Editoriale: Riprogrammazione del lignaggio delle cellule immunitarie nel cancro

Parole chiave:

Immunità tumorale, cellule T regolatorie, cellule T helper, macrofagi associati al tumore, cellule killer naturali, regolazione epigenetica, riprogrammazione del lignaggio e immunoterapia del cancro.

L'evasione immunitaria del cancro, come risultato di un'immunosoppressione prominente, è una barriera importante per un'efficace immunità antitumorale e immunoterapia. Sia le cellule immunitarie adattive che quelle innate nel cancro hanno mostrato instabilità fenotipica e funzionale riprogrammandosi in diversi sottogruppi cellulari o stati che incidono sulla crescita, progressione o metastasi del tumore. Il nostro argomento di ricerca ha attratto 18 contributi da 145 autori, che collettivamente hanno fornito un quadro ampiamente completo della nostra attuale comprensione della riprogrammazione delle cellule immunitarie e dei meccanismi associati nel cancro, con o senza interventi terapeutici.

Con la pandemia globale del nuovo coronavirus, le persone sono sempre più preoccupate per la loro immunità. L'immunità si riferisce alla resistenza del corpo agli agenti patogeni estranei, compresi i sistemi di difesa come cellule, tessuti, organi e sostanze biochimiche nel corpo. Nella lotta contro il nuovo coronavirus, le persone con un'immunità più forte hanno una maggiore resistenza al virus.

Gli studi hanno dimostrato che dormire a sufficienza, seguire una dieta sana, esercitare con moderazione, ridurre lo stress e smettere di fumare e limitare l'alcol può rafforzare l'immunità del corpo, migliorando così la capacità del corpo di resistere ai virus. Pertanto, possiamo migliorare la nostra immunità attraverso semplici miglioramenti dello stile di vita, che possono aiutarci ad affrontare meglio il nuovo virus della corona.

Inoltre, gli scienziati stanno sviluppando e studiando vaccini in grado di aumentare l'immunità del corpo contro il nuovo coronavirus. Anche se noi stessi non abbiamo una forte immunità, essere vaccinati rafforzerà il nostro sistema immunitario e ridurrà il rischio di infezione.

In conclusione, esiste una relazione significativa tra il nuovo coronavirus e l'immunità. Attraverso uno stile di vita sano e le vaccinazioni, possiamo aumentare la nostra immunità per combattere i virus e rimanere sani e al sicuro. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità perché i polisaccaridi in Cistanche possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e potenziare l'effetto battericida delle cellule immunitarie.

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RIPROGRAMMAZIONE DELLE CELLULE IMMUNITARIE ADATTABILI NEL CANCRO

Essendo uno dei principali linfociti T citotossici antitumorali (CTL), i linfociti T CD8 plus generalmente risiedono nel tumore con stati esausti e disfunzionali (1). L'esaurimento delle cellule CD8 più T è un argomento controverso nel campo della ricerca sul cancro, poiché vengono proposti due modelli per spiegare questa formazione: uno, l'attrito delle cellule effettrici sulla stimolazione cronica dell'antigene e due, la biforcazione precoce di un lignaggio esaurito nella tumorigenesi (1, 2).

Utilizzando due distinti modelli tumorali transgenici e trapiantabili del recettore delle cellule T (TCR), Sullivan et al. dimostrare che sebbene sia il CD8 più il T-cells passante specifico del tumore che quello non specifico del tumore si trasformino in tumori solidi tramite il recettore delle chemochine CXCR3, le prime cellule sono esaurite, mentre le seconde cellule all'interno dello stesso microambiente tumorale (TME) conservano la memoria e l'attività funzionale , che supporta l'idea che la stimolazione cronica del TCR sia il motore centrale dell'esaurimento delle cellule T.

