Regolazione dinamica del crosstalk del reticolo endoplasmatico mitocondriale durante l'omeostasi e l'invecchiamento delle cellule staminali

La terapia cellulare esercita un profondo potenziale terapeutico per la cura di un ampio spettro di malattie. Le cellule staminali adulte risiedono all'interno di una nicchia dinamica specificata in vivo, che è essenziale per il mantenimento omeostatico continuo dei tessuti attraverso il bilanciamento dell'auto-rinnovamento con la selezione del lignaggio. Nel frattempo, le cellule staminali adulte possono essere multipotenti o unipotenti e sono presenti sia negli stati quiescenti che in quelli di divisione attiva in vivo dei mammiferi, che possono passare l'uno all'altro stato in risposta a segnali biofisici attraverso meccanismi mediati dai mitocondri, come alterazioni nella respirazione mitocondriale e metabolismo. In generale, le cellule staminali facilitano la riparazione dei tessuti dopo l'homing tessuto-specifico attraverso vari meccanismi, tra cui l'immunomodulazione del microambiente locale, la differenziazione in cellule funzionali, il "potenziamento" cellulare tramite secrezione paracrina, immunoregolazione e trasferimento mitocondriale intercellulare. È interessante notare che caratteristiche specifiche della fonte cellulare sono state riportate tra diverse cellule staminali adulte derivate da tessuti con proprietà funzionali distinte dovute ai diversi microambienti in vivo, nonché proprietà funzionali differenziali in diversi veicoli extracellulari derivati ​​da cellule staminali derivate da tessuti, mitocondriali metabolismo e capacità di trasferimento mitocondriale. Qui, abbiamo riassunto l'attuale comprensione dei ruoli delle dinamiche mitocondriali durante l'omeostasi e l'invecchiamento delle cellule staminali e la differenziazione specifica del lignaggio. Inoltre, abbiamo proposto potenziali caratteristiche uniche della firma molecolare mitocondriale tra diverse cellule staminali derivate dalla fonte e potenziali associazioni tra l'invecchiamento delle cellule staminali e la comunicazione mitocondriale-reticolo endoplasmatico (ER), nonché potenziali nuove strategie per l'intervento anti-invecchiamento e l'invecchiamento sano.

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FATTI

● La nicchia delle cellule staminali è essenziale per le decisioni sul destino delle cellule attraverso la regolazione dell'omeostasi delle cellule staminali e le dinamiche mitocondriali di fusione e fissione attraverso il bilanciamento dell'auto-rinnovamento e la differenziazione specifica del lignaggio, nonché la quiescenza e l'attivazione delle cellule staminali.

• Nel sangue periferico esistono mitocondri privi di cellule circolanti, che possono essere coinvolti in vari processi fisiopatologici.

● I mitocondri sono organelli altamente dinamici che cambiano la loro morfologia in risposta a segnali cellulari e stati di differenziazione.

• Il crosstalk tra mitocondri e reticolo endoplasmatico è implicato nella progressione dell'invecchiamento.

● L'ordinamento asimmetrico e la distribuzione di mitocondri anziani e giovani sono coinvolti in modo critico nella regolazione della staminalità delle cellule staminali.

DOMANDE APERTE

●Il declino funzionale mitocondriale è coinvolto nella progressione dell'invecchiamento delle cellule staminali attraverso la localizzazione subcellulare dipendente dall'età e la ridistribuzione dei mitocondri, causando così la perdita delle proprietà delle cellule staminali?

● Le connessioni ei trasferimenti mitocondriali sono implicati nelle terapie cellulari attraverso la condivisione e la ricezione di mitocondri energetici e giovani di cellule di tessuti danneggiati da cellule staminali funzionali?

• L'accoppiamento dello stress del reticolo endoplasmatico (ER) e della differenziazione cellulare è associato all'interazione tra crosstalk mitocondriale-ER?

● È possibile alleviare l'invecchiamento delle cellule staminali o ottenere il ringiovanimento delle cellule staminali invecchiate passando da uno stress prolungato o eccessivo del reticolo endoplasmatico (ER) a uno stress ER adattivo attraverso la regolazione della funzione mitocondriale e della nicchia delle cellule staminali?

