Diagnosi della sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS)

Parole chiave:Sindrome da stanchezza cronica ME/CFS; immunità; disbiosi;COVID-19; ormone; depressione; genetica; miRNA;terapia; diagnosi

1. Introduzione

L'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS) è una malattia cronica complessamalattia di origine sconosciuta che colpisce quasi il 0,9 percento della popolazione mondiale [1,2]. I sintomi della malattia sono spesso ampi e si sovrappongono a molte altre condizioni, creandoME/CFS difficile da diagnosticare. Eccessivo affaticamento, malessere, dolori muscolari, sonno non ristoratore,sono riportati disbiosi, disfunzione cognitiva e alterazioni neuroendocrine e immunitarienei pazienti con ME/CFS [3]. Mentre la ME/CFS è spesso una condizione cronica, alcuni pazienti possono farlosperimentare periodi di recupero parziale tra le ricadute e la progressione della malattia è diversain gran parte tra pazienti [4]. Sebbene le infezioni virali siano state considerate il principale fattore scatenantedi insorgenza della malattia per lungo tempo, un chiaro meccanismo di patogenesi è ancoranon definito [5]. Ora sta diventando chiaro che l'origine della ME/CFS potrebbe invece essere spiegata da un complessorelazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, con ciascuna componentecontribuendo alla manifestazione della malattia [6]. A questo proposito, sesso, status socio-economico,ed è stato riportato che l'età è correlata alla presentazione della malattia, con le femmineprevalentemente diagnosticato ma non necessariamente colpito più spesso [7]. Sebbene in letteratura siano stati stabiliti diversi criteri di consenso (es. Canadian Consensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria, ecc.) nessun esame del sangue ostrumento diagnostico è disponibile in commercio [3]. Tuttavia, la mancanza di un unico insieme di definiticriteri di consenso potrebbero portare a diagnosi errate. Allo stesso modo, un chiaro approccio terapeutico è ancoracarente. Sebbene diverse meta-analisi e studi clinici abbiano mostrato prove solidea favore della terapia cognitivo-comportamentale (CBT) e della terapia fisica graduata (GET) [8–17], dovrebbero essere condotte ulteriori ricerche per trovare approcci terapeutici avanzati [6,18]. Dati questi limiti, identificare i componenti che contribuiscono alla malattiala patogenesi e la comprensione di come causano i sintomi della malattia può portare a nuoviapprocci diagnostici e terapeutici [6]. In letteratura sono disponibili diverse recensioniaffrontare argomenti generali e specifici relativi alla ME/CFS, ma una panoramica completa dimancano ancora i diversi aspetti che portano alla patogenesi e alla progressione della malattia. Inquesta recensione, affrontiamo in modo completo come la disfunzione immunitaria, lo squilibrio ormonale,genetica/epigenetica e alterazioni cognitive colpiscono i pazienti con ME/CFS, fornendo spunti di riflessionenel ruolo emergente degli RNA non codificanti e delle alterazioni del microbioma intestinale nella malattiapatogenesi. Infine, includiamo anche un breve riassunto della potenziale relazione trail neo coniato “COVID lungo” e la stanchezza cronica.

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2. Metodi

Rivedere il ruolo dell'infiammazione, dell'immunità, della genetica, dell'epigenetica, dei sintomi cognitivi, disbiosi, RNA non codificanti e ormoni nella ME/CFS, abbiamo condotto un'analisi esaustivaricerca nel database di pubblicazione di PubMed (Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti). Il seguentele parole chiave sono state utilizzate da sole o in combinazione: "Sindrome dell'affaticamento cronico", "encefalomielite mialgica", "ME/CFS", "infiammazione", "sintomi cognitivi", "disbiosi", "microbioma", "miRNA", "RNA non codificante", "COVID-19", "COVID lungo", "fatica", "terapia","diagnosi", "citochina", "genetica", "polimorfismo", "epigenetico", "asse HPA", "depressione", "permeabilità intestinale" e "infezione". Sono state preferite le pubblicazioni recenti, ma noperiodo limite è stato imposto nel nostro screening. Inoltre libri, giornali generalisti,e i siti web istituzionali sono stati esaminati per una possibile integrazione.

