Disorganizzazione del linguaggio e dei sistemi di memoria di lavoro nell'epilessia del lobo frontale e temporale, parte 1

Il deterioramento cognitivo è una comorbilità comune dell’epilessia e ha un impatto negativo sulle persone affette da epilessia sia del lobo frontale (FLE) che del lobo temporale (TLE). Mentre i suoi substrati neurali sono stati ampiamente studiati nella TLE, gli studi di imaging funzionale nella FLE sono scarsi. In questo studio, abbiamo profilato i processi neurali alla base del deterioramento cognitivo nella FLE e abbiamo confrontato direttamente FLE e TLE per stabilire punti in comune e differenze. Abbiamo studiato 172 partecipanti adulti (56 con FLE, 64 con TLE e 52 controlli) utilizzando test neuropsicologici e quattro compiti di risonanza magnetica funzionale che sondavano il linguaggio espressivo (fluenza verbale, generazione di verbi) e la memoria di lavoro (verbale e visuo-spaziale).

L’epilessia è un disturbo neurologico che colpisce le funzioni fisiche e cognitive di una persona. Molte persone pensano che l’epilessia influisca sulla memoria, ma questo non è del tutto vero. Sebbene le persone affette da epilessia possano riscontrare alcuni problemi di memoria a breve termine, la memoria a lungo termine della maggior parte dei pazienti non è influenzata in modo significativo. Ci sono anche alcuni studi che suggeriscono che l’epilessia può migliorare la memoria in alcuni casi.

Le persone con epilessia possono riacquistare la memoria e le funzioni cognitive dopo il trattamento. Il trattamento per l’epilessia spesso comprende farmaci e interventi chirurgici, che possono aiutare a controllare i sintomi e ridurre l’impatto sulla memoria del paziente e su altre funzioni cognitive. Dopo aver ricevuto il trattamento, molti pazienti scoprono che la loro memoria e altre capacità cognitive migliorano, rendendo loro più facile prendere buone decisioni nella vita.

Inoltre, alcune ricerche suggeriscono che l’epilessia può favorire un miglioramento della memoria. La ricerca ha scoperto che in alcuni casi, le persone con epilessia sperimentano effetti di memoria miracolosi noti come "memoria paranormale". Questi effetti possono migliorare la memoria dei pazienti, rendendo più facile per loro ricordare le cose e prendere decisioni migliori.

Pertanto, l'epilessia non è una malattia completamente negativa e non influisce necessariamente sulla memoria e sulle funzioni cognitive del paziente. Infatti, dopo il trattamento, molti pazienti possono riacquistare la memoria e le capacità cognitive e in alcuni casi migliorare la memoria. Se tu o una persona cara soffrite di epilessia, assicuratevi di ricevere cure mediche tempestive per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia della carne macinata deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acidi, polisaccaridi, flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono favorire la salute del cervello in vari modi.

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I gruppi di pazienti erano comparabili in termini di durata della malattia e carico di farmaci anticonvulsivanti. Abbiamo ideato un approccio multiscala per mappare l'attivazione e la disattivazione del cervello durante la cognizione e monitorare la riorganizzazione in FLE e TLE. Le analisi basate su voxel sono state integrate con la profilazione degli effetti del compito attraverso motivi stabiliti di organizzazione funzionale del cervello: (i) sistemi funzionali canonici in stato di riposo; e (ii) il gradiente di connettività funzionale principale, che codifica una transizione continua dei profili di connettività regionale, ancorando le aree cerebrali sensoriali e transmodali di livello inferiore alle estremità opposte di uno spettro. Mostriamo che il deterioramento cognitivo nella FLE è associato a una ridotta attivazione dei sistemi attenzionali ed esecutivi, nonché a una ridotta disattivazione del sistema di modalità predefinito, indicativo di una disorganizzazione su larga scala del reclutamento correlato ai compiti.
I segni di imaging della disfunzione nella FLE sono sostanzialmente simili a quelli della TLE, ma alcuni modelli sono specifici della sindrome: la disattivazione alterata della modalità predefinita è più evidente nella FLE, mentre il reclutamento compromesso delle aree linguistiche posteriori durante un compito con richieste semantiche è più marcato in TLE. Le anomalie funzionali nella FLE e nella TLE appaiono complessivamente modulate dal carico di malattia. Nel complesso, il nostro studio chiarisce i processi neurali alla base del deficit del linguaggio e della memoria di lavoro nella FLE, identifica alterazioni condivise e specifiche della sindrome nelle due epilessie focali più comuni e fa luce sul comportamento del sistema che potrebbe essere suscettibile di future strategie di rimedio.
1 Dipartimento di Bioingegneria, Università della Pennsylvania, Filadelfia, Pennsylvania 19104, USA