INTRODUZIONE

Le terapie basate sulle cellule staminali esercitano un profondo potenziale terapeutico per curare un ampio spettro di malattie [1, 2]. Le cellule staminali adulte risiedono in una nicchia dinamica specifica che è essenziale per il mantenimento omeostatico continuo dei tessuti attraverso il bilanciamento dell'auto-rinnovamento con la selezione del lignaggio [3, 4]. Nel frattempo, le cellule staminali adulte possono essere multipotenti o unipotenti e sono presenti sia in stati quiescenti che attivamente in divisione in vivo dei mammiferi, che possono passare l'uno all'altro stato in risposta a vari segnali intrinseci o estrinseci attraverso meccanismi mediati dai mitocondri, come alterazioni nella respirazione e nel metabolismo mitocondriale [4-9]. Inoltre, la coincidenza del reticolo endoplasmatico (ER) e dei mitocondri e le loro interconnessioni dinamiche e diafonia sono coinvolte in una serie di processi cellulari, tra cui l'omeostasi mitocondriale nella fusione e fissione, l'autofagia e la formazione dell'inflammasoma [10, 11].

Nuove tecniche emergenti negli ultimi anni, come la trascrittomica a cellula singola per l'analisi del turnover spaziale e temporale di alcuni processi cellulari, possono consentire di far progredire la nostra comprensione della regolazione genica dinamica nel mantenimento delle cellule staminali all'interno della nicchia delle cellule staminali, attivazione e mobilizzazione delle cellule staminali, lignaggio specifiche, fenotipi molecolari tessuto-specifici nelle cellule staminali adulte, identificazione dei principali tipi di cellule e loro localizzazione, nonché fonti cellulari e spaziali di fattori di crescita chiave e citochine [12-18].

Diversità ed eterogeneità dei mitocondri

I mitocondri sono organelli complessi esistenti in una rete che subisce continui cambiamenti dinamici morfologici attraverso la fissione e la fusione, che è cruciale per il mantenimento della pluripotenza e della capacità di differenziazione delle cellule staminali [19-24]. I mitocondri di solito subiscono continui cambiamenti dinamici morfologici attraverso eventi di fissione e fusione controllati dalle grandi GTPasi Drp1, Mfn1, Mfn2 e Opa1 (fusione), che sono importanti per la funzione mitocondriale, e il loro squilibrio causerebbe disfunzione cellulare e varie malattie [25-28 ]. I cambiamenti metabolici sono essenziali per l'impegno del lignaggio cellulare durante la differenziazione delle cellule staminali mesenchimali, accompagnati da alterazioni nella morfologia e nella dinamica mitocondriale [21, 22, 29]. Le caratteristiche morfologiche distinte dei mitocondri delle cellule staminali mesenchimali si verificano durante diversi stati di specifica del lignaggio (Fig. 1).

In generale, le cellule staminali facilitano la riparazione dei tessuti dopo l'homing tessuto-specifico attraverso vari meccanismi, come l'immunomodulazione del microambiente locale, la differenziazione in cellule funzionali [30, 31], il "potenziamento" cellulare tramite la secrezione paracrina [32-34], l'immunomodulazione [ 35, 36] e trasferimento mitocondriale intercellulare [37-40]. Recenti studi hanno dimostrato il trasferimento mitocondriale intercellulare all'interno della rete osteocitaria-dendritica [41]. Curiosamente, sono state osservate anche potenziali connessioni e comunicazioni mitocondriali tra condrociti maturi co-coltivati ​​e cellule staminali ex vivo (Fig. 2A). Nel frattempo, sono state riportate caratteristiche specifiche della fonte cellulare tra diverse cellule staminali adulte derivate da tessuti con proprietà funzionali distinte [5, 42], nonché proprietà funzionali differenziali in diversi veicoli extracellulari derivati ​​da cellule staminali derivate da tessuti [43, 44] , metabolismo mitocondriale [45] e capacità di trasferimento mitocondriale [46]. Sorprendentemente, studi recenti hanno riportato la presenza di mitocondri circolanti privi di cellule all'interno del sangue periferico, suggerendo la diversità delle forme esistenti di mitocondri [47, 48]. Pertanto, possono esistere modelli distinti di espressione genica mitocondriale tra diverse cellule staminali derivate da tessuti, a causa dell'eterogeneità delle cellule staminali e delle diverse popolazioni di DNA mitocondriale (mt-DNA) [48-55]. Allo stesso tempo, la visualizzazione dei nucleoidi replicanti del mt-DNA ha suggerito il collegamento fisico tra ER e mitocondri (Fig. 2B) [56-58]. Pertanto, la manipolazione del mt-DNA all'interno delle cellule può rappresentare un potente approccio per lo sviluppo di interventi terapeutici per il trattamento delle malattie mitocondriali.

