Polifenoli dietetici antietà e potenziali meccanismi Parte 2

3. Potenziali meccanismi antietà

3.1. Gli effetti antiossidanti dei polifenoli

Secondo la teoria dei radicali liberi, l'invecchiamento deriva da uno squilibrio cronico (quantità extra di ROS) tra ROS e antiossidanti, chiamato anche stress ossidativo, che porta alla senescenza cellulare, alterazioni funzionali e condizioni patologiche [97,98] come discusso sopra. È noto che molti composti polifenolici possiedono proprietà antiossidanti. In quanto antiossidanti esogeni, i polifenoli possono combattere i ROS mediante almeno quattro meccanismi, come evidenziato di seguito.

Il glicoside di cistanche può anche aumentare l'attività della SOD nei tessuti del cuore e del fegato e ridurre significativamente il contenuto di lipofuscina e MDA in ciascun tessuto, eliminando efficacemente vari radicali reattivi dell'ossigeno (OH-, H₂O₂, ecc.) e proteggendo dai danni al DNA causati da radicali OH. I glicosidi feniletanoidi di Cistanche hanno una forte capacità di scavenging dei radicali liberi, una maggiore capacità riducente rispetto alla vitamina C, migliorano l'attività della SOD nella sospensione dello sperma, riducono il contenuto di MDA e hanno un certo effetto protettivo sulla funzione della membrana dello sperma. I polisaccaridi Cistanche possono migliorare l'attività di SOD e GSH-Px negli eritrociti e nei tessuti polmonari di topi sperimentalmente senescenti causati dal D-galattosio, nonché ridurre il contenuto di MDA e collagene nei polmoni e nel plasma e aumentare il contenuto di elastina, hanno un buon effetto scavenging su DPPH, prolunga il tempo di ipossia nei topi senescenti, migliora l'attività della SOD nel siero e ritarda la degenerazione fisiologica del polmone nei topi senescenti sperimentalmente Con la degenerazione morfologica cellulare, gli esperimenti hanno dimostrato che Cistanche ha la buona capacità antiossidante e ha il potenziale per essere un farmaco per prevenire e curare le malattie dell'invecchiamento cutaneo. Allo stesso tempo, l'echinacoside in Cistanche ha una significativa capacità di eliminare i radicali liberi DPPH e può eliminare le specie reattive dell'ossigeno, prevenire la degradazione del collagene indotta dai radicali liberi e ha anche un buon effetto riparatore sul danno dell'anione dei radicali liberi della timina.

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In primo luogo, i polifenoli possono eliminare direttamente i ROS a causa della presenza di gruppi idrossilici fenolici sulle loro molecole. La capacità di scavenging dei ROS dei polifenoli dipende dal numero e dalla posizione del gruppo ossidrilico e dai pattern dei sostituenti, nonché dalla glicosilazione delle molecole fitochimiche [99–101]. Ad esempio, kaempherol-3,7,4'-trimetiletere, kaempherol-3,4'-dimetiletere, kaempherol{{10}}neoesperidoside e kaempferol, che hanno 1 (in la posizione 5-), 2, 3 e 4 sostituzioni idrossiliche, rispettivamente, sono rispettivamente 0, 1,0, 1,6 e 2,7 volte l'attività antiossidante equivalente del Trolox [102]. Questi dati suggeriscono che i composti fenolici con più gruppi idrossilici possono avere una maggiore capacità antiossidante. Inoltre, i modelli di sostituzione nell'anello B e nell'anello A, così come il 2, 3-doppio legame (insaturazione) e il gruppo 4-osso nell'anello C, sono importanti per l'antiossidante capacità dei composti [103,104]. Polifenoli con un gruppo 30,40 -o-diidrossile nell'anello B, un legame 2,3-doppio combinato con un gruppo 4-cheto nell'anello C e un {{ Il gruppo 40}}idrossile aveva la più alta attività antiossidante [103,105]. I flavanoli con una parte galloilica avevano una maggiore attività antiossidante rispetto a quelli senza, e un gruppo 30,40,50 -triidrossi dell'anello B ne migliorava ulteriormente l'efficacia [103,105]. Quando le posizioni C-3' e 4' nell'anello B dei flavonoidi sono sostituite da gruppi idrossilici, l'attività antiossidante migliora notevolmente, tuttavia, i numeri e le posizioni sostitutive di metossile e glicosile sembrano avere scarso effetto sull'antiossidante attività [106]. In uno studio sugli animali, i topi C57BL/6J hanno ricevuto una dieta ricca di polifenoli con estratto di buccia d'uva (PGE) a una dose di 200 mg/kg di peso corporeo (PC)/giorno per una 3-settimana, 6- mese e durata della vita [107]. I risultati di questo studio hanno mostrato che l'alimentazione con PGE per tutta la vita ha provocato un cambiamento transitorio ma significativo nella curva di sopravvivenza, sebbene non abbia influenzato il tasso di sopravvivenza globale degli animali [107]. Questi effetti della PGE sono associati a percorsi di segnale potenziati coinvolti nell'omeostasi energetica, nella difesa antiossidante e nella biogenesi mitocondriale, compresa la stimolazione SIRT [107].

