Districare l'associazione della depressione sugli effetti anti-fatica della ketamina
Mar 20, 2022
Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 e Carlos A.Zarate Jr.2
Divisione di ricerca intramurale, National Institute of Nursing Research, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland USA
Ramo di terapia sperimentale e fisiopatologia, programma di ricerca intramurale, Istituto nazionale di salute mentale, NIH, Bethesda, Maryland, USA
Astratto
SfondoFaticae la depressione sono strettamente associati. Lo scopo di questa analisi secondaria era quello di comprendere le relazioni tra depressione e miglioramenti in specifici domini depressivi sulantistanchezzaeffetti della ketamina, che abbiamo precedentemente riportato.MetodiQuesta analisi secondaria ha rivalutato i dati raccolti longitudinalmente da 39 pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) resistente al trattamento arruolati in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, utilizzando una singola infusione endovenosa di ketamina cloridrato ({{5} },5 mg/kg in 40 minuti) o placebo. Un modello di mediazione ha valutato l'effetto della depressione sull'aanti-faticaeffetti di una singola dose di ketamina per via endovenosa rispetto al placebo al giorno 1 dopo l'infusione.Faticaè stato misurato utilizzando il National Institutes of Health — BriefFaticaInventario (NIH-BFI) e la depressione è stata valutata dal Montgomery-Ǻsberg Depression Rating Scale (MADRS).RisultatiRispetto al placebo, la ketamina ha migliorato significativamente l'affaticamento (p=.0003) come misurato dal NIH-BFI, ma ilantistanchezzagli effetti della ketamina sono scomparsi (p=.47) quando si controlla la depressione misurata dal punteggio totale MADRS. In questo campione di studio, gli effetti anti-fatica della ketamina sono stati principalmente spiegati dai cambiamenti nella motivazione e nei punteggi dell'umore depresso.Conclusioni In questo studio, la ketamina non ha avuto un effetto unico sull'affaticamento al di fuori dei suoi effetti antidepressivi generali nei pazienti con depressione resistente al trattamento. In particolare, gli effetti anti-fatica della ketamina osservati in questo studio sembrano essere spiegati dagli effetti della ketamina su due domini dei sintomi della depressione: motivazione e umore depresso. I risultati dello studio suggeriscono che gli effetti anti-fatica della ketamina dovrebbero essere valutati con misure specifiche per la fatica diverse dal NIH-BFI o studi futuri dovrebbero arruolare pazienti affaticati senza depressione. La fatica e la depressione sono costrutti complessi, ma la loro associazione è ben documentata (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Entrambi influenzano significativamente la capacità di compiere azioni quotidiane e promuovono una maggiore disabilità funzionale (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). Sono stati fortemente correlati in più rapporti (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Tuttavia, alcune prove suggeriscono che depressione e affaticamento sono costrutti distinti, ad esempio è stato osservato chefaticai sintomi persistono anche dopo la remissione della depressione (Ferguson et al., 2014). Tuttavia, separarsifaticadalla depressione, soprattutto quando si valutano i risultati del trattamento, continua a essere una sfida a causa dei limiti degli strumenti disponibili per distinguere un costrutto dall'altro.
L'amotivazione è un sintomo comune della depressione, così come la stanchezza (Hegerl & Ulke,2016). C'è una carenza di informazioni relative al rapporto tra motivazione e fatica, soprattutto nella popolazione clinica. La maggior parte degli studi che indagano sull'associazione tra motivazione e fatica utilizzavano modelli preclinici. L'amotivazione è associata a una costellazione di sintomi negativi come l'apatia caratterizzata da un ridotto interesse a partecipare a comportamenti intenzionali, mancanza di iniziativa, problemi nell'iniziare o sostenere un'attività fino al completamento, mancanza di preoccupazione o indifferenza e un appiattimento degli effetti ( Cogli e marroni, 2002). Uno studio precedente ha proposto un meccanismo biologico condiviso per spiegare la motivazione e l'affaticamento in un sottogruppo di pazienti depressi (Raison & Miller, 2011). Sono necessarie ulteriori indagini per esplorare questa relazione. Il lavoro precedente del nostro team ha osservato che una singola dose di ketamina (0,5 mg/kg di dose endovenosa) ha avuto effetti anti-fatica rapidi e prolungati 40 minuti dopo l'infusione, che sono durati fino a 2 giorni dopo l'infusione (Saligan et al., 2016). In effetti, la dimensione dell'effetto della differenza ketamina-placebo era maggiore al giorno 2 (d=0.59). Ciò che non è noto è se gli effetti anti-fatica della ketamina siano notevolmente legati dall'associazione tra depressione e affaticamento. Conoscere l'entità dell'associazione della depressione con gli effetti anti-fatica della ketamina è importante, al fine di identificare potenziali percorsi biologici condivisi o distinti che distinguono la fatica dalla depressione. Attualmente, l'eziologia della fatica è sconosciuta.