3. Risultati

3.1. Il ruolo dell'infiammazione e dell'immunità nella ME/CFS

Come altre comunicazioni intercellulari, l'omeostasi del sistema immunitario è disregolatain CFS [19]. Ciò significa che i pazienti con ME/CFS sperimenteranno sintomi correlatia cambiamenti immunologici come un'elevata suscettibilità alle infezioni, soprattutto della tomaiavie respiratorie, lunghi tempi di guarigione, linfonodi cronicamente ingrossati e dolenti,e sentirsi spesso febbricitante [3]. Non è ancora chiaro se la CFS sia intrinsecamente di basso gradomalattia infiammatoria o se è accompagnata solo da infiammazione sistemica [5]. Ille cause alla base di ciascuno dei sintomi non sono state ancora completamente chiarite, ma ilil paragrafo successivo mira a riassumere lo stato attuale delle conoscenze nel settore.È possibile osservare molteplici cambiamenti riguardanti lo stato di infiammazione nel corpo diPazienti con CFS rispetto a persone sane. Un infiammatorio, il immunitario cellulo-mediatola risposta è attiva anche in assenza di agenti patogeni. Questa potrebbe essere una reazione anormaleagli antigeni comuni che sono innocui [20]. Questa risposta immunitaria cellulo-mediata ègeneralmente caratterizzato da una ridotta funzione delle cellule natural killer (NK), risposta ridottadei linfociti T agli antigeni [21,22] e persistenza delle cellule autoreattive [23–25]. Illo stato di attivazione del sistema immunitario è indicato anche da un aumento del biomarcatoreneopterina, che viene rilasciata da monociti e macrofagi, e un'alta concentrazione direagenti in fase acuta [5,26]. Con ridotta funzione delle cellule NK, la capacità dell'organismo dicombattere le infezioni diminuisce. Più gravemente è compromessa la funzione di queste cellule, ilI sintomi peggiori di ME/CFS di cui soffre il paziente in genere sono e i pazienti sono di piùprobabilità di contrarre infezioni ricorrenti a causa della soppressione immunitaria [3,27]. Si può anche osservare un'espansione delle celle di memoria effettrici che esibiscono una reattività di tipo 2 chesignifica che c'è un'infiammazione cronica di basso grado. Uno spostamento fenotipico nelle cellule T-helper daDa 1- a Th2-celle sono state già scoperte all'inizio degli anni '90 [3,28–30]. Anche i linfociti T mostranoaumento dell'espressione della superficie del CD26, funzioni cellulari regolatorie difettose, esaurimento rapido emetabolismo cellulare disregolato [5,19,28,31]. Sono stati pubblicati studi contraddittori suse i pazienti con CFS mostrano un aumento o una diminuzione delle cellule T-regolatorie [32,33]. Inoltre, i pazienti con CFS mostrano la persistenza di cellule autoreattive che possono generare autoanticorpidurante infezioni comuni, ad esempio, contro i recettori ß2-adrenergici e l'acetilcolina M3recettori [23,24]. Neutrofili e linfociti sono più inclini all'apoptosi rispetto anegli individui sani [34]. Il riscontro di un'infiammazione di basso grado è supportato anche da una citochina alterataprofilo, i livelli di citochine pro e anti-infiammatori sono segnalati per essere elevati insottoinsiemi di pazienti [5,21]. Tuttavia, su questo sono stati pubblicati studi contraddittoriargomento a seconda dei metodi utilizzati [21,35]. Livelli di citochine che sono spessosegnalati come aumentati sono IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL{4}} [5] e IL-2 [26,36,37], quelliche appaiono diminuiti sono IL-8, IL-13, IL-15 e IL-23 [5,38,39]. Inoltre, TNF- e IFN- i livelli sono aumentati così come quelli di NF-κB, un fattore di trascrizione regolatoda citochine come il TNF- e IL-1 [5,27,37,40–42]. Come accennato in precedenza, il generalei risultati di questi studi non sono conclusivi, ad esempio per IL-8 e IL-13, livelli aumentatisono stati segnalati anche [38]. Uno dei motivi per cui questi risultati possono differire così tantotra gli studi potrebbe esserci l'influenza di altri fattori come il sonno, l'obesità, l'alimentazione,e cognizione sullo stato di infiammazione nel corpo. Il punto temporale di misurazionedurante la progressione della malattia potrebbe anche svolgere un ruolo. Se si osservano cambiamenti, sono la maggior partepronunciato nei primi tre anni di malattia. Questo è di importanza clinica in quanto consentedistinguere tra la fase iniziale e quella avanzata della ME/CFS [43]. Oltre alla citochina totalelivelli, anche la rete di interazioni delle citochine sembra divergere dalla norma [39]. A livelli cronicamente elevati di citochine possono interferire con la risposta allo stress ai problemi del corpo epotrebbe in parte spiegare l'affaticamento cronico e sintomi simil-influenzali nelle esperienze di molti pazienti.Non è chiaro cosa causi esattamente l'insorgenza dei sintomi nella ME/CFS, ma viraleinfezioni e stress sono stati discussi come una possibile origine della malattia, mentre unè probabile anche una componente genetica aggiuntiva [3,44–46]. Agenti infettivi come i viruspotrebbe essere la causa originaria dello stato infiammatorio attivando il sistema immunitario antiviralerisposte, che poi innescano l'infiammazione sistemica [5,26,34,45]. L'infezione da virus di piùampiamente riportato in relazione alla CFS è il virus di Epstein-Barr (EBV) da un numero considerevoledei pazienti riferiscono l'insorgenza dei sintomi dopo aver contratto EBV [47–49]. Tuttavia, dovrebbe esserenoted that an estimate of >Il 90 percento della popolazione adulta generalmente risulta positivo al passatoInfezione da EBV e la maggior parte non sviluppa la ME/CFS. Herpesvirus umano 6 (HHV-6) eparvovirus umano B19 sono stati segnalati anche come possibili cause di CFS [50–54]. Ilprobabilità che i pazienti sviluppino CFS dopo gravi infezioni virali o altre malattie comepoiché la malattia di Lyme è stata costantemente segnalata tra il 5% e il 10% [55]. Indipendentemente da ciòl'infezione da virus può innescare la ME/CFS, cambiamenti immunologici specifici che CFS e viralile infezioni hanno in comune elementi di risposta antivirale alterati, ad esempio, il 2-5A via di difesa antivirale sintetasi/ribonucleasi L (RNasi L) nei monociti, che èmediato da interleuchine [3,31,56] e livelli elevati di citochine. La RNasi L distrugge quindi la cellulamembrane nei pazienti con CFS, comprese le membrane mitocondriali che provocano ulteriorilo stress ossidativo [57]. 

