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Cistanche può migliorare la funzione immunitaria e ha un effetto antitumorale

Astratto: L'emergenza diimmuneinibitori del checkpoint (ImmuneCheckpoint Inhabitor, ICI) ha migliorato il tasso di sopravvivenza globale dei pazienti con vari tumori malignitumori. Tuttavia, il problema della resistenza alla terapia ICI rimane un grosso ostacolo che ne limita l'applicazione clinica. L'insorgenza di resistenza ai farmaci è correlata a vari fattori, incluso il livello di espressione di PD-L1 intumorecellule, iltumoremicroambiente e il carico di mutazione genica che determina il set point immunitario del tumore.

Nel 2017, gli scienziati hanno avanzato la teoria del tumoreimmunesetpoint, che ritiene che vi sia uno stato immunitario in particolaretumoretessuto, cioè il "checkpoint" è una combinazione di fattori stimolatori e inibitori dell'ospite e dell'ambiente, che determina il grado diimmunerisposta antitumorale del sistema. Il trattamento è efficace solo se l'effetto dell'immunoterapia supera il "set point".

Recenti studi di sequenziamento metagenomico hanno rivelato che il microbiota intestinale è un altro mediatore chiave di questotumoreimmuneposto di blocco. Gli studi hanno dimostrato che l'uso di antibiotici prima di iniziare la terapia con ICI riduce la diversità del microbiota intestinale nei pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule, portando a scarsi risultati del trattamento. L'uso del microbiota intestinale in aggiunta alla terapia ICI è diventata una nuova direzione per affrontare la resistenza all'ICI.

Il 14 gennaio 2022, un gruppo di ricerca composto da Canada, Svizzera e Francia ha pubblicato un articolo intitolato "Un polifenolo naturale esercita attività antitumorale e aggira la resistenza anti-PD-1 attraverso gli effetti sul microbiota intestinale" sulla prestigiosa rivista Cancer Scoperta (Figura 1), che dimostra per la prima volta che la castalagina isolata da Camu-camu (CC) altera la composizione microbica intestinale e rimodella iltumoremicroambiente interagendo direttamente con i batteri commensali intestinali, stimolano iltumoreper produrre una risposta anti-PD-1 più forte per superare efficacemente il problema della resistenza ai farmaci.

Figura 1. Risultati della ricerca (Fonte: Cancer Discovery)

Camùil frutto, noto anche come camme, è originario della foresta pluviale dell'alto Rio delle Amazzoni nella Repubblica del Perù. Ha la forma di un chicco d'uva e ha un diametro del frutto di 2-3 cm. Il frutto è di un bel rosso porpora a maturità e la polpa è bianca quasi traslucida. Camu Camu contiene una dose estremamente elevata di vitamina C naturale, il cui contenuto è 60 volte quello degli agrumi e si ritiene abbia attività antiossidanti e antinfiammatorie. Inoltre, gli scienziati hanno recentemente scoperto che il camu camu può anche svolgere un ruolo prebiotico protettivo aumentando l'abbondanza di Akkermansia muciniphila e Bifidobacterium nell'intestino per alleviare l'obesità e i relativi disordini metabolici nei topi.

Il presente studio ha rilevato che la combinazione di CC e anti-PD-1 è inibitatumorecrescita più del solo trattamento. In un modello murino di carcinoma mammario resistente alla terapia anti-PD-1, l'integrazione con CC supera in una certa misura il problema della resistenza ai farmaci. Attraverso ulteriori esplorazioni, si è riscontrato che ilanti-tumorel'effetto di CC dipende dal microbiota intestinale e può aumentare la diversità del microbioma e contribuire al cambiamento della composizione del microbioma. I ricercatori hanno anche scoperto che l'attività antitumorale di CC dipendeva anche dai linfociti T CD8 più ed era associata a batteri immunogenici come Ruminococcus, Christensenellaceae R-7group e Biliophilus. Bilophila) e Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) in abbondanza (Fig. 2).

Figura 2. L'effetto di CC sulla composizione microbica e la sua correlazione con l'attività antitumorale dei linfociti T CD8 più (Credit: Cancer Discovery)

CC è costituito da più di 50 composti, ognuno dei quali contribuisce al mantenimento delle sue proprietà prebiotiche, ma qual è il componente che influisce sulla composizione della flora ed esercita la suaantitumoraleeffetto? Con l'aiuto della cromatografia liquida ad alte prestazioni, questo studio ha identificato un polifenolo bioattivo di CC, l'ellagitannino di castagno, come base molecolare affinché CC eserciti il ​​suo effetto antitumorale (Figura 3). Per confermare questa scoperta, lo studio ha ripetuto gli esperimenti di cui sopra con ellagitannino di castagno, dimostrando che l'ellagitannino di castagno da solo può alterare la composizione microbica intestinale, indurre sistemiciimmunerisposte e influenzano i linfociti T CD8 più. Ulteriori esplorazioni hanno scoperto che l'ellagitannino di castagno può superare in una certa misura la resistenza dell'anti-PD-1 e il suoeffetto antitumoraleè legato all'abbondanza di Ruminococcus. Molecolarmente, l'ellagitannino di castagno si lega preferenzialmente all'involucro cellulare del Ruminococcus, innescando successivi effetti antitumorali.

Figura 3. Esperimenti di etichettatura e immagini rappresentative di ellagitannini di castagno etichettati in modo fluorescente con diversi batteri (Credit: Cancer Discovery)

Questo studio è il primo a scoprire che gli ellagitannini di castagno sono isolati dal camucamuavereantitumoraleeffetti interagendo direttamente con i batteri commensali, rimodellando così iltumoremicroambiente. Inoltre, l'ellagitannino di castagno è stato in grado di ristabilire l'efficacia della terapia anti-PD-1 in un modello preclinico di resistenza anti-PD-1. Questo è il primo studio a dimostrare una dipendenza dal microbiomaantitumoraleeffetto di un singolo polifenolo come prebiotico, aprendo la strada a futuri studi clinici che utilizzano l'ellagitannino di castagno in aggiunta all'ICI nei pazienti oncologici.

In effetti, le strategie per alterare il microbiota intestinale attraverso l'intervento umano per migliorare l'immunoterapia hanno ricevuto crescente attenzione da parte dei ricercatori. Nel 2015, l'Università di Chicago Ayelet S et al ha scoperto che la somministrazione orale di bifidobatteri ai soli topi può ottenere lo stesso livello di effetto degli immunosoppressori anti-PD-L1 e la combinazione di bifidobatteri e anticorpi anti-PD-L1 può promuovere piccoliAntitumoraleimmunità nei topi, inibisce quasi completamente il melanoma del topo. Nel 2020, gli scienziati giapponesi hanno scoperto che i probiotici vengono utilizzati anche come intervento nell'immunoterapia clinica di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato. I pazienti sono stati trattati con Clostridium butyricum MI-YAIRI 588 duranteimmuneTerapia di blocco del checkpoint. I risultati hanno mostrato che il trattamento con probiotici era associato al prolungamento della sopravvivenza globale. Inoltre, il Bifidobacterium K57 ha anche mostrato un buon potenziale effetto terapeutico nella terapia sinergica con bloccanti del PD-1 o oxaliplatino. In conclusione, come classe di probiotici sicuri ed efficaci, i probiotici mostrano un grande potenziale di sviluppo nell'intervenire sulla flora intestinale per miglioraretumoreimmunoterapia.