Il nostro team di ricerca sta perseguendo prospettive per identificare potenziali bersagli terapeutici sia per condizioni debilitanti di affaticamento che di depressione. Inoltre, poiché sembrano essere clinicamente correlati, è più importante trovare un modo per comprendere l'influenza dell'uno sull'altro, soprattutto nella valutazione dei risultati del trattamento. A tal fine, abbiamo incorporato misure indipendenti di affaticamento e depressione nei nostri studi clinici. Abbiamo sviluppato il National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory (NIH-BFI) come misura distinta della fatica nel contesto della depressione (Saligan, et al., 2015) e somministrato la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), una misura unidimensionale comunemente usata dei sintomi depressivi (Montgomery & Asberg, 1979). I nostri rapporti pubblicati sugli effetti antidepressivi e anti-fatica della ketamina forniscono la possibilità unica di far avanzare la nostra comprensione di come la fatica e la depressione siano strettamente correlate (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). Ancora più importante, i nuovi dati raccolti dagli studi clinici sulla ketamina del National Institute of Mental Health volti a valutare il meccanismo d'azione della ketamina sono pronti a identificare quali miglioramenti in specifici domini della depressione sono correlati agli effetti anti-fatica della ketamina (Ballard et al., 2018). Questo studio ha studiato l'associazione della depressione con i rapidi effetti anti-fatica di una singola dose endovenosa di ketamina. Inoltre, lo studio ha identificato i miglioramenti di specifici domini dei sintomi della depressione correlati agli effetti anti-fatica della ketamina. I risultati di questo studio possono far avanzare la nostra comprensione dell'arazzo dei sintomi che possono coesistere o sono strettamente legati a questo costrutto di fatica multidimensionale. Queste informazioni sono clinicamente utili per affinare la definizione concettuale di fatica e per identificare percorsi biologici condivisi e distinti per sviluppare una terapia ottimale.
Parole chiave:fatica,ketamina,depressione
Metodi
Design e soggetti
Questa è un'analisi secondaria dei dati raccolti da uno studio originale (NCT00088699)(Nugent et al., 2018). Questo studio era uno studio clinico crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che esplorava l'efficacia della ketamina come intervento nella riduzione dei sintomi depressivi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD). Questa analisi include i 35 pazienti MDD descritti nella pubblicazione Nugent et al., nonché quattro partecipanti aggiuntivi che sono stati raccolti per ulteriori analisi di biomarcatori/sonno (Nugent et al., 2018). Il consenso informato è stato ottenuto per tutti i partecipanti allo studio. Lo studio è stato condotto presso il NIH Clinical Center, Bethesda, nel Maryland. I partecipanti con MDD resistente al trattamento (criteri DSM-IV) hanno ricevuto una singola infusione di ketamina cloridrato per via endovenosa alla dose di 0,5 mg/kg in 40 minuti o placebo in 2 giorni sperimentali separati da 2 settimane.