Quando soffrono in modo acuto di mal di gola, i pazienti sono molto spesso presenticon una riattivazione virale, che può anche essere accompagnata da linfa dolente e gonfianodi [3]. Oltre alle infezioni virali, un'altra possibile spiegazione per la disregolazione della cascata infiammatoria è la compromissione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA),poiché è noto che l'ipocortisolismo sistemico è stato segnalato a questo riguardoinfluire sull'omeostasi immunologica e guidare l'identità delle2-cellule [28,58] (vedi anche asse HPAparagrafo). I pazienti che hanno ricevuto la terapia cognitivo comportamentale (CBT) hanno mostrato una diminuzionelivelli di cortisolo dopo il trattamento rispetto ai pazienti non trattati [58]. Numerosi studi hanno riportato livelli elevati di stress ossidativo nella CFSpazienti [5,34,59]. La capacità antiossidante sembra essere ridotta in sottogruppi di pazienti, ma anche nei pazienti con normale capacità antiossidante, un aumento dello stress ossidativoè osservato. L'attività delle vie ossidative e nitrosative è potenziata mentre i livellidi antiossidanti come lo zinco e di enzimi come il coenzima Q10 sono ridotti [5,21,60,61]. Ciò può portare a un'eccessiva formazione di radicali liberi, che non possono essere eliminati e lo farannodanneggiano le cellule prendendo di mira gli acidi grassi e le proteine ​​[5,21]. Questi sono poi riconosciuti comeanormale dal sistema immunitario e può in parte portare a uno stato infiammatorio cronico. UnRisposta immunitaria mediata da IgM diretta contro epitopi modificati con O&NS nella ME/CFSè stato osservato [5,61]. In questo contesto, la disfunzione mitocondriale, che è stataosservato anche [5], può anche svolgere un ruolo poiché questo organello è fondamentale per l'ossigeno reattivoregolamentazione delle specie (ROS). Danno indotto da ROS ai mitocondri ed elevato pro-infiammatoriole citochine, che sono entrambe conseguenze dell'infezione virale, possono attivarsiTrascrizione NF-kB.Poiché le vie di segnalazione infiammatoria sembrano generalmente essere disturbate, unouna possibile spiegazione per i sintomi della malattia potrebbe essere una barriera intestinale interrotta [45]. L'ipotesi del leaky gut è supportata dalla scoperta che i livelli di IgA nei pazienti con CFS sono contrarii lipopolisaccaridi (LPS) dei batteri gram-negativi sono aumentati, il che è accompagnatoda una maggiore traslocazione di questi batteri [5] e il fatto che CFS e intestino irritabilesindrome (IBS) spesso si verificano insieme [62]. Un'altra possibile spiegazione per il pronunciatola risposta immunitaria potrebbe essere l'autoimmunità. Alcuni fattori supportano questa idea, come aalta prevalenza nelle donne che è comune nelle malattie autoimmuni, l'aumento diinfiammazione di base e che spesso si verifica come comorbidità di altri autoimmunimalattie [3,47,55,63,64]. Come accennato in precedenza, la CFS può verificarsi dopo l'infezione da EBV,che è anche un noto fattore di rischio per lo sviluppo di malattie autoimmuni [65,66]. Se i pazientisono trattati contro gli autoanticorpi, la condizione migliora [25,64]. Ciò che parla fortementecontro l'idea che la CFS sia una malattia autoimmune, tuttavia, c'è la mancanza di danno tissutale.Oltre a queste differenze nello stato di base del sistema immunitario nei pazienti con CFS rispettoper le persone sane, i pazienti sperimentano anche un malessere post-sforzo(PEM) [55,67,68]. Una possibile spiegazione per questo potrebbe essere una risposta immunitaria più pronunciata inPazienti con ME/CFS dopo l'esercizio rispetto alle persone sane [69]. Dopo l'esercizio, fisicamentema anche mentalmente, i sintomi di solito peggiorano entro 24 h, tuttavia c'è un contraddittorioprove contro una risposta immunitaria che diverge dalla norma, forse a causa di differenzenel disegno di studio [68]. Sono stati segnalati un aumento del gene TLR-4 e IL-10espressione dopo l'esercizio [69]. Mentre l'espressione genica è stata aumentata, la circolazionei livelli di citochine in risposta all'esercizio sembrano essere simili nella CFS e nei gruppi di controlloin alcuni studi ma divergono fortemente in altri [69,70]. Quando si studia il complementorisposta all'esercizio nei pazienti con CFS, sono state trovate alcune prove per una risposta più forteche nei controlli. Questo è interessante perché potrebbe causare una risposta alterata del complementoPEM [69]. Inoltre, i pazienti sembrano soffrire di un aumento dello stress ossidativo più velocemente epiù tempo dopo l'esercizio rispetto ai controlli sani e la loro risposta antiossidante è ritardata eridotto [46,59]. Ciò si adatta anche al livello più elevato di stress ossidativo in questi pazientisenza esercizio e supporta l'ipotesi che alcuni dei sintomi siano causati damalfunzionamenti nella regolazione ROS. Gli ulteriori risultati indicano una diminuzione dei livelli di ATP,aumento del lattato, RNasi L iperattiva attivata dall'IFN e NF-iperattivaκB rispetto acontrolli sani. Nel complesso, l'evidenza suggerisce che la risposta immunitaria dei pazienti con CFSfare esercizio è più pronunciato di quello delle persone sane [70].

3.2. Alterazioni genetiche ed epigenetiche

Sebbene la patogenesi della CFS sia ancora in gran parte sconosciuta, diversi studi suggeriscono ilpossibilità di una predisposizione genetica. I primi indizi sono venuti dall'osservazione che le madrie i bambini con diagnosi di CFS condividono sintomi molto simili, in contrasto con i padri ei loro figli [71]. Inoltre, l'analisi dei dati ottenuti dall'assistenza sanitaria dello Utahsistema ha evidenziato un forte contributo a favore dell'ereditabilità del CFS [72]. Molti percorsisono stati quindi collegati ai sintomi e alla gravità della malattia, come i percorsi regolatori diimmunità e neurotrasmissione, infiammazione e stress ossidativo, le catecolaminevia e il sistema serotoninergico [73] (Tavolo1). TNF- , IL-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- , i geni GRIK2, SCL6A4, COMT e NR3C1 sono risultati tutti correlaticon la malattia [73]. Per una sintesi dei risultati più significativi riguardanti CFS epredisposizione genetica si prega di fare riferimento alla tabella1. Nonostante la maggior parte degli studi riporti l'associazione tra CFS e uno o pochi polimorfismi, va notato che, trattandosi di una malattia multifattoriale, ha un apporto genetico varioè più probabile che spieghi predisposizione ed ereditarietà rispetto a una singola variazione. Nel rispetto,molte varianti contribuiscono a malapena da sole, ma quando messe insieme aumentano ilrischio. Pertanto, la ricerca di aplotipi o polimorfismi genetici combinati sarà utilenello stabilire un test di screening genetico in grado di diagnosticare e/o stratificare i pazienti con CFS [74]. Eventualmente, questo potrebbe essere utile anche per la somministrazione di servizi personalizzati e su misuraterapia [75]. È stato anche ipotizzato che la predisposizione genetica sia coinvolta nell'autoimmunità.Blomberg et al. presentare un modello in cui, a seguito di infezione, determinati background geneticie la disbiosi potrebbe favorire la generazione di cloni di cellule B inclini a reagire contro gli autoantigeni,spiegando così perché alcuni pazienti presentano segni di autoimmunità [46]. Oltre alla genetica classica, un numero crescente di prove suggerisce che l'epigeneticaè anche collegato alla CFS e può potenzialmente spiegare i principali percorsi coinvolti nellapatologia. In uno studio, sono stati confrontati i modelli di metilazione di 10 pazienti con CFSSono stati associati 10 controlli e vie immunitarie, metaboliche e neurologichela malattia [4]. Inoltre, metilazione differenziale nel gene PRF1 e in diversi loci CpGdi linfociti T è stato rilevato anche nei pazienti con CFS in contrasto con i soggetti sani [76,77]. Forse non sorprende che risiedano spesso le alterazioni genetiche ed epigenetiche riscontrate nella CFSnegli stessi geni e influenzano le stesse funzioni, confermando così l'importanza delpercorsi precedentemente menzionati nella fisiopatologia della malattia.Sebbene le nuove scoperte nella CFS e nella genetica stiano aumentando l'aspettativa in termini dinuovi strumenti diagnostici e terapeutici, va considerato che gli studi con una maggiorenumero di partecipanti è necessario per raggiungere il vero significato. Anzi, indipendentela ricerca è solitamente condotta su un numero molto limitato di casi di CFS e l'analisi sudiverse coorti di pazienti spesso non riescono a riprodurre i risultati corrispondenti [74]. Pertanto, mentrei dati recenti possono certamente aumentare la nostra conoscenza dei meccanismi della malattia e hapotenziale traslazionale, sono necessarie ulteriori prove di conferma prima di applicare questa conoscenzanella pratica clinica.