2 Dipartimento di epilessia clinica e sperimentale, UCL Queen Square Institute of Neurology, Londra WC1N 3BG, Regno Unito

3 Unità MRI, Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire SL9 0RJ, Regno Unito

4 Laboratorio di imaging multimodale e analisi del connettoma, McConnell Brain Imaging Centre, Montreal Neurological Institute, Montreal, Quebec H3A 2B4, Canada

5 Dipartimento di Neurologia, Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 Monaco di Baviera, Germania

6 Unità Epilessia, Hospital Clínic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barcellona, ​​Spagna

7 Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Istituto Centrale di Salute Mentale, Facoltà di Medicina di Mannheim, Università di Heidelberg, Mannheim, Germania

8 Dipartimento di Neurologia, Università di Medicina di Vienna, Vienna, Austria

9 Centro per l'elaborazione di immagini mediche, University College London, Londra, Regno Unito

10 Unità accademica neuroradiologica, UCL Queen Square Institute of Neurology, University College London, Londra, Regno Unito

11 Dipartimento di Medicina, Divisione di Neurologia, Queen's University, Kingston, Ontario, Canada

12 Dipartimento di Fisica e Astronomia, Università della Pennsylvania, Filadelfia, PA 19104, USA

13 Dipartimento di Ingegneria Elettrica e dei Sistemi, Università della Pennsylvania, Filadelfia, PA 19104, USA

14 Dipartimento di Neurologia, Università di Pennsylvania, Filadelfia, PA 19104, USA 15 Dipartimento di Psichiatria, Università di Pennsylvania, Filadelfia, PA 19104, USA 16 Santa Fe Institute, Santa Fe, NM 87501, USA

introduzione

L'epilessia del lobo frontale (FLE), la seconda sindrome epilettica focale più comune dopo l'epilessia del lobo temporale (TLE), è spesso resistente ai farmaci e negativa alla MRI.1-3 Il deterioramento cognitivo è comune sia nella FLE che nella TLE e ha un impatto negativo sulla qualità della vita e funzionamento psicosociale.4 La memoria episodica compromessa e la conoscenza semantica sono comuni nella TLE, sebbene i tratti disesecutivi spesso coesistano.5,6 Al contrario, la FLE ha una firma cognitiva meno consolidata, con più domini cognitivi interessati, tra cui destrezza, attenzione, memoria di lavoro , fluidità verbale, funzioni esecutive e memoria episodica.7-11 Se i profili cognitivi nella FLE e nella TLE possano essere distinti rimane controverso e diverse ricerche hanno concluso che queste sindromi non possono essere discriminate sulla base di misure cognitive.8,12,13 È tuttavia ha suggerito che il deterioramento della memoria episodica è più profondo nella TLE, mentre le funzioni esecutive potrebbero essere più colpite nella FLE.7,14–16
La risonanza magnetica funzionale basata su attività (fMRI) sonda i correlati neurali del deterioramento cognitivo nell'epilessia. Nella TLE, l'attivazione e la connettività parietale e mesiotemporale alterate sono alla base del deterioramento della memoria di lavoro,17,18 mentre gli studi fMRI sul linguaggio indicano profili funzionali frontotemporali alterati, con una complessa riorganizzazione intra- e interemisferica.19-25 Al contrario, pochi studi hanno studiato la FLE.26 Bambini con La FLE aveva una ridotta connettività fronto-temporo-parietale durante la fMRI della memoria di lavoro, ma nessuna alterazione sostanziale nell'attivazione regionale.27 Negli adulti con FLE, abbiamo precedentemente riportato una maggiore attivazione frontotemporale durante la codifica della memoria episodica e una ridotta attivazione mesiotemporale in quelli con memoria più scarsa.28

Un'attività motoria e parietale anormale può essere alla base della ridotta destrezza.29 Nel complesso, manca una panoramica completa dei substrati neurali del deterioramento cognitivo nella FLE.