In secondo luogo, i polifenoli possono esercitare attività antiossidante regolando la produzione e l'attività degli enzimi endogeni antiossidanti e ossidasi. Come meccanismo primario di neutralizzazione degli ossidanti, due enzimi intracellulari, l'ossido dismutasi di sodio 1 (SOD1) nel citosol e la SOD2 nella matrice dei mitocondri, convertono rapidamente il superossido in perossido di idrogeno. Il perossido di idrogeno viene ulteriormente disattivato dalla catalasi (CAT) o dalla glutatione perossidasi (GSH-Px) in acqua e ossigeno. Numerosi studi hanno riportato che la curcumina (8 mg/kg) [108], l'EGCG (100 mg/kg) [109] o la quercetina (0,027% nella dieta) [110] hanno invertito lo stress ossidativo causando una riduzione dei livelli di GSH e SOD nei topi o nei ratti. Il resveratrolo protegge dal danno ossidativo aumentando le espressioni di SOD1, CAT ed emeossigenasi-1 (HO- 1) così come l'attività della SOD [111,112]. Allo stesso modo, la somministrazione orale di flavonoidi epimedium ha migliorato le attività CAT e GSH-Px rispettivamente del 13,58% e del 5,18% in D. melanogaster [113]. La genisteina ha aumentato in modo dose-dipendente il GSH-Px nelle cellule di cancro al seno [114]. Il flavonoide crisina e i suoi derivati ​​​​mostrano un'elevata selettività dell'efflusso di GSH (trasporto di GSH intracellulare fuori dalla cellula), che può essere utilizzato per uccidere le cellule tumorali chemioresistenti [115].

In terzo luogo, i polifenoli possono potenziare l'attività antiossidante cellulare regolando le vie mediate da Nrf2-. Nrf2 è un fattore trascrizionale che regola l'espressione di diversi enzimi disintossicanti, tra cui SOD, GPx1, GSH, NADP(H) chinone ossidoreduttasi 1 (NQO1), GST e HO-1, legandosi agli elementi di risposta antiossidante ( ARE) nelle regioni promotrici dei geni di questi enzimi [116]. Numerosi polifenoli, tra cui EGCG [117], luteolina [118], curcumina [119] ed epicatechina [120] possono migliorare l'attività di legame al DNA di Nrf2 o l'espressione proteica e successivamente aumentare l'espressione di NQO1, HO-1 e SOD. Il resveratrolo (25–50 µM) ha aumentato di 2.5-volte i livelli della proteina NQO1 e da 3- a 5-volte l'attività enzimatica di NQO1 nelle cellule k562 umane [121]. Il possibile meccanismo molecolare è che il resveratrolo interrompe il complesso Nrf2-Keapl nel citosol, che stimola la traslocazione di Nrf2 nel nucleo dove individua la regione del promotore 5' contenente ARE di NQO1, portando alla sua attivazione trascrizionale [121].

