKD e CVD (HR, 0,98 e IC al 95%, 0,68-1,40 nel modello 4, Fig 1C).
Tra gli individui con valori DCA superiori alla mediana, si sono verificati 373 (23,7%) eventi con un tempo medio di follow-up di 7,0 anni. Nell’analisi non corretta e nel modello 1, non è stata riscontrata alcuna associazione significativa tra DCA ed ESKD. Tuttavia, dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio per CKD e CVD, l’associazione è diventata significativa. Anche gli aggiustamenti per i fattori ossei e minerali nel modello 4 hanno rafforzato questa associazione (HR, 2,67 e IC al 95%, 1,51-4,74 nel modello 4).
Associazioni del livello di DCA a digiuno con la mortalità per tutte le cause La Tabella 2 mostra le associazioni dei DCA con la mortalità per tutte le cause. Tra gli individui con valori DCA inferiori alla mediana, si sono verificati 408 (25,9%) decessi totali con un tempo medio di follow-up di 8,1 anni. Bassi valori DCA non erano associati a mortalità per tutte le cause nell'analisi non aggiustata o in nessuno dei modelli aggiustati (HR, 1,00 e IC al 95%, 0,70-1,43 nel modello 4, Figura 1D).
Tra gli individui con valori DCA superiori alla mediana, si sono verificati 411 (26,1%) decessi con un tempo medio di follow-up di 7,9 anni. Livelli elevati di DCA erano significativamente associati alla mortalità per tutte le cause nell’analisi non aggiustata e in tutti i modelli aggiuntivi, indipendentemente da dati demografici, fattori di rischio renale, fattori di rischio CVD, marcatori infiammatori e marcatori del metabolismo minerale (HR, 2,13 e 95% CI , 1.25-3.64 nel modello 4). Abbiamo anche studiato l'età del campione DCA sugli esiti clinici. Abbiamo scoperto che l'aggiustamento per l'età del campione DCA non ha influenzato in modo significativo l'associazione tra DCA ed eventi aterosclerotici, eventi di insufficienza cardiaca, ESKD o mortalità (modello 5 nella Tabella S3). DISCUSSIONE Il nostro studio ha rilevato che in 3.147 partecipanti con stadi di CKD 2-4, le associazioni tra i livelli di DCA e insufficienza cardiaca ed eventi aterosclerotici, progressione verso ESKD e mortalità erano non lineari. Nei modelli aggiustati per più variabili, i livelli di DCA al di sopra della mediana erano indipendentemente associati all’ESKD e alla mortalità per tutte le cause, mentre quelli al di sotto della mediana non erano associati agli esiti clinici dopo l’aggiustamento. I nostri risultati, che richiederanno la convalida in studi futuri, forniscono supporto alle prove emergenti dei complessi effetti degli acidi biliari sulla salute umana.
Gli acidi biliari aiutano principalmente la digestione, sebbene vi sia un crescente riconoscimento dei loro numerosi effetti in tutto il corpo. Gli acidi biliari primari, come l'acido colico, sono formati da precursori del colesterolo nel fegato e vengono escreti nell'intestino per favorire la digestione dei lipidi, dove una parte viene metabolizzata dai batteri intestinali in acidi biliari secondari, come i DCA. La maggior parte degli acidi biliari vengono riassorbiti nell'ileo distale e restituiti al fegato come parte della circolazione enteroepatica. Tuttavia, nella circolazione sistemica rimane un livello basso. Si ritiene che molti fattori alterino il livello e la composizione degli acidi biliari, tra cui la dieta, i farmaci e il microbioma intestinale.6,28,29 Una dieta "occidentale" ricca di grassi e l'uso di alcol possono aumentare i livelli di DCA.30,31 L'insufficienza renale cronica può alterano anche i livelli degli acidi biliari. Ricerche precedenti hanno indicato che i soggetti con insufficienza renale cronica hanno acidi biliari totali elevati rispetto a quelli senza insufficienza renale cronica e hanno un aumento del rapporto DCA/acido colico.3,8,9 Abbiamo scoperto che tra gli individui con insufficienza renale cronica agli stadi 2-4, livelli elevati di DCA erano fortemente associati all’aumento dell’età e al mancato uso di statine dopo aggiustamento multivariabile. Le statine inibiscono competitivamente l'attività della 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA reduttasi, la fase limitante della sintesi del colesterolo, con conseguente riduzione della concentrazione cellulare di colesterolo.32 Gli acidi biliari sono formati da precursori del colesterolo; quindi, la riduzione del colesterolo può ridurre la sintesi e la quantità degli acidi biliari. L'effetto dell'età sui livelli di DCA non è chiaro, con rapporti contraddittori in letteratura.33,34 Contrariamente a studi precedenti, non abbiamo trovato una relazione indipendente tra la funzionalità renale e i livelli di DCA.3,8,9 Sono necessarie ulteriori ricerche per approfondire esaminare i livelli di DCA nell’intero spettro della funzionalità renale.
