Sviluppo di un sistema di somministrazione di farmaci mirati ai reni basato sulla modificazione della serina Ⅱ

3. Tipo di targeting renale utilizzando la modificazione della serina

Sviluppo di vettori farmaceutici 3-1. Sintesi di trasportatori di farmaci modificati con serina e loro farmacocinetica Come menzionato nel capitolo precedente, ci sono stati diversi studi suDDS mirato ai reni, ma generalmente coinvolgono polimeri modificati chimicamente o farmaci particolati. I portatori sono riconosciuti come corpi estranei dal sistema reticoloendoteliale (RES) presente nel fegato e nella milza e vengono facilmente recuperati in quegli organi. Lo sviluppo di trasportatori di farmaci che si trasferiscono in modo efficiente alreniè difficile e ci sono stati pochi casi di sviluppo riuscitiDDS mirati ai renicon eccellente efficacia e sicurezza.

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In queste circostanze, gli autori hanno recentemente sviluppato PAMAM Ser-modificato (Ser-PAMAM) in cui la serina (Ser), un tipo di amminoacido, è legata al dendrimero (G3) di poliammidoammina (PAMAM), che è un trasportatore di nanofarmaci.

Abbiamo scoperto che il farmaco si accumula selettivamente ed in modo altamente efficiente nei reni dei topi dopo somministrazione endovenosa. 12) La Figura 1A mostra la struttura del dendrimero. I dendrimeri sono molecole sferiche con una struttura ramificata e una struttura simmetrica dal centro molecolare. Un dendrimero è costituito da tre elementi, "nucleo", "interno" e "superficie", e le proprietà molecolari del dendrimero sono determinate dal componente e dalla generazione (G) di ciascun elemento. I dendrimeri presentano i seguenti vantaggi: 1) la dimensione molecolare può essere controllata con precisione, 2) non hanno distribuzione del peso molecolare e sono altamente uniformi e 3) ci sono molti siti reattivi sulla superficie, che ne facilitano la modifica chimica. Pertanto, si prevede che venga utilizzato come trasportatore di farmaci. 13) D'altra parte, poiché il Ser è un componente derivato da organismi viventi e le sue proprietà fisiche sono ben note, è considerato superiore agli elementi convenzionali mirati ai reni in termini di sicurezza e facilità di sintesi.

Come mostrato nella Figura 1B, l'etichettatura 111In viene applicata a Ser-PAMAM, in cui Ser e PAMAM sono legati utilizzando 1-[Bis(dimetilammino)metilene]-1H-enzotriazolio 3-ossido esafluorofosfato (HBTU)/1-Idrossibenzotriazolo (HOBt). Quando somministrato per via endovenosa ai topi, l'81,7% della dose somministrata di Ser-PAMAM è stato rapidamente trasferito ai reni (Fig. 2D). 12) Inoltre, la distribuzione selettiva del Ser PAMAM nel rene è stata osservata anche nelle immagini IVIS utilizzando l'etichettatura fluorescente nel vicino infrarosso e nelle immagini SPECT/CT utilizzando l'etichettatura 111In.

Fig. 1. Sviluppo di un trasportatore di farmaci mirato al rene utilizzando la modificazione della serina(A) Struttura dei dendrimeri. (B) Sintesi del dendrimero Ser-PAMAM. Riprodotto con il permesso diProc. Natl. Accade. Sci. Stati Uniti d'America, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Fig. 3). 12) D'altra parte, Thr PAMAM, in cui la L-treonina (Thr), che è un amminoacido con un gruppo ossidrile nella catena laterale e ha un gruppo ossidrile alcolico, è legata a PAMAM, come Ser, è stato trasferito selettivamente al rene; Il suo tasso di migrazione era del 34,9%, inferiore a quello di Ser-PAMAM. Inoltre, Tyr PAMAM, in cui PAMAM è legato alla L-tirosina (Tyr), che ha un gruppo idrossile fenolico, si accumula nel fegato e nei reni in modo simile al PAMAM non modificato, con conseguente bassa selettività renale. (Fig. 2A–C). 12) Poiché Ser-PAMAM ha mostrato elevata localizzazione e selettività renale, Ser è stato considerato promettenteelemento mirato al rene.