Qui, abbiamo mirato a caratterizzare la neuroanatomia funzionale del linguaggio espressivo e della memoria di lavoro, funzioni cognitive dipendenti dall'elaborazione del lobo frontale,30,31 in individui con FLE resistente ai farmaci sottoposti a test neuropsicologici e quattro attività fMRI. Abbiamo confrontato le persone con FLE con (i) controlli sani e (ii) un "gruppo di controllo dei pazienti" di individui con TLE, comparabili nella durata dell'epilessia e nel carico di farmaci anticonvulsivanti (ASM), che ci ha permesso di stabilire livelli condivisi e sindromici tratti specifici.

Abbiamo ideato un quadro di mappatura funzionale multiscala per studiare il panorama dell'attivazione e disattivazione del cervello durante la cognizione 32-34 e catturare la riorganizzazione correlata alla malattia. In una visione d'insieme sulla riconfigurazione dell'attività cerebrale correlata al compito, abbiamo integrato le tradizionali mappe fMRI basate su voxel, che chiariscono le firme legate al compito a livello regionale, profilando gli effetti del compito attraverso due motivi di organizzazione cerebrale: (i) riposo stabilito -sistemi funzionali statali35; e (ii) il gradiente di connettività funzionale principale.36,37

Il gradiente, in particolare, descrive una transizione continua della funzione neurale che ancora le aree sensoriali unimodali e le regioni transmodali di ordine elevato alle due estremità opposte di uno spettro, fornendo un asse di organizzazione corticale subregionale e ricapitolando modelli consolidati di gerarchia corticale.38

Pertanto, il gradiente offre un quadro compatto, ma formale, per caratterizzare gli aspetti organizzativi dell'attività cognitiva, che ci consente di (i) descrivere le firme del compito-fMRI nel contesto di un equilibrio globale di elaborazione sensomotoria e di ordine superiore, percettivamente disaccoppiata, come esemplificato dal lavoro su adulti sani39-41 e persone con TLE che eseguono un compito di separazione dei modelli42; e (ii) derivare metriche globali che quantificano le differenze di gruppo nella riorganizzazione a livello di sistema correlata alle attività. Trasmettendo punti di vista regionali, a livello di sistema e globali sulle firme neurali del deterioramento cognitivo nell’epilessia, il nostro approccio si dimostra collettivamente sensibile sia alle anomalie localizzate che a quelle di ordine superiore.

Abbiamo anticipato il deterioramento del linguaggio espressivo e della memoria di lavoro nella FLE. Abbiamo ipotizzato che tale compromissione sarebbe sostenuta da (i) una ridotta attivazione delle aree impegnate durante l'esecuzione del compito, vale a dire le regioni "task-positive"; (ii) ridotta disattivazione delle aree default-mode (DMN), ovvero delle regioni 'task-negative'; e (iii) disorganizzazione globale del reclutamento del sistema cognitivo, quantificata tramite analisi del gradiente. Abbiamo anche ipotizzato che, in base alla vicinanza al focus epilettico, (i) le anomalie della memoria di lavoro frontale e a livello di sistema potrebbero essere più prominenti nella FLE che nella TLE; (ii) l'attivazione delle aree frontali legata al linguaggio sarebbe inferiore nella FLE; e (iii) l'impegno delle aree linguistiche temporali sarebbe inferiore in TLE.

Abbiamo anche mirato a corroborare la validità neurocomportamentale delle nostre attività fMRI correlando i modelli di imaging con le misure neuropsicologiche e di prestazione delle attività. Infine, abbiamo esplorato le associazioni tra alterazioni della rete cognitiva e caratteristiche cliniche, sondato i potenziali effetti delle lesioni del lobo frontale e replicato i nostri principali risultati della FLE in un sottogruppo più omogeneo di pazienti con displasia corticale frontale.

Materiali e metodi

Questo studio ha esaminato 172 partecipanti reclutati dal 2007 al 2013: 120 pazienti resistenti ai farmaci sottoposti a valutazione chirurgica, 56 con FLE (29 femmine, 30/26 FLE sinistro/destro), 64 con TLE (44 femmine, 34/30 sinistro -/TLE lato destro) e 52 controlli sani (30 femmine) senza diagnosi neurologiche o psichiatriche e senza storia familiare di epilessia. I dettagli demografici e clinici sono forniti nella Tabella 1.