Uomini e donne, di età compresa tra 18 e 65 anni con diagnosi di MDD ricorrente senza psicoticale caratteristiche diagnosticate utilizzando l'intervista clinica strutturata per i disturbi dell'asse I DSM-IV versione del paziente (primo MB, 2001) e con un'età di esordio inferiore o uguale a 40 anni erano partecipanti idonei. I potenziali partecipanti sono stati arruolati se avevano un punteggio maggiore o uguale a 20 al MADRS (Montgomery e Asberg, 1979) allo screening e prima di ogni infusione. Inoltre, ogni soggetto doveva non aver risposto ad almeno un precedente studio antidepressivo adeguato, come valutato dal modulo di storia del trattamento antidepressivo, e aver sperimentato un episodio depressivo maggiore attuale della durata di almeno quattro settimane (Sackeim, 2001). I soggetti hanno assunto farmaci non medicati o hanno ridotto gradualmente i farmaci per un minimo di due settimane prima della randomizzazione (5 settimane per fluoxetina, 3 settimane per aripiprazolo). Sono stati esclusi gli individui con una diagnosi DSM IV di dipendenza o abuso di droghe o alcol negli ultimi tre mesi, malattia grave o instabile o ipo- o ipertiroidismo non corretto. Ulteriori dettagli dello studio sono stati precedentemente pubblicati (Nugent al. 2018).
Le misure
La fatica è stata valutata utilizzando il NIH-BFI a sette elementi, somministrato dal medico e convalidatomisurare la fatica separatamente dalla depressione nel contesto dei disturbi depressivi (Saligan et al., 2015). Tutti gli elementi sono stati valutati utilizzando un ordine decrescente di risposta di tipo Likert da nessuno o da sintomi normali a peggiori. Difficoltà di concentrazione e stanchezza sono state valutate da 0 a 6, mentre affaticabilità, lavoro e attività, ritardo sono state valutate da 0 a 4. Irritabilità è stata valutata da 0 a 8 e somatica generale i sintomi sono stati valutati da 0 a 2. Tutti gli elementi tranne il ritardo hanno chiesto al rispondente di ricordare le proprie esperienze nell'ultima settimana, mentre il ritardo è stato valutato in tempo reale dal medico che ha condotto l'intervista. I punteggi NIH-BFI totali variavano da 0-34, dove un punteggio NIH-BFI più alto suggerisce la gravità dei sintomi di affaticamento. La depressione è stata valutata utilizzando l'10-elemento MADRS. Il MADRS è uno strumento unidimensionale affidabile e valido per valutare i sintomi depressivi a sei core come tristezza apparente, tristezza riportata, tensione interiore, stanchezza, incapacità di sentire e pensieri pessimistici (Montgomery & Asberg, 1979). Tutti gli elementi MADRS sono stati inoltre valutati utilizzando un ordine decrescente di risposta di tipo Likert da 0 (nessuno o normale) a 6 (sintomo peggiore). Allo stesso modo, MADRS valuta l'esperienza del partecipante nell'ultima settimana. Il punteggio totale MADRS varia da 0 a 60 punti, con punteggi totali più alti che suggeriscono sintomi depressivi maggiori. Entrambe le misure sono state somministrate mediante interviste cliniche con personale di ricerca clinica formato. Entrambi i questionari sono stati somministrati al mattino al basale e al giorno 1 (24 ore) dopo l'infusione di ketamina.
I domini dei sintomi specifici sono stati valutati utilizzando i risultati precedenti di un fattore esplorativoAnalisi (EFA) di MADRS, Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), Snaith-Hamilton Pleasure Rating Scale (SHAPS) e Beck Depression Inventory (BDI) (Ballard et al., 2018). Le sottoscale di depressione EFA includevano umore depresso, tensione, cognizione negativa, sonno alterato, pensieri suicidi, appetito ridotto e amotivazione. Le valutazioni per l'ottava sottoscala disponibile, l'anedonia, sono state ottenute solo da circa la metà del campione e sono state quindi escluse dall'analisi. In questa analisi sono state utilizzate le valutazioni di otto valutazioni (-60 minuti prima dell'infusione di ketamina, quindi 40 minuti, 80 minuti, 120 minuti, 230 minuti, giorno 1, giorno 2, giorno 3 dopo l'infusione di ketamina), ma il giorno 1 è stato selezionato come punto di interesse temporale in quanto è correlato al picco di risposta alla ketamina.
Analisi dei dati.