3.3. Sintomi cognitivi e depressione

È noto che sintomi cognitivi come disturbi del sonno, depressione, ansia,e gli sbalzi d'umore si trovano spesso e caratterizzano la CFS. Anzi, una sistematica recentela revisione e la meta-analisi hanno riportato che circa la metà dei pazienti con ME/CFS si presenta conansia e/o depressione [89]. La diagnosi di CFS si ottiene utilizzando criteri diagnostici ben consolidati (canadeseCriteri di consenso, Fukuda, Oxford, Criteri internazionali, ecc.). A questo proposito, con attenzionedefinire le forme di affaticamento cronico associato (es. cancro, sclerosi multipla,malattie infiammatorie intestinali e condizioni psichiatriche) è fondamentale per raggiungere una conclusionediagnosi. Tipicamente, una storia medica dettagliata del paziente compresi i sintomi, ildisabilità associata, la scelta delle strategie di coping e la comprensione del pazientedella loro malattia sono considerati. Poiché la CFS e la depressione maggiore (MD) sono molto similicaratteristiche, molti pazienti con CFS vengono inizialmente diagnosticati come depressi [80]. sebbene illa diagnosi di MD dovrebbe essere un criterio di esclusione per la ME/CFS, distinguendo tra MDe la depressione reattiva, che può essere una comorbidità della CFS, non è sempre facile. Tuttavia,mentre le due condizioni mostrano alcuni sintomi simili, possono ancora essere distinte. Perad esempio, nelle persone depresse, l'affaticamento è associato all'apatia, mentre nei pazienti con CFSè associato a un'intensa frustrazione per la loro condizione [90]. Inoltre, ogni CFSla valutazione dovrebbe includere un esame dello stato mentale per identificare le anomalie dell'umore,funzione intellettiva, memoria e cambiamenti di personalità. Particolare attenzione dovrebbe esserediretti verso pensieri acuti depressivi, ansiosi o autodistruttivi e osservabilisegni come problemi psicomotori. Inoltre, un esame fisico può mostrare afrequentemente mal di gola e linfonodi cervicali o ascellari dolenti nella CFS, che non lo sonotrovato nella depressione [90]. Come accennato brevemente, non solo c'è una chiara sovrapposizione di sintomi, ma diversi articolimostrano anche che ME/CFS e MD possono essere definite come comorbidità [90]. Molteplici motivi perquesta co-occorrenza può essere discussa. Ad esempio, uno dei principali sintomi della CFS/MEè un dolore cronico di diversa qualità e affaticamento e la depressione è una comorbidità del dolorestesso [91]. Un'altra possibile ragione di questa comorbidità potrebbe essere la disregolazione del sistema immunitario, come discusso sopra. I pazienti con ME/CFS hanno cellule NK poco funzionanti,che è legato alla gravità della malattia e alla funzione cognitiva disturbata, mentre è bassoLa citotossicità NK è stata riscontrata anche in altre malattie, incluso il disturbo da MD [3]. Recentei lavori hanno anche scoperto che, durante l'infiammazione cronica, si attivano le microglia epartecipare alla creazione di un ambiente neuro-infiammatorio che si trova in modo simile nei pazienticon depressione [92]. L'intestino permeabile e l'endotossiemia metabolica possono anche spiegare MD eSovrapposizione dei sintomi della CFS. Studi recenti hanno dimostrato che entrambe le malattie si mostrano attivatevie immuno-infiammatorie, inclusa una maggiore traslocazione dei batteri Gram-negativie livelli più elevati di citochine pro-infiammatorie, come IL-1 [93]. È interessante notare che indepressione cronica livelli aumentati di IL-1 sono associati a livelli più elevati di affaticamentoe sintomi psicosomatici, tra cui iperalgesia, insonnia e neurocognitivideficit [94]. Inoltre, la depressione a volte deriva anche dalla CFS. Poca concentrazione, vengono segnalati tentoni per le parole, perdita di memoria a breve termine e problemi di letturanei pazienti con CFS, con pazienti gravemente colpiti che sperimentano una forte disabilità cognitivasintomi [3,95]. Questa complessa condizione psicologica spesso impedisce ai pazienti di continuareloro vita normale, portando a una grave depressione che a sua volta può peggiorare il giàgravi sintomi cognitivi.Tuttavia, non tutti i pazienti con CFS presentano depressione. Rapporti clinici di pazienti con CFSsenza una storia di depressione mostrano che i trattamenti antidepressivi possono anche essere dannosiin questi casi [3,90]. Sebbene la diagnosi clinica basata sulla manifestazione dei sintomi lo siasicuramente fondamentale, i risultati di alcuni studi suggeriscono che gli strumenti diagnostici basati sul'analisi molecolare e biologica potrebbe migliorare la diagnosi. Mentre ulteriori indaginiè necessario, tabella2 riassume i biomarcatori proposti in base a quali strumenti diagnosticipotrebbe essere creato per distinguere tra CFS e MD (Tabella2). Va notato che le condizioni neuropsicologiche descritte nella ME/CFS hannoè stato ipotizzato che provenga almeno in parte da neuroinfiammazione. Livelli superiori dicitochine proinfiammatorie sono state trovate nel liquido cerebrospinale di pazienti con CFSnei controlli sani e l'attivazione della microglia e degli astrociti è stata verificata dal positronescansione di tomografia a emissione (PET). L'iperattività della microglia e degli astrociti ha mostrato acorrelazione con la gravità dei sintomi nei pazienti. Tuttavia, MD non può essere attribuito aneuroinfiammazione [96–98].