La diagnosi di FLE è stata determinata da epilettologi esperti sulla base dell'anamnesi, della semiologia delle crisi, della telemetria video-EEG e della risonanza magnetica strutturale a 3 T; Per un sottogruppo di pazienti erano disponibili dati PET, tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) e magnetoencefalografia. In 29 pazienti, la RM non era lesionale (sinistra/destra: 17/12). I risultati nel resto dei pazienti includevano aree di sospetta displasia corticale focale (FCD, n=13; sinistra/destra: 6/7; patologicamente confermata in 8 pazienti su 8 sottoposti successivamente a intervento chirurgico); tumore neuroepiteliale disembrioplastico (DNET, n=6; sinistra/destra: 3/3); tumore gliale di basso grado (n=3, va bene); possibile eterotopia nodulare periventricolare (n=1, a sinistra); o anomalie del segnale inequivocabili, concordanti con i risultati clinici ed EEG [n=4, sinistra/destra: 3/1; uno post-traumatico, uno di eziologia intrauterina (vascolare) e due aree di lesione corticale di eziologia non chiara]. Una mappa della frequenza delle lesioni43 è mostrata in Fig. 1.

Nelle persone con TLE, il video-EEG del cuoio capelluto interictale e ictale ha confermato l'insorgenza di crisi lateralizzate e al lobo temporale. Tutti presentavano sclerosi ippocampale ipsilaterale alla risonanza magnetica 3 T, come determinato mediante diagnosi neuroradiologica qualitativa e/o tramite valutazioni quantitative dei volumi dell'ippocampo44 e dei tempi di rilassamento T2,45 con conferma patologica in coloro che successivamente sono stati sottoposti a intervento chirurgico. La sclerosi ippocampale coesisteva con DNET omolaterale in tre pazienti (sinistra/destra: 2/1) e una possibile FCD in un paziente (destra).

Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti secondo gli standard della Dichiarazione di Helsinki. Il reclutamento dei partecipanti è stato approvato dal Queen Square Institute of Neurology dell’University College di Londra e dal Comitato etico per la ricerca degli ospedali dell’University College di Londra. I criteri di esclusione erano la mancata conoscenza dell'inglese scritto e parlato, controindicazioni alla risonanza magnetica, gravidanza e incapacità di fornire il consenso informato. Individui che hanno manifestato crisi tonico-cloniche focali o bilaterali (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
I gruppi erano comparabili per la manualità e il sesso (binario), ma non per l'età, che è stata utilizzata come covariata in tutte le analisi di gruppo. I gruppi di pazienti non differivano in età all'insorgenza delle crisi e durata dell'epilessia, numero di ASM e uso di levetiracetam o topiramato/zonisamide, che influenzano rispettivamente più favorevolmente o sfavorevolmente l'attività del sistema cognitivo rispetto ad altri ASM comuni.46,47 I pazienti con FLE avevano più convulsioni frequenti, tempo più breve dall'ultima crisi e una storia più frequente di FBTCS nell'anno precedente all'indagine rispetto a quelli con TLE (Tabella 1). Poiché la FLE è eterogenea in termini di eziologia e risultati della RM, abbiamo analizzato separatamente un sottogruppo con un'eziologia più omogenea (FCD; n=13), confrontato direttamente i pazienti FLE con e senza lesioni e analizzato l'influenza delle variabili cliniche sull'imaging risultati. Inoltre, abbiamo studiato separatamente i sottogruppi FLE sinistro e destro.

Dati neuropsicologici

I partecipanti sono stati sottoposti a test neuropsicologici standardizzati,48 che hanno fornito misure del livello intellettuale generale (QI, National Adult Reading Test49), memoria di lavoro [digit span e Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III)50 punteggi], fluidità di lettere e categorie51 (somma delle parole generate per la lettera 'S', somma degli item generati per la categoria 'Animali' in 1 minuto), denominazione (McKenna Graded Naming Test52), velocità psicomotoria e funzione esecutiva (flessibilità mentale; Trail Making Test A e B-A53) e verbale e apprendimento e ricordo visuospaziali (Apprendimento di elenchi e progettazione, A1–A5 e A6, Batteria per la memoria degli adulti e l'elaborazione delle informazioni54). Per i gruppi di pazienti erano disponibili misure di ragionamento verbale e di comprensione (vocabolario e somiglianze, punteggi in scala WAIS III50). Per i dati mancanti è stata utilizzata l'eliminazione a coppie.