Infine, ci sono prove emergenti che dimostrano che i polifenoli possono contrastare i ROS regolando i microRNA (miRNA, vedi maggiori dettagli nella sezione successiva). I microRNA (miRNA) sono RNA endogeni, non codificanti, a filamento singolo e corti (19-22 di 22 nucleotidi). la sequenza dei miRNA si lega in modo specifico al 30 UTR dell'mRNA per reprimere o indurre la traduzione per regolare diversi percorsi e processi biologici, tra cui la morte e la proliferazione cellulare e malattie umane come il cancro e l'invecchiamento. Fino ad ora, più di 38.589 miRNA sono stati catalogati in airbase (http://www.mirbase.org, accesso il 1° dicembre 2020) e si prevede che quasi il 60% di tutte le trascrizioni umane sia regolato dai miRNA [122]. Recentemente è stato scoperto che alcuni polifenoli, tra cui quercetina, esperidina, naringenina, antocianina, catechina e curcumina, invertono i cambiamenti dei miRNA indotti dal mutante ApoE, tra cui mmu-miR-291b-5p, mmu-miR -296-5p, mmu-miR-30c-1, mmu-miR-467b e mmu-miR-374, che regolano collettivamente 34 percorsi comuni, tra cui la via del metabolismo del GSH [123]. Un altro studio ha scoperto che la curcumina sottoregola l'espressione di miR-17-5p, miR-20A e miR-27a, che ha dimostrato di modulare la produzione di ROS [124]. L'integrazione dietetica di quercetina (2 mg/g di dieta, 6 settimane) ha aumentato i livelli di espressione di miR-122 e miR-125b epatici nei topi obesi indotti da una dieta ricca di grassi [125], che erano associati a fattore redox 1, un modulatore dello stress ossidativo [126]. Pertanto, come mostrato nella Figura 1, i polifenoli possono proteggere le cellule dallo stress ossidativo mediante molteplici meccanismi. In effetti, è stato dimostrato che la curcumina potrebbe eliminare direttamente i ROS [127], aumentare l'espressione di antiossidanti endogeni [108], attivare la via Nrf2 [119] e modulare i miRNA [128].

3.2. Polifenoli e senescenza cellulare

3.2.1. Senescenza cellulare e invecchiamento

L'invecchiamento, che accade a ogni creatura vivente, è un complicato processo degenerativo. Una delle prime testimonianze scritte della ricerca umana di farmaci anti-invecchiamento si trova nella prima monografia della farmacia cinese, Shennong Materia Medica, nel 220 a.C. In effetti, gli scienziati cercavano costantemente di decifrare le forze motrici dietro l'invecchiamento e circa 300 teorie sull'invecchiamento sono stati proposti, tuttavia, non ce n'è uno dominante che sia stato generalmente accettato dalla comunità scientifica per spiegare in modo convincente il processo di invecchiamento [129]. Tra le prime teorie sull'invecchiamento, la teoria dell'attività definisce l'invecchiamento come il mantenimento delle attività e degli atteggiamenti dei giovani e del medioevo il più a lungo possibile [130]. La teoria evolutiva indica che l'invecchiamento non è guidato dal danno, ma causa danni agli organelli e declino funzionale [131]. Invecchiare è un programma di sviluppo, che non si ferma mai. La teoria dei radicali liberi propone che l'invecchiamento sia il risultato di danni cumulativi a DNA, proteine, lipidi e altre macromolecole causati da radicali liberi non neutralizzati [132]. Esiste un equilibrio dinamico tra ossidanti (ROS e specie reattive dell'azoto, RNS) e antiossidanti nel corpo. I ROS, principalmente anione superossido (O2–˙), sono principalmente prodotti dai mitocondri durante la produzione di energia (circa il 2% del consumo totale di ossigeno) [133]. Il superossido viene rapidamente convertito in perossido di idrogeno da due enzimi intracellulari, SOD1 nel citosol e SOD2 nella matrice dei mitocondri. Il perossido di idrogeno viene ulteriormente convertito in acqua e ossigeno mediante catalasi o GPx [134]. Anche il GSH antiossidante endogeno e gli antiossidanti esogeni, comprese le vitamine C ed E, i polifenoli alimentari sono importanti spazzini di ROS. Lo squilibrio cronico (quantità extra di ROS) tra ROS e antiossidanti porta a senescenza cellulare, alterazioni funzionali e condizioni patologiche [97,98].