Ad oggi, non esiste una terapia standard disponibile in grado di alleviare efficacemente i sintomidella malattia. Ci sono, tuttavia, diversi approcci che sono stati sperimentatiil passato che sembra promettente. Gli approcci classici sono esercizi per il trattamento lentamentecostruire una maggiore resistenza alla fatica e la terapia cognitivo comportamentale (CBT) per alleviarela tensione psicologica della malattia [3,55,58]. Una delle principali preoccupazioni nella CFS è cronicatrattamento del dolore.A questo proposito, meditazione e risposta di rilassamento, bagni caldi, massaggi, stretching,agopuntura, idroterapia, chiropratica, yoga, Tai Chi, TENS (elettrico transcutaneostimolazione nervosa), fisioterapia e blocchi nervosi sono stati tutti proposti, ma il lorol'efficacia non è ancora chiara [3]. Anche se antidolorifici lievi e antinfiammatori non steroideifarmaci (FANS), come l'ibuprofene e il naprossene, possono essere utilizzati nella pratica clinica peralleviare temporaneamente mal di testa, dolori muscolari e febbre, spesso non riescono a trattare il dolore cronico,quindi non fornendo sollievo a lungo termine [107–109]. Inoltre, prove della loro efficaciacome medicinale adiuvante nel trattamento della ME/CFS è ancora carente [110], e nessuna clinica su larga scalale prove supportano la loro prescrizione. Una possibile spiegazione per la mancanza di efficacia nella ME/CFSdovrebbe essere ricercato nell'origine del dolore in questi pazienti [111]. A questo proposito, centralesensibilizzazione, che è l'ipersensibilità al dolore dovuta all'amplificazione della segnalazione neuronale,può svolgere un ruolo importante. Il sistema nervoso è sintonizzato su un'elevata reattività al dolore, con conseguenteiperalgesia. Cambiamenti neurologici possono essere osservati in questi pazienti come l'ectopicoattivazione delle cellule dei gangli della radice dorsale o alterazioni anatomiche dei neuroni e del corno dorsale.La neuroinfiammazione può eventualmente contribuire alla sensibilizzazione centrale. I FANS possono ancoraessere utilizzato per modulare l'attività dei nocicettori, ma gli antidepressivi si sono mostrati più elevatiefficacia nella gestione di questo tipo di dolore mentre lo sono anche la terapia fisica e la psicoterapiautile [112,113]. Spesso i medici consigliano ai pazienti con CFS di riposare fisicamente. Tuttavia, è importantesottolineare che i pazienti, in particolare quelli con un disturbo depressivo e senza controindicazioniper lo stress fisico, dovrebbe essere consigliato sottoporsi a un fisico strutturato e sorvegliatoallenamento, poiché è stato dimostrato che la terapia fisica migliora i sintomi in alcuni pazienti [114]. I dati di otto studi clinici randomizzati hanno concluso che la terapia fisica miglioraesaurimento, qualità del sonno e stato di salute dei pazienti a lungo termine, mostrando cosìpotenziale benefico [12]. Questa scoperta contraddice l'opinione diffusa che i pazientisentirsi sempre a disagio dopo uno sforzo fisico, un fenomeno noto come PEM [115] Uno degli obiettivi del trattamento della CFS è la prevenzione della depressione e delle tendenze suicidegestendo i problemi fisici ed emotivi derivanti dalla ME/CFS [3]. Breve terminegli studi sulla CBT nella CFS hanno mostrato un miglioramento della funzione e della gestione dei sintomi,soprattutto in combinazione con altre modalità di trattamento e rispetto al rilassamentocontrolli [116]. I sintomi dell'affaticamento hanno ridotto l'umore ed è stata mostrata la forma fisicaessere significativamente migliorato nei pazienti che seguono la CBT [9,11,14,15], anche nei bambinie adolescenti [10,117,118]. Inoltre, la capacità della CBT di alleviare il dolore nella ME/CFS hastato segnalato anche [119]. Tuttavia, l'esito della CBT per CFS come psicoterapeuticointervento e l'efficacia della CBT nel migliorare la funzione cognitiva e la qualità della vita ancoradevono essere pienamente colmate, poiché permangono alcune lacune nell'attuale base di prove [120–124]. Considerando la sovrapposizione con la depressione di cui si è già parlato, non lo èsorprendente che gli antidepressivi possano essere utili anche nel trattamento degli aspetti mentali della CFS [124]. Un'ampia meta-analisi che includeva 94 studi ha mostrato che gli antidepressivi erano approssimativamente3,5 volte più efficace del placebo nel trattamento del dolore cronico nei pazienti con CFS [125]. La fluoxetina, ad esempio, ha dimostrato la capacità di migliorare i sintomi e la funzione immunitaria [126] mentre il bupropione è risultato efficace per il trattamento della stanchezza e della depressionein nove pazienti con CFS resistenti alla fluoxetina [127]. Tuttavia, alcuni autori sottolineano la mancanza distudi sull'efficacia degli antidepressivi nel trattamento della ME/CFS e altri studi su diversile molecole antidepressive dovrebbero essere eseguite prima di stabilire una terapia [128]. 

3.4. Asse HPA e squilibrio ormonale

Quando soffrono di ME/CFS, i pazienti possono sperimentare disregolazione nei livelli diormoni prodotti dall'asse HPA [129]. Infatti, nonostante l'eterogeneità dei sintomiche colpisce i pazienti con CFS, e l'evidenza di patogenesi multifattoriale, uno squilibrio ormonaleha dimostrato di avere un legame diretto con alcuni dei sintomi presenti inCFS, come stanchezza debilitante, difficoltà di concentrazione e sonno disturbato [130]. A questo proposito, l'evidenza della meta-analisi supporta la presenza di ipocortisolismo nella CFSpazienti. I livelli di cortisolo sono fondamentali per mantenere l'omeostasi ormonale e quandoalterati possono causare alterazioni metaboliche, infiammatorie e della memoria, sebbene lo sianon sono sicuro se l'infiammazione sia una causa o una conseguenza di uno squilibrio ormonale. Inoltre, unperdita del picco mattutino di ACTH (ormone adrenocorticotropo) e diminuzione della reattivitàalle sfide farmacologiche sono riportati anche nei casi di CFS rispetto ai controlli [130]. Diversi sintomi della CFS assomigliano a quelli dell'ipotiroidismo causato dall'ormone tiroideo inferioreattività che può essere dovuta a un'infiammazione cronica sottostante. Uno studio caso-controllohanno dimostrato che i pazienti con sindrome da stanchezza cronica mostravano un T3 libero inferiore (triiodotironina), TT3 (triiodotironina totale) e ridotta conversione periferica di T4 (tiroxina) inT3, livello normale/alto-normale di TT4 (tiroxina totale) e legame proteico inferiore della tiroideormoni [131]. È noto che la prevalenza della CFS è sostanzialmente più alta nelle femmine rispettoagli uomini. Inoltre, le donne con CFS hanno una probabilità significativamente maggiore di denunciareun inizio precoce della menopausa a causa di eventuali interventi chirurgici ginecologici (isterectomia eovariectomia) così come il dolore pelvico e l'endometriosi associata rispetto ai controlli.Le conseguenze di un'isterectomia e di una menopausa precoce determineranno un declinonei livelli degli ormoni sessuali. Bassi livelli di estrogeni possono influenzare il sistema immunitario, causandostanchezza cronica e disturbi del sonno. Infatti, come il delicato equilibrio tra estrogeni esi perde il progesterone, può insorgere una risposta infiammatoria impropria [132]. Ora è chiaro che il corretto funzionamento dell'asse HPA è importante per l'omeostasi. Comepazienti presenti con cambiamenti nell'asse HPA, è ragionevole chiedersi possibileimplicazioni neuroendocrine nell'eziopatogenesi della CFS. Tuttavia, la domanda principale èse le alterazioni dell'HPA sono implicate nella genesi della malattia o se sono secondarieallo sviluppo della CFS. A questo proposito, varrebbe la pena indagare quale sia il ruologiocato da squilibrio ormonale nella patogenesi della malattia [133]. Un'ipotesi popolare èla cosiddetta "condizione di carico allostatico", in cui il sistema neuroendocrino risponde ad astressor (stato allostatico) per ripristinare il set point fisiologico (omeostasi). Se questo il meccanismo si guasta, si verifica un sovraccarico allostatico e il modo in cui il corpo affronta ilstressor perpetua lo stress e la cronicità della condizione [134]. Forse, questa situazionepuò procedere disfunzioni dell'asse HPA. Tuttavia, prove evidenti a sostegno di ciòil suggerimento è ancora carente e sono necessari ulteriori studi per capire il ruolodi neuroendocrinologia nella patogenesi della CFS [135]. 