Acquisizione di dati di imaging e attività di fMRI

I dati di imaging sono stati acquisiti sullo stesso scanner MRI GE SignaHDx 3T presso la Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire, Regno Unito. Per tutte le attività, abbiamo utilizzato una sequenza ecoplanare con gradiente di sezione 50- con orientamento assiale, matrice 64×64, dimensione voxel nel piano 3,75×3,75 mm, spessore della sezione 2,4 mm, 0,1 mm intervallo tra strati, tempo di eco/tempo di ripetizione: 25/2500 ms.55 Un paradigma fMRI visuospaziale e uno verbale hanno valutato la memoria di lavoro. Durante l'attività visuospaziale (Dot Back), i punti apparivano in quattro possibili posizioni sullo schermo. Ai partecipanti è stato chiesto di spostare un joystick sulla posizione del punto attualmente presentato (0 Indietro) o sulla posizione del punto visualizzato una (1 Indietro) o due presentazioni prima (2 Indietro).55 C'erano cinque 30- blocchi per ciascuna condizione in ordine pseudo-casuale, mescolati con 15 s di fissazione del mirino.

Durante il compito di memoria di lavoro verbale, singoli nomi concreti venivano visualizzati ogni 3 s entro blocchi di 30 s. I partecipanti hanno risposto alla visualizzazione di una determinata parola di controllo (condizione di controllo attivo) o alla ricorrenza di una parola visualizzata due presentazioni prima (2 Memoria di lavoro posteriore). C'erano cinque blocchi da 30 secondi per condizione, intervallati da 15 secondi di fissazione del mirino. Due compiti nascosti (silenziosi)56 hanno sondato il linguaggio espressivo, seguiti da test cognitivi fuori dallo scanner nella stessa sessione. Durante la fMRI sulla fluidità verbale, i partecipanti hanno generato parole che iniziavano con una lettera presentata visivamente (A/D/E/S/W, una lettera per blocco, cinque blocchi da 30 s), alternandole con blocchi da 30 s di fissazione del mirino.57 Durante Nell'attività di generazione del verbo, i soggetti generavano verbi associati a un sostantivo visualizzato visivamente ("Generate") o ripetevano un sostantivo visualizzato visivamente ("Ripeti"). C'erano quattro blocchi 30- per condizione e quattro blocchi di fissazione del mirino.58

Analisi statistica di dati clinici e neuropsicologici

I dati sono stati analizzati utilizzando R 3.6.1 e SPSS 27. Per i dati demografici, abbiamo utilizzato il test esatto di Fisher, l'ANOVA unidirezionale e i test Kruskal-Wallis rispettivamente per variabili categoriche, parametriche continue e non parametriche. I dati neuropsicologici sono stati confrontati tramite ANCOVA, covando per età e sesso. I confronti con le norme pubblicate sono stati ottenuti con un test t del campione. Le misure delle prestazioni delle attività di memoria di lavoro non erano distribuite normalmente e sono state confrontate tramite test Kruskal-Wallis. Nei domini cognitivi, abbiamo corretto i confronti multipli tramite la procedura FDR (false discovery rate).59 I test post hoc sono stati corretti con Bonferroni.

Dati MRI funzionali: pre-elaborazione e statistiche basate su voxel

I dati di imaging funzionale sono stati analizzati con SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). Le immagini sono state riallineate, normalizzate su un modello di imaging ecoplanare specifico per scanner e acquisizione nello spazio del Montreal Neurological Institute (MNI), ricampionate in voxel isotropi 3 × 3 × 3 mm e levigate con un kernel gaussiano di 8 × 8 × 8 mm larghezza intera a metà massimo.60 Gli effetti specifici delle condizioni a livello individuale sono stati derivati ​​tramite modelli lineari generali. Le condizioni del compito sono state modellate come blocchi 30- e convolute con la funzione canonica di risposta emodinamica. Per la fluenza verbale fMRI, abbiamo creato contrasti di attivazione associati alla generazione di parole. Per la fMRI di generazione dei verbi, abbiamo sottratto la ripetizione delle parole dalla generazione delle parole. Per la fMRI della memoria di lavoro verbale, abbiamo sottratto il monitoraggio verbale dalla condizione di memoria di lavoro 2 Back. Per la fMRI della memoria di lavoro visuospaziale, abbiamo confrontato la condizione con una richiesta di memoria di lavoro bassa con la condizione di controllo attivo (1–0 Indietro) e abbiamo confrontato direttamente l'attivazione per una richiesta di memoria di lavoro alta e bassa (2–1 Indietro). Le stime del contrasto voxel-wise (pesi) sono state calcolate con sei parametri di movimento come regressori di confondimento. Le scansioni con uno spostamento medio frame-frame > 0,5 mm sono state scartate da ulteriori analisi.61 Ulteriori controlli di qualità sono dettagliati nel materiale supplementare.