Regolazione metabolica mitocondriale sui destini delle cellule staminali

Si ritiene generalmente che le cellule staminali alimentino lo sviluppo e la riparazione dei tessuti e che queste attività siano controllate dal microambiente locale o dalla nicchia delle cellule staminali. È stato dimostrato che popolazioni altamente eterogenee di cellule staminali/progenitrici residenti risiedono all'interno di organi e tessuti adulti [55, 59-62]. Un equilibrio appropriato tra auto-rinnovamento e differenziazione è essenziale per la funzione delle cellule staminali sia durante lo sviluppo che durante l'omeostasi dei tessuti per tutta la vita [63]. Allo stato stazionario, le cellule staminali adulte sono cellule quiescenti all'interno di una nicchia. Entrambe le reti di segnalazione intrinseca ed estrinseca cellulare, come la segnalazione associata alla dinamica mitocondriale, sono state segnalate per mettere a punto l'auto-rinnovamento e la differenziazione delle cellule staminali e sono coinvolte nell'omeostasi e nella riparazione dei tessuti [64, 65].

In particolare, la plasticità mitocondriale, come il metabolismo mitocondriale e la catena respiratoria mitocondriale, è vitale per le decisioni sul destino cellulare e la funzione delle cellule staminali [66-69]. L'interruttore metabolico dei mitocondri è necessario per l'attivazione delle cellule staminali e l'attività del ciclo cellulare [70]. Nel frattempo, le prove accumulate hanno suggerito un'associazione causale tra la disfunzione mitocondriale e i principali fenotipi associati all'invecchiamento. L'auto-rinnovamento di tessuti e organi negli organismi che invecchiano richiede cellule staminali, che hanno l'insolita capacità di dividersi asimmetricamente in una cellula figlia che mantiene le proprietà delle cellule staminali e un'altra che si differenzia in un particolare tipo di tessuto. Inoltre, è stato riportato che i mitocondri si distribuiscono passivamente durante la mitosi dopo il loro rilascio dai microtubuli [71]. È importante sottolineare che la localizzazione subcellulare e la distribuzione di mitocondri giovani e vecchi determinano le proprietà di staminalità nelle cellule staminali della progenie durante le divisioni cellulari asimmetriche. Successivamente, le cellule figlie che mantengono una natura di cellula staminale ereditano mitocondri giovani, mentre i mitocondri più vecchi vengono ereditati dalle cellule più differenziate [72]. L'accumulo di mitocondri invecchiati porterebbe all'invecchiamento cellulare e al declino funzionale cellulare [70, 73]. Mohrin et al. [74] hanno ulteriormente chiarito un ramo regolatorio della risposta proteica mitocondriale non ripiegata (UPRmt) che è accoppiato al metabolismo energetico cellulare e alla proliferazione nelle cellule staminali. Lo stress del ripiegamento proteico mitocondriale ha innescato un checkpoint metabolico che regola il ciclo cellulare, mentre la deregolazione di questo percorso ha interferito con la quiescenza delle cellule staminali e ha compromesso il potenziale rigenerativo [74]. Pertanto, la funzione mitocondriale può rappresentare un importante determinante del potenziale rigenerativo delle cellule staminali.