3.5. Disbiosi e permeabilità intestinale

Diversi articoli hanno evidenziato un'alterazione nella composizione del microbioma intestinale inPazienti con CFS e il coinvolgimento della disbiosi nella patogenesi della malattia è statoipotizzato [136–138]. In particolare, una diminuzione della diversità microbica e un caloIl numero di Firmicutes è stato trovato nei pazienti con CFS rispetto ai controlli [137]. Inoltre,altri studi hanno confermato una riduzione del rapporto Bacteroidetes/Firmicutes e un aumento delEnterobacteriaceae, fornendo così la prova di una completa riorganizzazione a livello intestinalecomposizione e funzione del microbioma [139,140]. L'uso dell'alterazione del microbiota come aè stato anche suggerito un biomarcatore diagnostico, ma la malattia si sovrappone ad altri disturbi intestinalipuò rappresentare un fattore di disturbo durante la diagnosi e la stratificazione dei pazienti [138]. Sebbene il microbioma intestinale sia cruciale in diversi disturbi, il ruolo della disbiosi inLa patogenesi della CFS deve essere completamente affrontata e il suo ruolo in questa malattia è ancora in corsodiscutere [141]. Dopo il sequenziamento dell'RNA 18S nelle feci di 49 pazienti con ME/CFS e39 individui sani, Mandrano et al. riportato una differenza non significativa in eucarioticodiversità [142]. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per comprendere appieno il microbioma intestinalecoinvolgimento nella patogenesi e nella progressione della malattia.La disbiosi è una causa ben nota di aumento della permeabilità intestinale. Questo fenomeno,noto anche come permeabilità intestinale, consente la traslocazione batterica nel flusso sanguigno, aumentando cosìinfiammazione sistemica tramite una risposta immunitaria mediata da livelli più elevati di LPSderivato da Enterobatteriaceae [26,143–145]. Traslocazione batterica più commensalee un aumento dell'infiammazione intestinale sono stati segnalati nei casi di ME/CFS rispetto acontrolli sani, simili a quanto già riscontrato nell'obesità, nel diabete, nel metabolismosindrome, steatosi epatica non alcolica e shock settico. [143,145–148]. Terapeuticointerventi volti a ristabilire l'aerobiosi e ridurre la permeabilità intestinalepuò essere utile in questo senso. È stato dimostrato che una dieta permeabile all'intestino, insiemecon sostanze antinfiammatorie e antiossidanti, è in grado di migliorare notevolmenteCFScondizioni [149]. Inoltre, dovrebbe esserlo anche l'uso di probiotici e/o prebioticiconsiderato, e studi preliminari su topi e ratti mostrano risultati promettenti [150–153]. Infine, sono stati riportati risultati positivi utilizzando il trapianto di microbiota fecale (FMT) inPazienti con CFS [154], ma sono necessarie ulteriori prove. Inoltre, diverse preoccupazioni in meritoFMT, ad esempio, la mancanza di coerenza, i problemi dei donatori, la sicurezza a lungo termine, ecc., continuano a cresceredubbi sulla sicurezza e la fattibilità, limitandone l'uso nella pratica clinica [155–159]. Complessivamente, questi dati sottolineano il coinvolgimento del microbioma intestinale nella malattiala patogenesi e la progressione dovrebbero essere ulteriormente analizzate e questo promettente romanzo terapeuticostrumenti mirati all'intestino permeabile e alla disbiosi potrebbero potenzialmente sorgere per i pazienti con CFS.

3.6. RNA non codificanti

Gli RNA non codificanti (ncRNA) controllano vari livelli di espressione genica, la cromatinaarchitettura, memoria epigenetica, trascrizione, splicing dell'RNA, editing e traduzione [160]. Un tipo specifico di ncRNA, i microRNA (miRNA), alterano e modulano diversi aspetti dello sviluppo, processi fisiologici e fisiopatologici [161]. Questa modulazione può essereottenuti in diversi modi: silenziando i geni, avviando la scissione dei rispettivimRNA bersaglio, o inibendo la traduzione genica dopo il legame completo o parziale al lorosequenza bersaglio [162]. L'espressione proteica alterata caratterizza il dolore cronico e contribuisce allo sviluppodi ipereccitabilità a lungo termine dei neuroni nocicettivi nella periferia. Inoltre,il sistema nervoso centrale è caratterizzato da cambiamenti espressivi delle molecole di segnalazione,trasmettitori, canali ionici o proteine ​​strutturali [163]. Poiché i miRNA fanno parte dei meccanismidell'espressione genica, è probabile che contribuiscano a questi cambiamenti.C'è bisogno di biomarcatori diagnostici imparziali e specifici per accelerare la ME/CFSdiagnosi e trattamento del paziente, come alcuni biomarcatori precedentemente proposti come l'attivina Bsono discussi in modo controverso [164,165]. I profili di miRNA rappresentano una strategia promettente perscoprire biomarcatori e più recentemente per diagnosticare i pazienti. Una limitazione per il biomarcatorestudi di scoperta in ME/CFS è il basso numero di partecipanti che sono stati reclutati.I pazienti con ME/CFS mostrano un'espressione differenziale dei geni che codificano per i miRNA che regolanocitotossicità, secrezione di citochine e apoptosi [166]. Pertanto, i miRNA hanno il potenzialeda utilizzare come biomarcatori per la diagnosi e la prognosi della malattia, ma è fondamentale trovarloun modo per rendere i marcatori il più precisi possibile per il paziente, considerando il sesso, l'età,e stile di vita. In effetti, è stato precedentemente dimostrato che l'espressione differenziale dei miRNAnella ME/CFS dipende anche dal sesso, dall'esercizio fisico e dallo stato di malattia. È estremamente importanteper allineare la valutazione e la rendicontazione con i Common Data Elements (CDE) nel soggetto umanoricerca per migliorare la qualità dei dati che consente confronti tra più studi [167]. 