Le analisi di gruppo sono state condotte con test di permutazione non parametrici utilizzando SnPM1362 (http://www.nisox.org/Software/SnPM13/) per raggiungere l'omogeneità metodologica tra le scale analitiche. I t-test di permutazione su un campione hanno valutato gli effetti di ciascuna condizione del compito per gruppo. Dopo i test F esplorativi basati sulle permutazioni, le differenze di gruppo sono state valutate tramite test t di permutazione a due campioni, tutti con 10,000 permutazioni ed età e sesso come covariate. I confronti tra FLE e TLE includevano il lato dell'epilessia come covariata aggiuntiva (Fig. 1). La significatività statistica è stata fissata a P<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Dati MRI funzionali: sistemi canonici e gradiente principale

Abbiamo quantificato gli effetti del compito su sette sistemi funzionali in stato di riposo35 (Fig. 2): visivo, somatomotorio, attenzione dorsale, salienza (o attenzione ventrale), (para)limbico, controllo frontoparietale e DMN. Per ogni contrasto di attività, abbiamo estratto i pesi da tutte le parti dell'atlante cerebrale di Schaefer64 (scala 200 ROI, spazio MNI) utilizzando FSL-6.0.2, pesi medi tra le ROI appartenenti a un dato sistema e li hanno aggiustati per età e sesso tramite regressione multipla. Abbiamo profilato gli effetti del compito lungo il principale gradiente di connettività funzionale nello spazio superficiale (materiale supplementare).

Il gradiente è stato calcolato dai dati fMRI in stato di riposo di 100 partecipanti al Progetto Human Connectome (HCP) tramite riduzione della dimensionalità non lineare delle metriche di connettività funzionale registrate sulla superficie.66,67 L'acquisizione e la preelaborazione dell'HCP sono state descritte in dettaglio altrove.68 Il gradiente è stato discretizzato in 20 contenitori di uguali dimensioni, come precedentemente riportato 39,65; le posizioni corticali sono state assegnate a ciascun contenitore, con le regioni sensoriali/motorie assegnate al 1° contenitore e le regioni transmodali assegnate al 20° contenitore. Per ciascun partecipante e contrasto tra attività, abbiamo derivato i pesi medi per contenitore tramite un approccio a finestra scorrevole69 e li abbiamo adattati per età e sesso tramite regressione multipla.

Nei controlli, i t-test di permutazione su un campione hanno valutato gli effetti del compito per sistema o contenitore del gradiente. Abbiamo calcolato i punteggi di deviazione (Z) per determinare l'atipicità degli effetti nei pazienti [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], dove μCTR e σCTR corrispondono alla media e alla deviazione standard di un livello di sistema o bin- peso saggio nei controlli per un dato contrasto di attività.70,71 Per ciascun sistema o contenitore di gradiente, le deviazioni del punteggio Z da zero nei pazienti sono state valutate con test t a campione singolo a due code, basati sulla permutazione. FLE e TLE sono stati confrontati tramite test t a due campioni a due code basati su permutazione. Abbiamo anche valutato le differenze globali tra le curve degli effetti del compito stratificato in gradiente (area tra le curve, AbC), utilizzando un test di permutazione non parametrico basato su tecniche di analisi dei dati funzionali (FDA)72 (Materiale supplementare). Abbiamo utilizzato 10.000 permutazioni per tutti i test e riportato le dimensioni dell'effetto d di Cohen. I valori P sono stati aggiustati secondo FDR per diversi sistemi o contenitori di gradiente; confronti che raggiungono P<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