Le statistiche descrittive hanno caratterizzato gli attributi demografici e clinici dello studiopartecipanti. È stato generato un modello di mediazione per determinare se l'effetto della ketamina sui sintomi della depressione spiegasse il suo effetto sulla fatica. Poiché una variabile mediatrice proposta deve essere correlata al trattamento (Kraemer et al., 2002), abbiamo confermato, come precedentemente riportato (Nugent et al., 2018), un effetto significativo della ketamina rispetto al placebo sul punteggio totale MADRS. Successivamente, abbiamo valutato l'effetto della ketamina rispetto al placebo sul punteggio totale NIH BFI. Infine, abbiamo inserito il punteggio totale MADRS (il presunto mediatore) nel modello e abbiamo documentato se era statisticamente significativo e se l'effetto della ketamina rispetto al placebo rimaneva statisticamente significativo in sua presenza. Questo processo è stato ripetuto in ulteriori analisi utilizzando le sottoscale di depressione EFA come potenziali mediatori. Sono stati utilizzati modelli misti lineari generali. È stato inserito un effetto ripetuto del tempo (categoriale) per ogni farmaco annidato all'interno del soggetto, con una matrice di covarianza non strutturata. È stata utilizzata un'intercettazione casuale per ciascun soggetto per tenere conto dell'annidamento dei farmaci all'interno del soggetto. I gradi di libertà sono stati calcolati utilizzando l'approssimazione di Kenward-Roger. Sono state modellate le valutazioni di base e l'effetto della ketamina è stato stimato utilizzando un contrasto tra la linea di base: la differenza del giorno 1 per ciascun farmaco. La dimensione dell'effetto d di Cohen è stata calcolata utilizzando la differenza stimata, l'errore standard e i gradi di libertà da questo contrasto. L'infusione è stata inserita come covariata. Sia il farmaco che il presunto mediatore sono stati centrati sulla media del campione prima dell'analisi. Data la natura esplorativa di queste analisi secondarie, l'alfa non era aggiustato (=.05, a due code).
Risultati
Campione.
Le risposte dei 39 partecipanti allo studio con MDD sono state incluse in questo secondarioanalisi. L'età media era di 36,26 (± 10,06) anni e il 59% del campione era di sesso femminile.
La depressione come mediatore degli effetti anti-fatica della ketamina.
I punteggi NIH-BFI sono stati significativamente migliorati con la ketamina rispetto al placebo (d=0.95,IC 95 percento: 0,45 – 1,45). Tuttavia, questo effetto è stato completamente mediato dal punteggio totale MADRS; quando il punteggio totale MADRS è stato inserito nel modello, non vi era alcun effetto unico della ketamina sul punteggio NIH-BFI (d=0.06, IC 95%: −0. 42 – 0.54). Non era vero il contrario; mentre NIH-BFI era un mediatore parziale dell'effetto della ketamina sul punteggio totale MADRS (vedi Figura 1), rappresentava solo una piccola parte dell'effetto (d=1.16, IC 95%: {{ 25}},69 – 1,64 rispetto a d=0,79, IC 95%: 0,29 – 1,29).
Domini specifici dei sintomi della depressione come mediatori dell'effetto anti-fatica diKetamina.
La maggior parte dei domini specifici dei sintomi della depressione rappresentavano solo una piccola partequantità dell'effetto della ketamina sulla fatica misurata da NIH-BFI, diminuendo solo leggermente la dimensione dell'effetto (Tabella 1). Le eccezioni erano l'umore depresso e l'amotivazione, che rappresentavano la maggior parte dell'effetto della ketamina su NIH-BFI.
Discussione
In questi pazienti con MDD resistente al trattamento, la ketamina può migliorare rapidamente l'affaticamentosintomi. Tuttavia, questo studio suggerisce che in questa popolazione questo miglioramento è principalmente spiegato dai suoi effetti antidepressivi più ampi, piuttosto che da un unico effetto anti-fatica. Più specificamente, gli effetti della ketamina sull'amotivazione e sull'umore depresso, entrambi i domini dei sintomi della depressione, spiegavano pienamente gli effetti anti-fatica della ketamina. I risultati dello studio sono clinicamente preziosi per due motivi: (1) la ketamina può essere efficace nel trattamento dei sottotipi affettivi di affaticamento e (2) l'affaticamento e la depressione possono potenzialmente condividere reti biologiche comuni.