Al contrario, Busselaar et al. fornire una nuova prospettiva che l'innesco precoce senza l'aiuto delle cellule CD4 più T differenzia le cellule CD8 più T in uno stato disfunzionale per esprimere il fattore di trascrizione TCF-1 e i recettori coinibitori, come PD-1 (3 ). La successiva stimolazione dell'antigene guida la loro differenziazione in cellule TCF -1-terminalmente esaurite dipendenti dal fattore di trascrizione TOX (4, 5).

È importante sottolineare che il blocco del PD-1 insieme alla costimolazione del CD27 e altri approcci alternativi che ricapitolano l'aiuto dei linfociti T e CD4 potrebbero salvare completamente lo stato disfunzionale, suggerendo nuove strategie per l'immunoterapia del cancro. È interessante notare che le cellule CD8 plus T dello spettatore della memoria riportate da Sullivan et al. non esprimono alti livelli di PD-1.

Non è chiaro se queste cellule rispondano al blocco del PD-1 con la stessa efficienza delle cellule CD8 plus T disfunzionali. Tuttavia, questi studi evidenziano la plasticità delle cellule T CD8 plus intratumorali che potrebbero essere sfruttate per l'immunoterapia del cancro.

I linfociti T CD4 plus non solo forniscono aiuto ai linfociti T CD8 plus per ottimizzare la risposta CTL, ma regolano anche direttamente l'entità e la qualità dell'immunità antitumorale (6). Inoltre, studi emergenti hanno dimostrato che i linfociti T CD4+ aiutano i linfociti B a indurre la risposta anticorpale umorale antitumorale e la formazione di strutture linfoidi terziarie tumorali, che fungono da fattori predittivi e prognostici nei pazienti con cancro e in quelli che ricevono immunoterapie (7, 8).

Al contrario, l'accumulo di CD4 più cellule T regolatorie (Tregs) in molti tumori è un segno distintivo della TME immunosoppressiva (9). La versatilità dell'attività funzionale delle cellule CD4 più T risiede nei sottoinsiemi eterogenei e negli stati di queste cellule, come rivisto da DiToro e Basu, che forniscono anche una revisione completa delle complesse reti trascrizionali e delle risposte dinamiche dei sottoinsiemi di cellule T CD4 più nell'intestino infiammazione e cancro colorettale. Inoltre, affrontano il targeting terapeutico tramite CD4 più plasticità funzionale delle cellule T, compresa la manipolazione del microbiota del colon.

In uno studio condotto da Fraga et al., alcuni pazienti con carcinoma orale a cellule squamose (OSCC) hanno un aumento delle cellule T helper infiltranti il ​​tumore (TH) 2- e CCR8 più cellule T effettrici (Teff) e Treg, che sono sottoinsiemi associata a prognosi infausta. I saggi di co-coltura e l'analisi proteomica del secretoma dell'OSCC hanno ulteriormente identificato un legame importante con l'aumento della produzione di prostaglandina E2 e l'attivazione della segnalazione della vitamina D al fenotipo TH2-simile a Treg e Teff e all'induzione di CCR8 ma con l'inibizione della citochina secrezione in Teff.

Inoltre, i campioni OSCC maligni esprimono CCL18 elevato, il ligando CCR8, per promuovere la sovraregolazione di CCR8 in Teff, formando un ciclo di feedback immunosoppressivo. Una revisione più mirata delle Treg è fornita da Dixon et al., che hanno discusso la stabilità e la funzione soppressiva delle Treg tumorali, incluso un sottogruppo di Treg effettrici, cellule T regolatorie follicolari (TFR) che sono implicate nella regolazione dell'attività antitumorale risposta umorale (10) e il potenziale terapeutico prendendo di mira la riprogrammazione di Treg per i trattamenti contro il cancro.

RIPROGRAMMAZIONE DELLE CELLULE IMMUNITARIE NEL CANCRO

Oltre al sistema immunitario adattativo, i componenti del sistema immunitario innato contribuiscono alla crescita del tumore, alla progressione e alla risposta all'immunoterapia.