Correlazione dei dati fMRI con variabili cognitive e cliniche

Attraverso le scale, abbiamo valutato le correlazioni degli effetti del compito con le prestazioni cognitive in tutti i partecipanti21,42 utilizzando analisi basate su permutazioni che comportano 10,000 permutazioni. Le regressioni basate su voxel sono state condotte con SnPM13; età, sesso e gruppo erano covariate fastidiose. Le associazioni tra punteggi cognitivi e metriche fMRI sono state esplorate all'interno del linguaggio, della memoria di lavoro e delle ROI negative per l'attività (Fig. 1). Gli effetti sono riportati nel PFWE a due code, in termini di voxel<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Disponibilità dei dati

I dati per riprodurre i principali risultati del gruppo sono disponibili su NeuroVault (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Altri dati non sono disponibili al pubblico poiché contengono informazioni che potrebbero compromettere la privacy dei partecipanti alla ricerca. Il codice di esempio è disponibile all'indirizzo: https://github.com/lcaciagl/ Linguaggio_WM_FLE_vs_TLE.

Risultati

Dati neuropsicologici e prestazioni del compito fMRI

I pazienti con FLE differivano dai controlli e/o dalle norme pubblicate per la maggior parte delle misure cognitive (tutti i PFDR<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>accuratezza mediana dell’80% in entrambi i gruppi di pazienti). Per quanto riguarda la memoria di lavoro visiva, le prestazioni nel FLE erano peggiori rispetto ai controlli, con differenze più marcate per la maggiore difficoltà del compito; non c'erano differenze tra FLE e TLE. La tabella supplementare 1 fornisce dettagli relativi ai punteggi delle prestazioni delle attività fMRI e alle statistiche associate.

fMRI cognitiva: sinossi

Durante i compiti linguistici, abbiamo riscontrato una ridotta attivazione frontale e una ridotta disattivazione dei nodi DMN nella FLE rispetto ai controlli. Durante la memoria di lavoro, la FLE ha mostrato una ridotta attivazione frontoparietale, una ridotta disattivazione del DMN e una disorganizzazione globale del reclutamento correlato al compito. Per la memoria di lavoro visiva, abbiamo osservato una combinazione di (i) maggiore attivazione frontoparietale e minore disattivazione del DMN rispetto ai controlli per richieste di compiti di basso livello, seguita da (ii) ridotta attivazione frontoparietale per richieste di compiti più elevate. I modelli di disfunzione nella FLE e nella TLE si sovrapponevano ampiamente; l'alterata disattivazione del DMN, tuttavia, era più evidente nella FLE, mentre la ridotta attivazione delle aree linguistiche posteriori era più marcata nella TLE.

Le sezioni seguenti descrivono in dettaglio questi risultati. Per le analisi basate su voxel, le figure mostrano mappe dell'intero cervello non vincolate a livello regionale e delineano risultati corretti e non corretti per completezza, in base a prove di riferimento.75 Come dettagliato sopra, i test statistici basati su voxel si sono concentrati sugli effetti in regioni corticali prespecificate, e noi discutere solo i risultati che sopravvivono alla correzione FWE in termini di voxel per confronti multipli. I dettagli statistici sono forniti nelle tabelle supplementari 2–17.

Fluidità verbale fMRI

Nei controlli, il compito di fluenza verbale attivava la corteccia fronto-temporoparietale, l'ippocampo e le regioni sottocorticali (Fig. 2); la disattivazione comprendeva le aree DMN, comprese le cortecce prefrontale mediale, parietale mediale e angolare. L'analisi dei sistemi ha fornito una prospettiva d'insieme su questi risultati, mostrando l'attivazione del controllo frontoparietale e dei sistemi di salienza (=0.10/0.08, PFDR{{6 }}.004/0.020) e tendenze alla disattivazione dell'intero DMN (=−0.06, Punc=0.038). La profilazione basata sul gradiente ha ordinato le regioni corticali secondo una gerarchia da sensoriale a transmodale, mostrando: (i) effetti positivi all'estremità del gradiente unimodale, che riflettono l'attivazione delle aree sensoriali visive/primarie; (ii) effetti positivi lungo i segmenti intermedi e del lato destro, indicando un'elaborazione attenzionale (accoppiata percettivamente) e di ordine elevato; e (iii) una deflessione negativa all'apice del gradiente transmodale, che cattura la disattivazione della modalità predefinita (tutti i PFDR<0.05).