La senescenza (dal termine latino "senex", che significa invecchiare), o invecchiamento cellulare, è un arresto irreversibile del ciclo cellulare nella fase G1, provocato da un eccessivo stress o danno intracellulare o extracellulare [135,136]. La senescenza è necessaria per limitare la replicazione di cellule vecchie e danneggiate e altre alterazioni dannose, inattivando così la potenziale trasformazione maligna [135,137]. Sulla base della cinetica dei processi di senescenza cellulare, la senescenza cellulare può essere principalmente classificata come senescenza acuta (transitoria) o cronica (persistente). Mentre la senescenza acuta fa parte dei normali processi biologici necessari per mantenere l'omeostasi fisiologica e ha un effetto benefico sui tessuti durante lo sviluppo embrionale, la guarigione delle ferite o la riparazione dei tessuti, la senescenza cronica ha effetti dannosi all'interno delle cellule e dei tessuti, in particolare negli anziani perché queste cellule e i tessuti non sono in grado di pulire le cellule danneggiate attraverso il processo autofagico e porta all'invecchiamento e a malattie associate all'invecchiamento come il cancro [138]. Prove crescenti mostrano che le cellule senescenti si accumulano nei tessuti di esseri umani, primati e roditori con l'età [139], e l'accumulo di cellule senescenti è stato anche associato a malattie legate all'invecchiamento come il diabete [140], l'aterosclerosi [141] e l'obesità [142]. È interessante notare che è stato dimostrato che lo stress ossidativo è uno dei principali induttori della senescenza cellulare [143,144]. Pertanto, si è tentati di ipotizzare che i polifenoli come antiossidanti esogeni possano avere il potenziale per prevenire la senescenza cellulare e quindi il processo di invecchiamento.

3.2.2. Gli effetti dei polifenoli sulla senescenza cellulare

Il trattamento con polifenoli ha effetti benefici su alcuni tipi di malattie grazie alla loro azione di prevenzione della senescenza cellulare. Il trattamento combinato con un farmaco senolitico Dasatinib e quercetina, un flavonolo ben studiato presente in molte piante, ha ridotto l'accumulo di cellule senescenti nel tessuto adiposo sopprimendo l'attività della galattosidasi associata alla senescenza [145]. In accordo con questa scoperta in vitro, la combinazione di Dasatinib e quercetina ha alleviato la fibrosi polmonare idiopatica correlata alla senescenza [146]. In un modello murino di senescenza SAMP8, il gruppo che ha consumato una dieta con 532 mg/kg di fenoli di olio d'oliva per 4,5 mesi ha mostrato livelli significativamente più bassi di danno ossidativo nel cuore e ha indotto l'espressione genica correlata alla longevità rispetto al gruppo che ha consumato una dieta con solo 44 mg/kg di polifenoli dell'olio di oliva [39]. Coerentemente, è stato dimostrato che il trattamento cronico del polmone umano pre-senescente e dei fibroblasti cutanei umani neonatali con 1 µM di idrossitirosolo o 10 µM di oleuropeina aglicone ha ridotto efficacemente il numero di cellule senescenti, come dimostrato misurando il numero di cellule -galattosidasi-positive e l'espressione della proteina p16 [147]. . In linea con questa scoperta, il trattamento con oleuropeina ha ritardato la comparsa della morfologia della senescenza e ha esteso la durata della vita delle cellule IMR90 e WI38 dei fibroblasti embrionali umani di circa il 15% [148]. È stato riportato che l'acido gallico sopprime l'attività della -galattosidasi e l'espressione di marcatori di stress ossidativo nelle cellule di fibroblasti embrionali di ratto [149]. Questi risultati suggeriscono che i polifenoli possono essere in grado di modulare la senescenza cellulare influenzando così il processo di invecchiamento.