Successivamente, gli autori hanno studiato la distribuzione intrarenale di Ser-PAMAM utilizzando un prodotto marcato con isotiocianato di fluoresceina (FITC). Ser-PAMAM marcato con FITC è stato somministrato per via endovenosa ai topi e le immagini delle sezioni di tessuto renale sono state osservate al microscopio a fluorescenza. Dai tubuli renali è stata osservata una forte fluorescenza derivata dal FITC. Poiché il tubulo renale prossimale è il sito di insorgenza del carcinoma a cellule renali e dell'insufficienza renale cronica, si ritiene che Ser-PAMAM abbia mostrato una distribuzione intrarenale vantaggiosa per il trattamento della malattia renale. Inoltre, valutando l'assorbimento intracellulare di Ser-PAMAM in presenza di vari inibitori utilizzando cellule LLC-PK1 (linea cellulare epiteliale tubulare prossimale di derivazione suina), abbiamo studiato il meccanismo dell'assorbimento di Ser-PAMAM nel rene. ha anche rivelato che sono coinvolte la macropinocitosi e l'endocitosi dipendente dalle caveole. Inoltre, non significativodanno ai reniè stata osservata dopo 5 giorni di somministrazione continua. 12).

Figura 3.In vivoEex VivoImaging della fluorescenza del vicino infrarosso marcata con colorantiL-serina [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimero e PAMAM (G4) 60 minuti dopo l'iniezione endovenosa nella vena della coda dei topiLe intensità di fluorescenza sono state osservate nei topi interi (A) e nei tessuti (B). (C) Imaging con tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo/tomografia computerizzata (SPECT/CT) di111Ser-PAMAM (G3) con etichetta 180 minuti dopo l'iniezione endovenosa nella vena della coda dei topi. Riprodotto con il permesso diProc. Natl. Accade. Sci. Stati Uniti d'America, 115(41), 10511–10516 (2018). (È possibile accedere alla figura a colori nella versione online).

Come esempio di applicazione della somministrazione di farmaci utilizzando Ser-PAMAM, gli autori hanno anche dimostrato il targeting renale del captopril (CAP), un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), e l'effetto di inibizione dell'ACE nel rene. . 12) Cioè, quando abbiamo creato Ser-PAMAM-CAP in cui la CAP era attaccata al terminale amminico di Ser-PAMAM tramite un linker e valutato la farmacocinetica della CAP nei topi, abbiamo scoperto che Ser- La concentrazione renale di CAP era significativamente più alta dopo la somministrazione PAMAM-CAP, indicando che la CAP è stata trasferita in modo efficiente alrene utilizzando Ser-PAMAM (Fig. 4A).12) Inoltre, nell'esame dell'effetto ACE inibitorio renale in Fig. 4B, l'effetto ACE inibitorio renale dopo la somministrazione di Ser-PAMAM-CAP era più sostenuto di quello causato dalla somministrazione di CAP da solo; È stata dimostrata l'utilità del targeting renale della CAP. 12)

3-2. Soppressione del danno da ischemia-riperfusione renale mediante targeting renale di antiossidanti utilizzando trasportatori di farmaci modificati con serina. Inoltre, gli autori hanno anche dimostrato che, utilizzando Ser-PAMAM, la cisteina antiossidante (Cys) prende di mira il rene e sopprime il danno da ischemia-riperfusione renale. 14) Durante l'ischemia-riperfusione viene prodotta una grande quantità di ossigeno attivo che provoca danni ai tessuti. Pertanto, è possibile prevenire il danno renale fornendo in modo efficiente antiossidanti che eliminano l’ossigeno attivo al rene durante l’ischemia-riperfusione. Si prevede che questo verrà soppresso. 15) Per fornire in modo efficiente Cys ai reni, gli autori hanno sviluppato un Cys mirato ai reni (Ser-PAMAM) in cui parte delle 32 molecole di Ser legate al gruppo amminico terminale di PAMAM sono state sostituite con Cys. -Cys) è stato sintetizzato e sono state valutate la sua trasportabilità renale e la capacità antiossidante nel rene. I risultati hanno mostrato che 111In-Ser PAMAM-Cys è stato trasferito selettivamente ai reni come Ser-PAMAM dopo somministrazione endovenosa ai topi, e anche se parte della modificazione Ser è stata sostituita con un altro amminoacido, 111In-Ser PAMAM-Cys è rimasto intatto. È diventato chiaro che la capacità del corpo di colpire i reni veniva mantenuta. rene di topo