A livello dei voxel (Fig. 3A), i pazienti con FLE avevano una ridotta attivazione del giro frontale medio e inferiore sinistro, delle aree temporali medio-anteriori e medio-posteriori (PFWE<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

Generazione dei verbi fMRI

Nei controlli, il compito di generazione del verbo attivava la corteccia fronto-temporoparietale e le aree sottocorticali (Fig. 2D); a differenza della fluidità verbale, la corteccia temporale posteriore sinistra e il giro angolare appartenevano alla mappa di attivazione del compito. L'attivazione ha coinvolto il controllo frontoparietale, il DMN, la salienza e i sistemi di attenzione dorsale (=0.12/ 0.06/0.08/0.06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

A livello del voxel (Fig. 3D), FLE mostrava una ridotta attivazione frontale inferiore sinistra e una ridotta disattivazione angolare destra rispetto ai controlli (PFWE<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Memoria di lavoro verbale fMRI

Nei controlli, il compito di memoria di lavoro verbale ha suscitato l'attivazione frontoparietale bilaterale (Fig. 4A), mappando sui sistemi di attenzione e controllo dorsale (=0.20/0.26, PFDR<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

A livello del voxel (Fig. 5A), si è verificata una ridotta attivazione frontoparietale e una ridotta disattivazione delle aree DMN nella FLE rispetto ai controlli (PFWE<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

Memoria di lavoro visiva fMRI

Nei controlli, il contrasto posteriore 1–0 (Fig. 4D) ha suscitato l'attivazione frontoparietale bilaterale e la disattivazione delle aree DMN della linea mediana. Il contrasto tra richieste di memoria di lavoro elevate e basse (2-1 Indietro) ha mostrato un aumento del reclutamento frontoparietale (Fig. 4G). L'analisi dei sistemi (Fig. 4E e H) ha identificato l'attenzione dorsale e l'attivazione del sistema di controllo frontoparietale (=0.11/0.09, PFDR<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Per i confronti con contrasto posteriore 1-0 in termini di voxel (Fig. 5D), è stata riscontrata una maggiore attivazione frontale parietale e dorsolaterale nonché una ridotta disattivazione delle aree DMN anteriori nella FLE rispetto ai controlli (PFWE<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Per le analisi di contrasto posteriore 2-1 in termini di voxel (Fig. 5G), sia FLE che TLE (Fig. 1 supplementare) hanno mostrato un'attivazione frontoparietale inferiore rispetto ai controlli (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Correlazione delle misure fMRI con le prestazioni cognitive

Per le attività fMRI linguistiche, una maggiore attivazione frontale inferiore era associata a una maggiore fluidità verbale fuori dallo scanner e a punteggi di denominazione più elevati; la denominazione era anche correlata positivamente con l'attivazione temporale laterale, in particolare durante la generazione del verbo fMRI (Fig. 6A). Al contrario, una minore disattivazione del precuneo bilaterale durante la fluenza verbale fMRI e delle aree temporali posteriori destre durante la fMRI di generazione del verbo è correlata rispettivamente a una minore fluidità fuori dallo scanner e alle prestazioni di denominazione (PFWE<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

Per la fMRI della memoria di lavoro verbale, i punteggi del digit span fuori dallo scanner erano correlati positivamente con (i) l'attivazione frontoparietale bilaterale durante la memoria di lavoro verbale (PFWE)<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

Per 2-1 fMRI della memoria di lavoro visiva della schiena, i punteggi delle prestazioni dell'attività visiva 2 della schiena (nello scanner) erano positivamente correlati con (i) l'attivazione frontoparietale bilaterale a livello di voxel (PFWE<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Figura 6 Correlazioni delle misure di imaging funzionale con le prestazioni cognitive. I rendering del cervello e le sezioni a sinistra mostrano mappe statistiche di regressioni multiple non parametriche che sondano le associazioni tra fMRI del linguaggio (generazione di verbi) e punteggi di denominazione (A) e tra fMRI della memoria di lavoro (compito verbale) e punteggi di digit span (D). Le scale di colore freddo/caldo si riferiscono rispettivamente ad associazioni negative/positive. Le mappe sono mostrate a P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

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