3.3. I polifenoli possono esercitare effetti anti-invecchiamento prendendo di mira il microRNA

I microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA non codificanti secrete dalle cellule nei fluidi corporei periferici, inclusi sangue, saliva e urina, sia in associazione con proteine ​​leganti l'RNA come Argonaute 2, sia legate a lipoproteine ​​ad alta densità, e alcuni i miRNA circolatori sono stati proposti come biomarcatori non invasivi dell'invecchiamento [150]. È stato dimostrato che numerosi miRNA influenzano direttamente la durata della vita, come dimostrato dalla sovraespressione o dal knockdown del miRNA in C. elegans, Drosophila e topi. Questi miRNA, come miR-125, miR-17, let-7, AGO1 e AGO2, regolano ben note vie di segnalazione dell'invecchiamento, incluso il bersaglio della rapamicina (TOR), insulina/ segnalazione del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), sirtuine deacetilasi, segnalazione mitocondriale/ROS e risposta al danno del DNA [151]. Inoltre, utilizzando cellule o modelli murini, diversi miRNA, tra cui miR-1000, miR-455-3p, miRNA-17/20a e miR-34a, hanno dimostrato di prolungare la longevità migliorando le disfunzioni causate dall'invecchiamento di organi come il cervello [152], i muscoli [153], le ossa [154] e il cuore [155], rispettivamente. Tuttavia, la maggior parte degli studi che esplorano e identificano i miRNA che modulano la durata della vita hanno utilizzato C. elegans e Drosophila, e miR-17 è l'unico miRNA che è stato segnalato per prolungare direttamente la durata della vita nei topi [156].

Mentre gli studi che studiano gli effetti dei polifenoli sull'espressione dei miRNA sono limitati, che è un'area intrigante da esplorare in futuro, prove emergenti mostrano che l'assunzione alimentare di alcuni polifenoli modula l'espressione dei miRNA che sono coinvolti nella longevità. Uno studio ha rilevato che una bassa dose di integrazione di quercetina, esperidina, naringenina, antocianina, catechina o curcumina (0,006 percento, p/p, due settimane) nella dieta modulava l'espressione di un'ampia gamma di miRNA e rettificato i cambiamenti indotti da ApoEmutazione dei miRNA nei fegati di topi con deficit di ApoE [123]. Questi miRNA modulati con polifenoli, inclusi mmu-miR-291b{-5p, mmu-miR-296-5p, mmumiR-30c-1, mmu-miR{ {14}}b e mmu-miR-374 regolano 30 vie comuni, tra cui la via di segnalazione MAPK, la via di segnalazione del calcio, la via di segnalazione dell'insulina e la fosforilazione ossidativa, alcune delle quali sono coinvolte nella longevità in topi [123]. Inoltre, miR-17, un miRNA della longevità dei mammiferi che prende di mira direttamente il substrato del recettore dell'insulina (Irs1) e l'adenilato ciclasi 5 (Adcy5), può essere regolato dai polifenoli. Ad esempio, catechina, proantociani, naringina [123] e genisteina [157] hanno sovraregolato l'espressione di miR- 17 nei topi. Allo stesso modo, l'espressione di let-7, un miRNA di longevità comune conservato in C. elegans, Drosophila, topo e uomo, è stata potenziata da catechina, proantociani e naringina nei topi ApoE [123]. Pertanto, alcuni polifenoli possono agire attraverso i miRNA per regolare i percorsi correlati all'invecchiamento, sopprimere l'infiammazione e la produzione di ROS e migliorare il metabolismo lipidico, portando a una durata di vita più sana ed estesa [128]. L'effetto dei polifenoli sull'espressione dei miRNA potrebbe non essere specifico. Ad esempio, è stato dimostrato che l'epicatechina modula più di 73 miRNA coinvolti in varie funzioni cellulari nelle cellule endoteliali umane [158]. Nei pazienti diabetici, l'assunzione alimentare di estratto d'uva (8.1-16.2 mg di polifenoli) ha sovraregolato miR-21, miR-181b, miR-663 e miR{{38 }}c impegnato con i livelli più bassi di citochine infiammatorie come IL-6, ligando della chemochina 3, IL-1 e TNF- [159]. Tuttavia, non è chiaro se qualcuno di questi miRNA media direttamente l'azione antinfiammatoria dell'estratto d'uva.