I risultati dello studio hanno rivelato che l'effetto anti-fatica della ketamina era unicoindipendentemente dall'effetto della ketamina sulla riduzione del sonno. È stata stabilita la relazione tra affaticamento e disturbi del sonno (Tinajero et al., 2018; Åkerstedt et al., 2018). Il sonno non ristoratore era significativamente associato all'affaticamento quotidiano nei giovani adulti sani senza insonnia (Tinajero et al., 2018). Allo stesso modo, i cambiamenti nella fatica e nel sonno legati all'invecchiamento sono stati strettamente collegati in uno studio longitudinale che ha seguito tre gruppi di età per otto anni (Åkerstedt et al., 2018). In questo studio, la mancanza di associazione tra affaticamento e disturbi del sonno è intrigante e vale la pena indagare.
Le relazioni tra le variabili osservate in questa analisi secondaria possono essere influenzatedal modo in cui i pazienti con MDD sono stati specificamente selezionati per essere inclusi nell'analisi. Diverse relazioni tra le variabili possono essere osservate se sono stati selezionati pazienti con affaticamento senza depressione. Inoltre, la ketamina monodose utilizzata in questo studio clinico ha una breve emivita ei suoi effetti sono transitori; quindi, le relazioni tra le variabili osservate in questo studio potrebbero essere diverse se venissero utilizzate dosi ripetute di ketamina o altri trattamenti con effetti antidepressivi più sostenuti.
I risultati dello studio sollevano anche la possibilità che il NIH-BFI possa non essere sufficientemisura per catturare la fatica come un costrutto separato dalla depressione; questo potrebbe spiegare perché non siamo stati in grado di rilevare gli specifici effetti anti-fatica della ketamina, al di là dei suoi effetti antidepressivi. Dopotutto, gli elementi MADRS sono stati utilizzati per sviluppare il NIH-BFI e le sue proprietà psicometriche sono state stabilite utilizzando pazienti con MDD (Saligan et al., 2015). Studi futuri dovrebbero prendere in considerazione l'utilizzo di altri strumenti della fatica noti per misurare distintamente la fatica separatamente dalla depressione o considerare l'integrazione della NIH-BFI con altre misure in grado di catturare i domini specifici della fatica, come compiti comportamentali in grado di valutare gli aspetti cognitivi e motivazionali della fatica . È stata stabilita la variabilità diurna della gravità della fatica, in cui si prevede che la gravità della fatica peggiori gradualmente nel corso della giornata (Dodge, 1982). Studi futuri dovrebbero prendere in considerazione l'utilizzo di misure di fatica in grado di catturare queste variazioni circadiane. Per affrontare queste preoccupazioni relative alla popolazione clinica utilizzata nell'analisi secondaria e alla possibile limitazione del NIH-BFI per misurare la fatica da solo, studi futuri dovrebbero esplorare gli effetti anti-fatica unici della ketamina arruolando pazienti non depressi con notevole affaticamento. Questa analisi secondaria è limitata dalla piccola dimensione del campione di MDD resistente al trattamento. Pertanto, i risultati di questa analisi non possono essere generalizzati a tutti i pazienti con MDD.
Conclusioni
Questo studio ha rivelato che la ketamina non ha avuto un effetto unico sulla fatica indipendentemente dal suoeffetti antidepressivi generali utilizzando il NIH-BFI, in pazienti con depressione. Inoltre, gli effetti anti-fatica della ketamina possono essere spiegati dai suoi effetti localizzati sull'amotivazione e sull'umore depresso. Questo risultato fornisce informazioni clinicamente rilevanti sull'utilità della ketamina come potenziale terapia per specifici sottotipi di affaticamento (p. es., affaticamento affettivo), agnostici della condizione della malattia. Lo studio evidenzia la necessità di utilizzare misure che valutino dimensioni specifiche o diverse della fatica entro un periodo di tempo considerevole che catturino la durata dell'effetto del trattamento desiderato. Molte di queste misure sono elencate in una revisione passata (Hjollund et al., 2007).