Non sono ancora chiare le vie in cui ogni miRNA esercita la sua attività, ma diversi miRNAsono stati identificati come alterati nei pazienti con ME/CFS.La maggior parte dei miRNA espressi in modo differenziale nei pazienti con CFS sono coinvolti nel sistema immunitarioregolamento di risposta. Ad esempio, l'up-regulation di miR-150-5p è visibile in entrambi i linfociti Te la maturazione e la differenziazione delle cellule B e influenza il rilascio di cy pro-infiammatoriatoken. MiR-199-3p è un regolatore negativo di NF-κB e IL-8. Espressione miR-199-3p bassa,osservata nei soggetti ME/CFS, è collegata a scarsi risultati di sopravvivenza nei carcinomi, che possono interessareil carico fisiologico correlato alla malattia. Un altro miR disregolato-223 modulail TLR4/TLR2/NF-κVia di segnalazione B/STAT3 che colpisce di conseguenza l'infiammazioneespressione di citochine [161]. Le citochine rilasciate in risposta all'assalto infiammatorio,in particolare TNF- , sono soppressi direttamente da miR-130a{1}}p, riducendo l'infiammazione estress ossidativo associato. MiR-146a regola l'espressione di STAT1 e riduce l'IFN- secrezione, con conseguente perdita dell'effetto repressivo dei linfociti T regolatori, mentremiR-374a-5p regola l'espressione dell'ubiquitina ligasi, la via di segnalazione mTOR eproteina chemiotattica dei monociti (MCP)-1, fondamentale nella risposta infiammatoria e immunitaria.Il miR sovraespresso-4443 aumenta le citochine pro-infiammatorie attivando l'NF-κB percorso attraverso il targeting di TRAF4. L'espressione di miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,e miR-143 sono direttamente associati a una maggiore espressione di immuno-infiammatori correlatigeni che codificano per TNF- , IL-6 e COX-2 negli adolescenti con CFS [161]. Inoltre, NKle cellule hanno dimostrato i maggiori cambiamenti nell'espressione di miRNA con sovraregolazionedi hsa-miR-99b e hsa-miR- 330-3p. Ciò è coerente con il fenotipo ME/CFScaratterizzato da alterazioni dell'attività delle cellule NK [168]. Un altro fattore importante nella ME/CFS è la funzione endoteliale. Informazioni silenzioseregolatore 1 (Sirt1) riduce l'infiammazione e lo stress ossidativo e aumenta la produzionedi ossido nitrico attivando l'ossido nitrico sintasi endoteliale. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126 e miR-200c regolano la funzione endoteliale tramite l'asse Sirt1/eNOS ma ènecessario esplorare ulteriormente come si verifica questa regolazione e i suoi effettori [169]. Nel 2020, una nuova tecnica che consiste in una sfida allo stress post-sforzo che provocaÈ stata sviluppata la PEM nei pazienti con ME/CFS, che ha permesso di ottenere misurazioni del differenzialeespressione di miRNA circolanti in pazienti gravemente colpiti. Questo studio ha portato alscoperta e validazione di undici miRNA associati a ME/CFS e creazione diun algoritmo di apprendimento automatico che consente di classificare i pazienti ME/CFS in quattrocluster associati alla gravità dei sintomi, fornendo una base per lo sviluppodi un nuovo test non invasivo per la diagnosi di ME/CFS. Queste firme e cluster di miRNApotrebbero essere potenzialmente utilizzati per prevedere le risposte ai trattamenti farmacologici per la ME/CFSe può anche consentire ai medici di identificare le persone per le quali potrebbero essere tali trattamentibenefico [170]. I MiRNA non sono l'unico tipo di ncRNA con un ruolo promettente nella diagnosi di CFS eprognosi. Ruoli emergenti di lunghi RNA non codificanti (lncRNA) nella regolazione immunitaria e vengono scoperti processi patologici. I livelli nel sangue periferico mononuclearecellule (PMBC) di NTT ed EMX2OS (due lncRNA associati alla risposta immunitaria)sono stati associati a una ME/CFS più grave, suggerendo un potenziale valore diagnosticodi questi lncRNA. Per NTT, è stato proposto di esercitare la sua funzione sui geni vicinicoinvolti nella proliferazione cellulare, apoptosi o infiammazione, a causa delle sue grandi dimensioni (17 kb). UNmarcata correlazione positiva tra NTT e IFNGR1, un altro lncRNA, è stata osservata inME/CFS, suggerendo che l'asse NTT/IFNGR1 potrebbe svolgere un ruolo nella patogenesi della malattia.È stato riscontrato che il livello di espressione di EMX2OS ha PBMC elevati nei pazienti con CFS.Il ruolo di EMX2OS in PBMC non è attualmente chiaro e richiede più esperimentichiarito [171]. Insieme, gli studi menzionati in precedenza forniscono una base per sviluppare un integraleprogramma di diagnosi e prognosi che include non solo gli analiti metabolici ma anchequelli molecolari, come miRNA o lncRNA, per la diagnosi e la scelta del miglior trattamentoper i pazienti ME/CFS.