3.4. Polifenoli e NO Biodisponibilità

La disfunzione endoteliale, derivante da infiammazione, obesità, diabete, ipertensione, iperlipidemia e altre sindromi metaboliche correlate, è una delle principali cause patogene di malattie cardiovascolari [160]. La disfunzione endoteliale compromette la produzione e la biodisponibilità dell'ossido nitrico endoteliale (NO) sintasi (eNOS) derivato dall'NO, che è il regolatore chiave del tono vascolare, della pressione sanguigna e dell'infiammazione vascolare [161]. Anche la produzione endoteliale e la biodisponibilità di NO diminuiscono progressivamente con l'invecchiamento [162], il che è almeno parzialmente attribuito all'aumento della produzione di ROS [163,164]. In condizioni normali, eNOS è accoppiato per generare NO dall'ossidazione della L-arginina. Tuttavia, l'eccesso di stress ossidativo provoca l'ossidazione della tetraidrobiopterina, un cofattore critico per eNOS, che porta al disaccoppiamento di eNOS dalla produzione di NO, ma una diversione per ridurre l'ossigeno per formare superossido [165,166], riducendo così la biodisponibilità di NO che successivamente accelera lo sviluppo delle malattie vascolari [163,164]. Pertanto, promuovere l'espressione/attività di eNOS e/o la biodisponibilità di NO sarebbe un metodo efficace per alleviare la disfunzione endoteliale associata all'invecchiamento e successivamente ritardare lo sviluppo di malattie cardiovascolari. Numerosi studi hanno dimostrato che i composti polifenolici hanno azioni protettive sulla sindrome cardiometabolica [167], tra cui l'espressione/attività di eNOS e la biodisponibilità di NO sono i meccanismi più determinati [161,168-170]. La morin, un flavonoide, può proteggere efficacemente i miociti ventricolari umani, le cellule endoteliali della vena safena e gli eritrociti dal danno indotto dagli ossiradicali [171]. Inoltre, il trattamento con morin ha promosso la produzione di NO mediata da eNOS e la vasodilatazione dell'aorta nei topi diabetici indotti da STZ attivando la via di segnalazione Akt [172,173]. Come accennato in precedenza, il resveratrolo ha attirato crescenti interessi di ricerca [174,175]. Il trattamento con resveratrolo ha aumentato l'attività trascrizionale di eNOS e la produzione di NO derivata da eNOS nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana [176]. L'acido protocatechuico (PCA) è un importante metabolita dei polifenoli del tè verde con una forte proprietà antiossidante [177]. La somministrazione di PCA (200 mg/kg/giorno) ha migliorato significativamente la vasodilatazione indotta da insulina e IGF-1-nei ratti ipertesi spontaneamente invecchiati attraverso l'attivazione della via PI3K/NOS/NO [178]. È stato dimostrato che la cianidina-3-glucoside (Cy3G), una tipica antocianina che si trova nelle piante dal colore intenso [179], promuove l'espressione della proteina eNOS e successivamente aumenta la produzione di NO nelle cellule endoteliali dell'arteria bovina [170]. È interessante notare che più polifenoli, tra cui catechina, oleuropeina, quercetina ed EGCG, sono stati trovati per ridurre i nitriti a NO nello stomaco, suggerendo che i polifenoli possono essere un riducente dei nitriti a causa dei gruppi idrossilici sull'anello fenolico [180]. Inoltre, 12 settimane di integrazione con curcumina hanno migliorato la funzione endoteliale dell'arteria di resistenza aumentando la biodisponibilità vascolare di NO e riducendo lo stress ossidativo [181]. Nei ratti diabetici, il trattamento con estratto di tè verde, che è composto principalmente da EGCG, ha migliorato la riduzione della tetraidrobiopterina indotta dal diabete, il disaccoppiamento di eNOS, e quindi ha aumentato la biodisponibilità di NO e ridotto lo stress ossidativo [165].