Le cellule staminali possiedono un potenziale di multi-differenziazione in vari tipi di cellule, il che le rende rilevanti dal punto di vista medico per il trattamento di una varietà di malattie e lesioni. Tuttavia, rimane un grosso ostacolo alla terapia con cellule staminali nelle cliniche, vale a dire l'efficienza limitata per creare cellule differenziate terminali completamente funzionali e specializzate. La dinamica mitocondriale è cruciale per la determinazione del destino cellulare delle cellule staminali [75, 76]. È importante sottolineare che diversi stati cellulari richiedono specifiche richieste metaboliche per supportare funzioni specializzate [77]. Pertanto, per un impegno di lignaggio specifico efficiente sono necessari un metabolismo e una dinamica ossidativi mitocondriali efficienti [21, 78-83].

Sorprendentemente, studi recenti riportano che l'autofagia mediata da chaperone e un relativo metabolita nelle cellule staminali embrionali, noto anche come processo di autoalimentazione, sono emerse come promettenti nuove terapie per la rigenerazione di tessuti e organi danneggiati [84]. Allo stesso tempo, le prove accumulate hanno indicato strette associazioni tra il metabolismo mitocondriale e la differenziazione delle cellule staminali [85, 86]. Gli studi hanno dimostrato che le cellule staminali embrionali di topo classificate per il potenziale di membrana mitocondriale a riposo basso e alto (ΔΨmL e ΔΨmH) sono indistinguibili in termini di morfologia e livelli di espressione dei marcatori di pluripotenza, mentre differiscono notevolmente nei tassi metabolici, suggerendo che l'accoppiamento tra metabolismo intrinseco parametri e il destino delle cellule staminali possono fornire indizi per nuove strategie di arricchimento e approcci terapeutici della terapia con cellule staminali [87, 88]. Inoltre, uno studio recente ha dimostrato la mobilizzazione del lattato di Mg2 plus intracellulare, indicando potenziali collegamenti tra il trasporto mitocondriale di Mg2 plus con i principali circuiti di feedback metabolico e la bioenergetica mitocondriale (Fig. 3) [89].

Correlazioni tra funzioni mitocondriali e invecchiamento

Le cellule staminali adulte sono essenziali per l'omeostasi e la rigenerazione dei tessuti, ma sono suscettibili alla senescenza durante l'invecchiamento [90-92], accompagnata da microambienti di invecchiamento attorno alle cellule staminali adulte [93, 94]. I principali segni distintivi dell'invecchiamento negli organismi dei mammiferi includono instabilità genomica, logoramento dei telomeri, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, rilevamento deregolato dei nutrienti, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali e comunicazione intercellulare alterata [95]. La degenerazione o la disfunzione dei tessuti e degli organi che invecchiano è attribuita al deterioramento delle cellule staminali adulte [95-97], che può derivare da dinamiche mitocondriali disordinate e funzioni mitocondriali in declino [98-100]. L'attività mitocondriale e il metabolismo sono determinanti importanti per la specificazione del destino delle cellule staminali [87, 101].

Gli studi hanno dimostrato l'importanza della forma ossidata della nicotinammide adenina dinucleotide cellulare sull'attività mitocondriale come interruttore fondamentale per modulare la senescenza delle cellule staminali adulte muscolari [102, 103]. SIRT3, una sirtuina dei mammiferi che regola il panorama globale dell'acetilazione delle proteine ​​mitocondriali e riduce lo stress ossidativo, viene soppressa durante l'invecchiamento. Inoltre, la sovraregolazione di SIRT3 nelle cellule staminali ematopoietiche (HSC) invecchiate ha migliorato la capacità rigenerativa delle HSC [104]. Inoltre, il mantenimento dell'auto-rinnovamento di una popolazione Tie2 plus HSC purificata si basa sulla clearance mitocondriale [105]. Ulteriori studi hanno identificato un ramo normativo dell'UPRmt, che è mediato dall'interazione tra SIRT7 e NRF1, che è accoppiato al metabolismo e alla proliferazione dell'energia cellulare. Deregolazione di un checkpoint metabolico mediato da UPRmt come fattore principale reversibile per l'invecchiamento delle HSC [74]. Inoltre, l'infiammazione cronica sistemica è stata segnalata come una caratteristica importante dell'invecchiamento, che è criticamente implicata nel processo di invecchiamento delle cellule staminali [106-108]. Uno studio recente ha scoperto l'attivazione aberrante dell'inflammasoma NLRP3 avviata dallo stress mitocondriale come fattore reversibile del declino funzionale durante l'invecchiamento delle HSC [109]. Nel frattempo, gli studi hanno documentato i ruoli cruciali di PTPMT1 (una fosfatasi mitocondriale simile a PTEN) nella regolazione metabolica dell'auto-rinnovamento e differenziazione delle HSC [110].