3.7. ME/CFS e COVID-19

Ad agosto 2021, l'epidemia di Coronavirus 2019 (COVID-19) causata dalSindrome respiratoria acuta grave Il Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha portato a quasi 216 milionicasi cumulativi, con 4,5 milioni di morti nel mondo (OMS, 2021, accesso il 31 agosto 2021).L'interesse clinico è recentemente passato dalla fase acuta a quella cronica del COVID{0}}che sta causando ulteriori problemi di gestione della malattia. In effetti, una parte del COVID-19i sopravvissuti non riescono a ripristinare la loro condizione preesistente e riferiscono sintomi debilitanti persistentiparagonato alla CFS diversi mesi dopo l'infezione acuta da COVID-19risoluzione [172–174]. Questa sindrome post-virale cronica è stata definita "COVID lungo" o "Covid post-acuto-19" ed è stato segnalato che colpisca i pazienti indipendentemente dalla gravità della sindromeinfezione acuta [175]. Tuttavia, va notato che il termine "COVID lungo", sebbeneampiamente utilizzato ora, è ancora poco definito, poiché lo sono molteplici entità oltre alla fatica cronicainclusi, sollevando così interrogativi sulla conclusività degli studi sul COVID lungo. Ina questo proposito, può essere utile la ricerca di base sui meccanismi molecolari e cellulari sottostantigrande aiuto nel definire di più sulla relazione tra sintomi post-COVID-19 e ME/CFS.Le stime del lungo-COVID variano ampiamente in base alla tempistica del follow-up. Uno studio riportache quasi il 90 per cento dei 143 pazienti ha manifestato almeno un sintomo, in particolare la stanchezzae dispnea, due mesi dopo il recupero dell'infezione acuta [176]. La percentuale di pazienticon sintomi persistenti a nove mesi di follow-up è stato riportato che è sceso al 30 percento,secondo uno studio di coorte prospettico longitudinale che includeva anche pazienti ambulatoriali con lievedecorso acuto della malattia, con affaticamento, perdita dell'olfatto e del gusto e "nebbia del cervello" tra ireclami riferiti più comuni [177]. Con un'ampia gamma di sintomi incentrati su affaticamento, nebbia cerebrale, mialgia diffusa,sonno non ristoratore e sintomi depressivi, il lungo-COVID assomiglia alla ME/CFS, che èfrequentemente associato a infezioni virali [178,179]. È interessante notare che gruppi di ME/CFS-likesintomi sono stati osservati a seguito di altri focolai di coronavirus, inclusa la SARS2001 e MERS nel 2012 [180]. La qualità della vita ridotta e il dolore e l'affaticamento persistenti eranosegnalato a 6 mesi dalla dimissione dall'ospedale nel 30% dei sopravvissuti alla SARS e alla MERS [181]. Oltre a questo, uno studio ha riportato che il 27% dei sopravvissuti alla SARS soddisfaceva i criteri per la ME/CFS41 mesi dopo l'infezione [182]. Inoltre, in una recente meta-analisi di post-infettivisintomi successivi a SARS e MERS, la stanchezza è stato il sintomo più debilitante nel 19,3%.di pazienti fino a 39 mesi dopo la risoluzione dell'infezione [183]. La prevalenza e la durata dei sintomi del COVID lungo che ricordano la ME/CFS sono ancorain fase di indagine e vi sono alcune incertezze a causa del paziente eterogeneopopolazioni, durata del follow-up e criteri di inclusione [184]. Finora solo pochi studihanno applicato criteri diagnostici ME/CFS. Un'analisi retrospettiva ha riportato che l'85,3 per centodi 231 sopravvissuti al COVID-19 raccolti dal database del genoma della popolazione lettone la biobanca nazionale ha raggiunto la soglia per la diagnosi di ME/CFS, con tre o più a lungo termineSintomi simili alla ME/CFS persistono a 6 mesi di follow-up [185]. Un centro unicostudio prospettico longitudinale ha rilevato che solo il 13 per cento di 130 pazienti con malattia da moderata a graveLa polmonite da COVID{0}} ha soddisfatto i criteri per la ME/CFS 6 mesi dopo la dimissione [186]. In un piccolo studio pilota a centro singolo, sono state riscontrate caratteristiche simili alla ME/CFS nel 27% di 37 casi di COVID-19 sopravvissuti, sei mesi dopo il recupero, senza differenze nell'infiammazione clinica, polmonefunzione, catena leggera del neurofilamento sierico (un biomarcatore di danno assonale) e obiettivotest cognitivi quando si confrontano pazienti con e senza caratteristiche simili alla ME/CFS [187]. Un altro studio ha rilevato che il 14,2% dei 120 sopravvissuti a COVID-19 ha soddisfatto la diagnosi ME/CFScriteri 6 mesi dopo l'insorgenza dell'infezione [188]. Una serie di casi ha descritto modelli simili a ME/CFSdopo la risoluzione dell'infezione da COVID{0}} in tre adolescenti e giovani adulti 6 mesi doporecupero [189]. Nonostante le somiglianze tra i sintomi dei pazienti con COVID lungo e la ME/CFS,sono necessarie ulteriori prove per elencare il COVID-19 tra le infezioni associate alla ME/CFS.Infine, ulteriori indagini con follow-up più lunghi, criteri più uniformi per la ME/CFSdiagnosi, sia in regime di ricovero che ambulatoriale, con infezioni di diversa gravità e agruppo di controllo di persone affette da altre infezioni è necessario per caratterizzare meglio il rischiofattori, prevalenza e progressione di caratteristiche simili a COVID ME/CFS da lungo tempo e alla progettazioneinterventi e trattamenti specifici.

4. Discussione

Complessivamente, le informazioni presentate mostrano che la ME/CFS è una malattia sistemica complessache colpisce molti organi. Esaminando i percorsi e i sistemi più importanti associaticon patogenesi e sintomi della malattia, la nostra recensione incoraggia a rendere contoLa ME/CFS come una malattia multifattoriale che non può essere diagnosticata o trattata in modo appropriato se lo ènon è considerato nella sua interezza. Di conseguenza, qualsiasi metodo diagnostico basato su esami del sangueoppure i biomarcatori devono tenere conto dell'eterogeneità e della complessità della malattia. Inoltre,la variabilità interindividuale nelle manifestazioni della ME/CFS è sorprendente e dovrebbe essere considerataquando si sviluppano nuovi strumenti terapeutici. Dovrebbero essere approcci personalizzati e su misurasi riferiva a una terapia valida per tutti a questo riguardo, ma resta ancora molto da chiariredefinire specifici sottogruppi di pazienti.Sebbene siano urgentemente necessari ulteriori studi, il nostro riassunto fornisce una panoramica generaleche possono essere utili per fornire una migliore comprensione della patogenesi della ME/CFS e per trovare informazioninuove opportunità diagnostico/terapeutiche per una malattia che, sebbene fortemente debilitante,è ancora in gran parte inesplorato.

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