3.5. I polifenoli possono promuovere la funzione mitocondriale

In addition to the direct action on eNOS expression/activity, polyphenols were reported to activate Sirt1 [182,183], which is an upstream regulator of eNOS [184,185], therefore Sirt1-mediated mitochondrial biogenesis might underlie the anti-aging actions of polyphenols against oxidative stress. Indeed, resveratrol treatment increased mitochondrial biogenesis in wild-type mice but not eNOS knockout mice [179]. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α), the key regulator in mitochondrial biogenesis, has been reported to protect against aging-related diseases [16,185]. In vivo, resveratrol promoted liver PGC-1α activity and significantly extended the lifespan of mice fed a high-calorie diet [186]. In vitro, resveratrol treatment increased adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation in CHO  cells [186], suggesting the involvement of AMPK/Sirt1 signaling pathway in the action of resveratrol extending lifespan in mammals. Polyphenols treatment (resveratrol, apigenin, and S17834, a synthetic polyphenol) have been reported to phosphorylate AMPK in HepG2 cells, thereby subsequently protecting hepatocytes from high glucose-induced lipid accumulation [187]. Dysfunctional mitochondria can cause imbalanced ROS accumulation based on the free radical theory, which may exacerbate the progress of aging. Thus, targeting mitochondrial function can be an effective approach to slow aging. Interestingly,  resveratrol treatment can improve the quality of oocytes from aged cows (>10 anni) sovraregolando la biogenesi mitocondriale [188], suggerendo un potenziale meccanismo per rallentare l'invecchiamento materno. L'idrossitirosolo, un composto fenolico presente nell'olio d'oliva, ha effettivamente aumentato il numero di mitocondri nelle cellule 7PA2, un modello cellulare ben consolidato per studiare l'AD [189], suggerendo che i polifenoli possono aiutare ad alleviare il deficit energetico dei pazienti con AD.

4. Conclusioni e prospettive

L'interesse per l'uso della medicina complementare e alternativa, in particolare dei prodotti naturali ricchi di polifenoli, è aumentato considerevolmente per migliorare la salute e il benessere degli esseri umani negli ultimi due decenni. È stato anche dimostrato che alcuni polifenoli prolungano la durata della vita in vari organismi modello. I polifenoli a dosi soprafisiologiche o superiori sono ben noti per eliminare direttamente i ROS donando un elettrone o un atomo di idrogeno. Tuttavia, possono esercitare attività antiossidante in vivo attraverso altri meccanismi come discusso in questo documento, data la loro biodisponibilità relativamente scarsa. L'invecchiamento ei disturbi correlati all'invecchiamento sono complessi e certamente influenzati dalle abitudini alimentari e dal background genetico. Questa recensione è piuttosto ristretta considerando gli enormi sforzi dei ricercatori che studiano i meccanismi molecolari alla base delle azioni benefiche dei polifenoli, tuttavia, abbiamo evidenziato prove emergenti che potrebbero fornire nuovi meccanismi alla base delle azioni antiossidanti e anti-invecchiamento dei polifenoli. Mentre l'uso dei polifenoli nella prevenzione dei disturbi legati all'invecchiamento si è dimostrato promettente in vari studi basati su organismi modello, la sicurezza e i potenziali benefici per la salute derivanti dall'uso a lungo termine del singolo composto puro negli esseri umani sono ancora incerti. Va notato che un alimento può contenere almeno diversi e persino centinaia di polifenoli [190], e alcune diete come la dieta mediterranea hanno più alimenti ricchi di polifenoli, che contengono collettivamente 290 diversi polifenoli [191,192]. Pertanto, potrebbe essere fuorviante attribuire i benefici del consumo di particolari alimenti contenenti polifenoli ai singoli polifenoli, che spesso vengono somministrati a dosi molto più elevate, in particolare negli studi sugli animali e in vitro, rispetto a quelli eventualmente ottenuti dal consumo dei relativi alimenti o integratori dall'uomo [193]. In futuro, potrebbe essere più rilevante e interessante studiare gli effetti benefici della combinazione di più polifenoli o cibi ricchi di polifenoli, poiché una combinazione di polifenoli può esercitare effetti benefici sinergici o additivi [192,194].

Finanziamento: Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Conflitto di interessi:Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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