Negli studi condotti su topi modello di danno da ischemia-riperfusione, aumenti della creatinina plasmatica e delle concentrazioni di azoto ureico, che sono indicatori didanno ai reni, potrebbe essere significativamente soppresso dalla somministrazione di Ser-PAMAM-Cys. Inoltre, nello stesso studio, abbiamo studiato fattori di adesione come la molecola di adesione cellulare vascolare-1 (ICAM-1) e la molecola di adesione intercellulare cule-1 (VCAM-1), che sono coinvolti nell'attivazione dei neutrofili e indicatori di danno tubulare. Lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili

(NGAL) è stata soppressa dalla somministrazione di Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Soppressione del danno da ischemia-riperfusione renale mediante targeting renale dell'ossido nitrico, una molecola gassosa fisiologicamente attiva. D'altra parte, l'ossido nitrico (NO) è una molecola fisiologicamente attivamolecola gassosa attivaprodotto in vivo è un vasodilatatore

È noto per avere effetti bioprotettivi come la coagulazione antipiastrinica e gli effetti antinfiammatori. La produzione di NO nell'organismo diminuisce quando si verificano malattie legate allo stile di vita come ipertensione e diabete, o quando si verificano danni agli organi, e questo è correlato alla progressione dello stato patologico. Pertanto, la somministrazione di NO come medicinale dall’esterno del corpo è un trattamento efficace per queste malattie e disturbi. Si prevede che diventi una legge. 16) In questo contesto, gli autori hanno sviluppato un donatore di NO polimerizzato mirato ai reni in cui l'NO è legato a Ser-PAMAM, con l'obiettivo di trattare efficacemente le malattie renali indirizzando l'NO ai reni, e ne hanno studiato le proprietà fisiche. Stiamo valutando la sua farmacocinetica e la sua utilità nel sopprimere il danno renale da ischemia-riperfusione. 17) In altre parole, SNO-Ser-PAMAM è un trasportatore di farmaci mirato ai reni che contiene S-nitrosotiolo (SNO), che rilascia NO in vivo, attaccato al gruppo amminico terminale di Ser PAMAM.

è stato sintetizzato. SNO-Ser-PAMAM ha mostrato un lento rilascio di NO nel plasma e ha dimostrato di essere relativamente stabile nel sangue circolante. Dopo la somministrazione endovenosa di 111In-SNO Ser-PAMAM ai topi, il 76% della dose è stata rapidamente trasferita ai reni. Le immagini della distribuzione corporea utilizzando SPECT/CT hanno anche mostrato che SNO-Ser-PAMAM era distribuito solo nei reni, dimostrando che SNO-Ser-PAMAM presenta livelli elevatiselettività renale. L'aumento della concentrazione di creatinina plasmatica dovuto alla riperfusione dell'ischemia renale è stato significativamente soppresso dalla somministrazione di SNO-Ser-PAMAM. Inoltre, la valutazione istologica delle sezioni renali ha mostrato che il danno tissutale renale causato dall'ischemia-riperfusione è stato soppresso dalla somministrazione di SNO-Ser-PAMAM. Si è ritenuto che il danno renale fosse efficacemente soppresso da 17)

4. Conclusione

In questo articolo, abbiamo introdotto le tendenze di sviluppo diDDS mirato ai renie alcune delle nostre tecniche mirate ai reni che utilizzano la modificazione della serina. La tecnologia di targeting renale degli autori è un metodo relativamente semplice che modifica un singolo tipo di amminoacido derivato da organismi viventi, quindi questo metodo è una tecnologia DDS di targeting renale interessante dal punto di vista della sicurezza, semplicità e versatilità. Si ritiene che questo sia il caso e si prevede che in futuro verrà applicato alle cure mediche.

RIFERIMENTI

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