Nel nostro studio, i livelli di DCA erano associati agli esiti clinici secondo uno schema non lineare o bifasico. Questa distribuzione suggerisce che concentrazioni moderate di DCA potrebbero essere ottimali, mentre livelli più estremi potrebbero avere effetti deleteri. Molte molecole biologiche mostrano questa curva dose-risposta bifasica.35,36 Con alcune sostanze, è necessaria una soglia minima per il normale funzionamento e tuttavia livelli elevati causano tossicità, creando una gamma media di funzionamento ideale. Poiché il DCA e altri acidi biliari, oltre al loro ruolo nella digestione, hanno proprietà simili agli ormoni con effetti fisiologici sistemici, ipotizziamo che il DCA possa essere dannoso a livelli elevati, ma un certo livello di DCA al di sopra di una soglia minima può essere vantaggioso. Gli studi futuri dovranno testare questa ipotesi e indagare ulteriormente l’intervallo ottimale dei livelli di DCA.
Studi precedenti che dimostrano che il DCA è associato a risultati sia benefici che dannosi nel corpo supportano la nostra affermazione di un livello soglia ottimale di DCA. Il DCA ha proprietà detergenti che aiutano la digestione dei lipidi alimentari e possono anche influenzare il doppio strato lipidico cellulare. È stato dimostrato che il DCA distrugge le barriere della mucosa gastrointestinale, portando a danno cellulare e infiammazione.37 Il DCA genera anche specie reattive dell'ossigeno, causando danni al DNA e apoptosi cellulare e stimola la produzione di fattori proinfiammatori, procalcificanti e protumorigeni.10,11,38 ,39 Inoltre, studi sia sugli animali che sull'uomo suggeriscono che livelli elevati di DCA possono contribuire alla calcificazione vascolare, che può peggiorare le malattie cardiovascolari e renali.3,14,40 Tuttavia, la ricerca suggerisce anche che il DCA potrebbe avere effetti favorevoli attraverso l'attivazione dei suoi recettore, il recettore del farsenoide X. L'attivazione del recettore del farnesoide X diminuisce la gluconeogenesi, aumenta la glicolisi, induce la clearance epatica delle lipoproteine e riduce la sintesi degli acidi grassi, portando a un miglioramento della tolleranza al glucosio, della sensibilità all'insulina e dei profili lipidici.41-44 Inoltre, nel rene, l'attivazione del recettore del farnesoide X è stato associato a una riduzione della nefropatia diabetica e della fibrosi renale.45-47 Pertanto, a bassi livelli di DCA, la ridotta stimolazione del recettore X del noido lontano può peggiorare la sindrome metabolica e la malattia renale, ma a livelli elevati, il DCA può causare danni cellulari e calcificazione vascolare e può accelerare la progressione della malattia renale cronica. Sono necessari ulteriori studi per convalidare i nostri risultati e per esaminare ulteriormente gli esatti meccanismi degli effetti benefici e dannosi dei DCA sulla funzione renale.
In questo studio, abbiamo scoperto che elevati DCA erano associati a un rischio più elevato di mortalità per tutte le cause, ma non a eventi aterosclerotici o di insufficienza cardiaca. 2 possibilità possono conciliare questi risultati disparati. In primo luogo, potrebbe non esserci una vera associazione tra DCA e CVD, e i nostri risultati di un’associazione significativa tra DCA e mortalità suggeriscono che elevati DCA possono contribuire alla mortalità attraverso meccanismi diversi dalla CVD. In secondo luogo, i DCA possono essere associati a eventi CVD ma non a insufficienza cardiaca o eventi aterosclerotici. I pazienti con insufficienza renale cronica sono suscettibili alla calcificazione dell'arteria mediale, che è associata ad aritmie e morte cardiaca improvvisa invece che a eventi aterosclerotici o insufficienza cardiaca.48,49 Sono necessari studi futuri per confermare o confutare i nostri risultati.
Sono diversi i punti di forza del nostro studio. Abbiamo utilizzato i dati dello studio CRIC, che è un'ampia coorte prospettica di una popolazione diversificata di pazienti con malattia renale cronica agli stadi 2-4. Dato il lungo tempo di follow-up e il numero elevato di partecipanti nella coorte, siamo stati in grado di valutare risultati clinicamente rilevanti associati ai livelli di DCA. Lo studio CRIC utilizza metodi di raccolta dati standardizzati, raccoglie molte variabili e vengono giudicati i risultati clinici. Siamo stati anche in grado di misurare i livelli di DCA a digiuno sulla maggior parte dei partecipanti allo studio CRIC. Tuttavia, ci sono anche delle limitazioni. Non disponiamo di dati longitudinali sui livelli di DCA e quindi non conosciamo la variabilità dei DCA in ciascun partecipante o come i livelli di DCA nel tempo influenzino i risultati clinici. Non siamo stati in grado di misurare altri acidi biliari e quindi non abbiamo potuto trarre conclusioni sul pool totale di acidi biliari o sui rapporti degli acidi biliari. Siamo stati in grado di misurare solo i DCA sierici e non i livelli urinari o fecali di DCA e quindi potremmo avere una comprensione incompleta del metabolismo dei DCA dei pazienti. Non siamo stati in grado di misurare molti fattori che possono influenzare i livelli di DCA, come malattie del fegato, consumo di alcol, microbioma intestinale, malassorbimento dei grassi, alcuni farmaci o assunzione alimentare completa. Inoltre, non è stato possibile determinare la causa della morte di molti partecipanti e non erano disponibili risultati interessanti come morte cardiaca improvvisa e aritmie.