Esistono diversi tipi di cellule immunitarie innate. Alcuni mostrano capacità di uccidere il tumore, mentre altri mostrano proprietà pro-tumorali. Le cellule natural killer (NK) per la loro citotossicità naturale sono cruciali nel controllo di vari tipi di cancro. Hu et al. forniscono una panoramica di come il TME altera il fenotipo, la funzione, il metabolismo e la migrazione delle cellule NK, mentre Xia et al. concentrarsi sulla regolazione epigenetica dell'eterogeneità delle cellule NK nel cancro e discutere gli epi-farmaci usati per colpire l'immunità antitumorale mediata da NK.

Come i linfociti soppressivi, anche le cellule mieloidi innate, comprese le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) e i macrofagi associati al tumore (TAM), si accumulano in molti tipi di tumori. Diversi fattori di trascrizione, come C/EBPb e c-Rel, sono riportati per regolare la differenziazione e la funzione delle MDSC (11, 12), ma il regolatore specifico del lignaggio rimane poco chiaro.

Fultan et al. proporre un potenziamento c-Rel-C/EBPb contenente questi noti fattori di trascrizione nei precursori mieloidi come meccanismo unificato per la regolazione dei geni della firma MDSC durante la loro differenziazione in risposta a segnali di citochine infiammatorie aberranti, suggerendo potenziali strategie terapeutiche mirate specificamente alle MDSC. Una revisione dettagliata dei TAM è presentata sia da Ricketts et al. e Pan et al., che hanno discusso della plasticità del TAM e degli approcci mirati ai TAM per migliorare la risposta antitumorale.

Il primo ha anche presentato interessanti domande proattive sottolineando che il modello sperimentale M1/M2 in vitro non può rappresentare accuratamente l'eterogeneità TAM intratumorale, mentre le nuove tecnologie, come il sequenziamento dell'RNA a singola cellula e la localizzazione spaziale, aiuterebbero a perfezionare la nostra comprensione dei TAM.

Sebbene questa raccolta non possa fornire un elenco esaustivo di cellule immunitarie innate, gli studi di cui sopra evidenziano l'importanza della regolazione innata dell'immunità tumorale e il potenziale per sfruttare la plasticità di queste cellule immunitarie innate per la terapia del cancro.

RIPROGRAMMAZIONE DEL MICROAMBIENTE TUMORALE

Il cancro è sempre più visto come un "ecosistema tumorale" in cui le cellule tumorali interagiscono con altre cellule tumorali, cellule stromali e tutti i tipi di cellule immunitarie per costituire un TME immunosoppressivo che rappresenta un ostacolo importante per un'efficace immunità anticancro. Invece di concentrarsi su un tipo specifico di cellule immunitarie, Yang e Wang hanno discusso della regolazione epigenetica delle cellule tumorali, delle cellule immunitarie intratumorali, del crosstalk immunitario-tumorale e dell'eterogeneità della TME da una visione sistemica, proponendo che gli epi-farmaci combinati e l'immunoterapia è una strategia efficace per la terapia del cancro.

Questa recensione ha anche presentato brevemente come segnali o metaboliti derivati ​​dal microbiota potrebbero regolare epigeneticamente il TME, un'area aperta per future esplorazioni. La TME crea una condizione che è svantaggiosa per l'assorbimento dei nutrienti e il metabolismo delle cellule effettrici immunitarie. Li Y et al. hanno discusso di come i metaboliti derivati ​​dalla TME riprogrammano le cellule immunitarie attraverso la regolazione epigenetica, supportando una strategia per migliorare l'efficacia dell'immunoterapia utilizzando modificatori metabolici. Una panoramica del cancro ovarico TME di Luo et al. ha anche descritto cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore che sono modulate da fattori genetici ed epigenetici, in particolare RNA non codificanti, intrinsecamente o estrinsecamente dalle cellule tumorali. Anche la segnalazione delle citochine e i componenti come i JAK-STAT che mediano le interazioni tumore-immunità nel TME sono al centro di questa recensione.