Mitocondri-ER crosstalk e invecchiamento

In particolare, è stato dimostrato che lo stress ER sopravvissuto si accoppia con la differenziazione e il funzionamento alterati dei condrociti, che facilita la sopravvivenza e il recupero attraverso la risposta proteica spiegata adattiva (UPR) durante la fisiopatologia della condrodisplasia [111, 112]. Inoltre, gli studi hanno suggerito l'intimo legame tra l'adattamento allo stress e il processo di invecchiamento [113]. Le risposte allo stress e il processo di invecchiamento possono condividere caratteristiche e meccanismi comuni inizialmente derivanti da studi su organismi modello [114, 115], in cui è stato dimostrato che vari percorsi molecolari sono implicati nella progressione del processo di invecchiamento, incluso l'insulina/fattore di crescita insulino-simile , sirtuine, bersagli della rapamicina (TOR) e chinasi attivata da AMP. Pertanto, l'induzione intrinseca di programmi di difesa dallo stress e il conseguente adattamento possono diventare una potenziale strategia per aumentare l'aspettativa di vita [114]. Di solito, lo stress ER lieve attiva l'UPR adattativo da un lato. L'UPR adattativo favorisce l'attenuazione dello stress in risposta allo stress cellulare, che è stato recentemente segnalato per preservare l'auto-rinnovamento delle HSC ematopoietiche e preleucemiche tramite la segnalazione dell'enzima 1 che richiede inositolo /X-box-binding protein 1 [116]. D'altra parte, tuttavia, oltre un certo grado di danno ER, vale a dire una risposta UPR prolungata, innescherebbe percorsi apoptotici (Fig. 4) [117-120]. Gli studi hanno suggerito che l'esaurimento delle proteine ​​​​coinvolte nella regolazione del crosstalk mitocondriale-ER, come il TOR dei mammiferi, porterebbe ad un aumento dell'apoptosi, dell'autofagia e della disfunzione cellulare [121, 122]. Al contrario, l'aumento artificiale dei contatti ER-mitocondri nelle cellule ripristinerebbe la vitalità cellulare [89, 119, 123, 124]. Gli studi hanno ulteriormente identificato ruoli critici dei contatti ER-mitocondri nella biogenesi dei compartimenti di derivazione mitocondriale [125-127], che possono svolgere ruoli essenziali nell'adattamento cellulare alle condizioni di stress ambientale [127].