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Figura 1.La ketamina ha migliorato significativamente il NIH-BFI (riquadro A), ma gli effetti anti-fatica della ketamina sono stati completamente presi in considerazione durante il controllo del punteggio totale MADRS (riquadro B). L'effetto della ketamina sul punteggio totale MADRS (riquadro C) non è stato contabilizzato dal suo effetto su NIH-BFI (riquadro D). In ogni pannello, l'effetto della ketamina sul risultato è la differenza nella linea di base: il confronto del giorno 1 tra le condizioni e l'effetto del mediatore sul risultato è la pendenza del mediatore al giorno 1.
Nota:L'effetto della ketamina rispetto al placebo al giorno 1 su NIH-BFI (stanchezza) senza un mediatore nel modello, rispetto al quale i valori nel terzodeve essere confrontata, è d {0}}.95 (IC 95%: 0.45 – 1,45). Si noti che la dimensione del campione è più piccola per la sottoscala Amotivation, su cui solo 25 partecipanti avevano dati; l'effetto della ketamina rispetto al placebo su NIH-BFI in quel sottocampione era d=1,07 (95 percento 0,41 – 1,72 (Ballard et al., 2018).
Riferimenti
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Fatica nella sclerosi multipla e sua relazione con la depressione e la disabilità neurologica. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. Analisi dell'eterogeneità della depressione: un'analisi fattoriale esplorativa tra quelle comunemente usate scale di valutazione della depressione J Disturbo affettivo. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 5 febbraio. [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: Stanchezza correlata al cancro e sue associazioni con depressione e ansia: una revisione sistematica. Psicosomatica 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Impatto della fatica sull'esito del trattamento con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina: analisi secondaria di STAR*D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. Primo MB, SR, Gibbon M, Williams AR. (2001). Intervista clinica strutturata per DSM-IV TR Disturbi dell'Asse I, versione ricerca, edizione paziente (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. La fatica con l'eccitazione cerebrale alta rispetto a quella sottoregolata non deve essere confusa. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Valutazione della fatica nelle malattie croniche: uno studio bibliografico delle scale di misurazione della fatica. Salute Qualita Vita Risultati 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Distinguere la fatica e la depressione nei pazienti con cancro. Semin Clin Neuropsichiatria 2003; 8: 229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG e Agras WS (2002). Mediatori e moderatori degli effetti del trattamento in studi clinici randomizzati. Archivi di psichiatria generale, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Relazioni longitudinali tra affaticamento soggettivo, funzione cognitiva e funzionamento quotidiano in età avanzata. Int Psychogeriatr, 25(2):275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovic M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). Competenza funzionale nel disturbo depressivo maggiore: performance oggettiva e percezioni soggettive. J Affetto Disord, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: una nuova scala di depressione progettata per essere sensibile al cambiamento. Br J Psichiatria 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). La ketamina ha effetti elettrofisiologici e comportamentali distinti nei soggetti depressi e sani. Mol psichiatria. doi: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15. Pizzicare G, Marrone R (2002). L'apatia nel morbo di Parkinson. J Neurologia, Neurochirurgia e Psichiatria, 73(6):636–642.
16. Ragione CL, Miller AH (2011). La depressione è un disturbo infiammatorio? Rep. Psichiatria Curr 13: 467– 475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). La definizione e il significato di depressione resistente al trattamento. J Clin Psichiatria, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Sviluppo di un National Institutes of Health - Brief Fatigue Inventory: una misura della fatica nel contesto dei disturbi depressivi. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). Una valutazione degli effetti anti-fatica della ketamina da uno studio incrociato in doppio cieco, controllato con placebo, sul disturbo bipolare. J Affligge il disturbo 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Sonno non ristoratore in giovani adulti sani senza insonnia: associazioni con funzionamento esecutivo, affaticamento e eccitazione pre-sonno. Salute del sonno, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Uno studio randomizzato di un antagonista N-metil-D-aspartato nella depressione maggiore resistente al trattamento. Psichiatria dell'Arci Gen 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