In conclusione, il nostro studio suggerisce che livelli elevati di DCA sono associati al rischio di ESKD e a mortalità per tutte le cause nei pazienti con insufficienza renale cronica. Sebbene esistano diversi possibili meccanismi biologici che collegano i DCA a scarsi risultati clinici, c’è ancora molto da scoprire sui DCA nella malattia renale. Sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare i nostri risultati e per determinare il ruolo esatto dei livelli di DCA nella patogenesi delle malattie cardiovascolari e renali e gli effetti clinici nei pazienti con insufficienza renale cronica.
MATERIALE SUPPLEMENTARE
File supplementare (PDF) Figura S1: popolazione dello studio derivata dalla popolazione totale dello studio CRIC. Voce S1: Metodi Supplementari. Tabella S1: Caratteristiche di tutti i partecipanti allo studio CRIC che hanno partecipato alla visita dell'anno 1 e dei partecipanti inclusi nella popolazione dello studio. Tabella S2: Associazioni di proteine e grassi alimentari con log-DCA. Tabella S3: Associazioni tra il livello di DCA a digiuno e gli esiti clinici, aggiustati per l'età del campione. Tabella S4: Associazioni tra log-DCA e predittori DCA.
INFORMAZIONI SULL'ARTICOLO
Sperimentatori dello studio CRIC: Lawrence J. Appel, MD, MPH, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Alan S. Go, MD, Jiang He, MD, PhD, James P. Lash, MD, Robert G. Nelson, MD, PhD, MS, Mahboob Rahman, MD, Panduranga S. Rao, MD, Vallabh O. Shah, PhD, MS, Raymond R. Townsend, MD, e Mark L. Unruh, MD, MS.
Nomi completi e titoli accademici degli autori: Rebecca Frazier, MD, Xuan Cai, MS, Jungwha Lee, PhD, Joshua D. Bundy, PhD, MPH, Anna Jovanovich, MD, Jing Chen, MD, MMSc, MSc, Rajat Deo, MD , MTR, MD James P. Lash, MD Amanda Hyre Anderson, PhD, MPH, MD Alan S. Go, MD Harold I. Feldman, MSCE, Tariq Shafi, MBBS, MHS, MD Eugene P. Rhee, Makoto Miyazaki , PhD, Michel Chonchol, MD, e Tamara Isakova, MD, MMSc, per conto dei ricercatori dello studio CRIC.
Affiliazioni degli autori: Divisione di Nefrologia e Ipertensione, Dipartimento di Medicina (RF, TI) e Centro per il metabolismo traslazionale e la salute, Istituto per la sanità pubblica e la medicina (RF, XC, JL, TI), Feinberg School of Medicine della Northwestern University, Chicago, Illinois; Centro medico dell'amministrazione dei veterani di Jesse Brown, Chicago, Illinois (RF); Dipartimento di Epidemiologia, Scuola di Salute Pubblica e Medicina Tropicale dell'Università di Tulane, New Orleans, Louisiana (JDB, AHA); Divisione di malattie renali e ipertensione, Dipartimento di Medicina, Campus medico Anschutz dell'Università del Colorado, Aurora (AJ, MM, MC); Sezione renale, Servizio di medicina, Centro medico regionale VA di Rocky Mountain, Aurora, Colorado (AJ); Divisione di Nefrologia e Ipertensione, Dipartimento di Medicina, Scuola di Medicina dell'Università di Tulane, New Orleans, Louisiana (JC); Divisione di Cardiologia, Sezione di Elettrofisiologia, Dipartimento di Medicina, Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania, Filadelfia (RD); Divisione di Nefrologia, Dipartimento di Medicina, Università dell'Illinois, Chicago (JPL); Unità di ricerca clinica completa, Divisione di ricerca della Kaiser Permanente Northern California, Oakland, California (ASG); Divisione di elettroliti renali e ipertensione, Dipartimento di Medicina, Dipartimento di Biostatistica, Epidemiologia e Informatica e Centro di Epidemiologia Clinica e Biostatistica, Perelman School of Medicine presso l'Università della Pennsylvania, Filadelfia (HIF); Divisione di Nefrologia, Dipartimento di Medicina, Centro medico dell'Università del Mississippi, Jackson (TS); e Divisione di Nefrologia, Dipartimento di Medicina, Massachusetts General Hospital, Boston (EPR).
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