È importante sottolineare che l'invecchiamento è uno dei principali fattori che causano l'aumento prolungato dello stress ER, accompagnato di conseguenza da una disfunzione mitocondriale [128]. Pertanto, l'attenuazione dello stress ER è un potenziale approccio per il miglioramento e il ripristino della funzione mitocondriale negli organismi che invecchiano. Inoltre, gli studi hanno suggerito la correlazione tra la riorganizzazione spaziale dei mitocondri e l'aumento dei livelli di ATP, il consumo di ossigeno, il potere riduttivo e l'aumento dell'assorbimento mitocondriale di Ca2 plus [129, 130]. Tuttavia, il disaccoppiamento degli organelli o il blocco del trasferimento di Ca2 plus ha compromesso la risposta metabolica, rendendo le cellule più vulnerabili allo stress ER [129, 131]. Di conseguenza, lo stress ER induce un aumento precoce del metabolismo mitocondriale che dipende in modo cruciale dall'accoppiamento degli organelli e dal trasferimento di Ca2 plus, che, potenziando la bioenergetica cellulare, stabilisce la base metabolica per l'adattamento a questa risposta [129, 132]. Poiché l'invecchiamento è uno dei principali fattori che causano un aumento dello stress ER e della disfunzione mitocondriale, l'attenuazione dello stress ER favorisce l'anti-invecchiamento [128]. Pertanto, è stata segnalata una migliore biogenesi mitocondriale associata a una migliore efficienza della catena di trasporto degli elettroni, che può diventare un potenziale approccio terapeutico anti-invecchiamento per bloccare l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno e promuovere la sopravvivenza cellulare attraverso l'attenuazione dello stress ER [133].

CONCLUSIONI

Complessivamente, la plasticità mitocondriale gioca un ruolo centrale nella regolazione dell'attività e delle funzioni delle cellule staminali. Le reti di segnalazione intrinseche ed estrinseche sono responsabili della regolazione dinamica della funzione mitocondriale e dell'adattamento ai segnali intrinseci ed estrinseci per le decisioni definitive sul destino cellulare. L'interazione e il crosstalk tra i microambienti di invecchiamento, lo stress ER e le dinamiche mitocondriali inter e intracellulari sono implicati nella progressione dell'invecchiamento delle cellule staminali e dei tessuti e degli organi funzionalmente declinati. Ulteriori indagini approfondite sull'invecchiamento delle cellule staminali associato alla comunicazione mitocondriale-ER e sui cambiamenti negli stati della cromatina e nelle dinamiche mitocondriali all'interno della nicchia rigenerativa non solo stimoleranno lo sviluppo di nuovi bersagli farmaceutici per la cura dei disturbi legati all'età attraverso il targeting dei mitocondri-ER- percorsi di segnalazione associati, ma forniscono anche nuove informazioni sull'attivazione delle cellule staminali mediata dai mitocondri durante la rigenerazione dei tessuti. L'identificazione di specifiche firme molecolari mitocondriali tra diverse cellule staminali derivate dalla fonte può far progredire la nostra comprensione della biologia delle cellule staminali e far luce su nuove strategie per una sana longevità e migliori risultati terapeutici della terapia cellulare.

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CONTRIBUTI D'AUTORE

GL, XJ e WY-WL: concettualizzazione, progettazione del framework, modifica del manoscritto e supporto finanziario. WL, SC, YW e MW: raccolta di letteratura e dati di ricerca pertinenti, scrittura di manoscritti e preparazione di figure. Tutti gli autori hanno contribuito alla sostanziale discussione dei contenuti e all'approvazione della versione finale.

FINANZIAMENTO

Questo lavoro è stato finanziato da Hong Kong Government Research Grants Council, Collaborative Research Fund (C7030-18G to GL), General Research Fund (19-093- GRF, 14120118, 9054014, N_CityU102/ 15 e 14119115 a GL), Hong Kong Innovation Technology Commission Funds (PRP/050/19FX e ITS/448/18 a GL e XJ), Natural Science Foundation of Guang Dong (2018B030311065 a XJ), National Natural Science Foundation of China (NSFC No. 31970815 to XJ), Hong Kong UGC/GRF (14165217 to XJ), Start‐up Fund of The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR (Numero di riferimento 4930991 to WY-WL). Questo studio è stato sostenuto anche dai fondi di ricerca del programma Health@InnoHK lanciato dalla Commissione per la tecnologia dell'innovazione della RAS di Hong Kong, Repubblica popolare cinese, e Programma di medicina sportiva e tecnologia rigenerativa, Lui Che Woo Institute of Innovative Medicine, The Chinese University of Hong Kong.

DICHIARAZIONE ETICA

Non applicabile.

INTERESSI CONFLITTUALI

Gli autori non dichiarano interessi concorrenti.

INFORMAZIONI AGGIUNTIVE

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