La complessità e la plasticità della TME sono influenzate dall'eterogeneità genomica delle cellule tumorali, che può essere valutata tramite sequenziamento mirato di nuova generazione. Usando questa tecnologia, Lin et al. può definire l'eterogeneità spaziale di tumori multipli di carcinoma epatocellulare multifocale resecato. Inoltre, il DNA libero circolante dal sangue periferico preoperatorio abbinato cattura efficacemente queste alterazioni genomiche, fungendo da strumento promettente per informare la progressione del cancro e guidare potenzialmente la selezione dei migliori trattamenti, comprese le immunoterapie, per i malati di cancro.

RIPROGRAMMAZIONE DELLE CELLULE IMMUNITARIE E DEL TEMPO IN RISPOSTA ALLA TERAPIA DEL CANCRO

Si prevede che le terapie contro il cancro che mirano a convertire la TME da immunosoppressiva (fredda) a immunosoppressiva (calda) inducano la riprogrammazione del lignaggio delle cellule immunitarie, che è potenzialmente bersaglio di nuovi interventi terapeutici a causa della sua reversibilità. Vari approcci immunoterapeutici contro il cancro sono attualmente impiegati nella clinica di cui gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) mirati a PD-1, PD-L1 e CTLA4 hanno mostrato i risultati più promettenti, nonostante i tassi di risposta complessivi rimangano a livelli bassi in molti tipi di cancro, specialmente per quei tumori con alti livelli di cellule immunosoppressive nella TME o insufficiente infiltrazione di cellule effettrici nel tumore.

Sulla base di questo potenziale collegamento meccanicistico, i trattamenti combinati con ICI e inibitori dell'angiogenesi che possono ridurre l'immunosoppressione ma migliorare l'infiltrazione di cellule effettrici nei tumori per riprogrammare il TME potrebbero migliorare l'esito della terapia basata su ICI (Ren et al.). Questa recensione ha anche riassunto gli studi preclinici e clinici sull'utilizzo dell'approccio combinato per il trattamento del carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule, oltre a una discussione dettagliata dei meccanismi di segnalazione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare nell'evasione immunitaria e nella progressione del tumore.

In contrasto con gli effetti benefici, gli effetti avversi immuno-correlati sono una delle principali preoccupazioni per la terapia basata su ICI. Kim et al. riportano che le cellule IFN più IL-17− CD8 più T e CXCR3 più CCR6 più TH17/TH1 sono state arricchite ed espanse clonalmente nel liquido di lavaggio broncoalveolare di 11 pazienti con leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica dopo terapia basata su ICI, suggerendo che queste cellule possono contribuire alle complicanze polmonari correlate all'ICI e fungere da biomarcatori predittivi e diagnostici per questi effetti avversi.

È interessante notare che il coinvolgimento della regolazione immunitaria è identificato anche nei trattamenti standard come la resezione chirurgica e la chemioterapia. Shibuya et al. identificato un sottoinsieme di monociti Ym1 più Ly6Chi che promuove la riparazione dei tessuti che deriva dall'infiammazione post-resezione del tumore primario e promuove almeno in parte la metastasi polmonare delle cellule tumorali circolanti attraverso l'espressione di metalloproteinasi -9 e CXCR4. Questi risultati suggeriscono questo specifico sottogruppo di monociti immunomodulatori come biomarcatore predittivo per la recidiva metastatica dopo la resezione del tumore primario.

È noto che la chemioterapia con cisplatino è ampiamente utilizzata nei tumori multipli, ma produce gravi effetti collaterali tra cui neurotossicità e immunosoppressione. È necessario un trattamento complementare sicuro ed efficace per prevenire la tossicità e preservare l'ematopoiesi del midollo osseo e le risposte immunitarie periferiche. Li S et al. ha rivelato che l'elettroagopuntura può indurre la neuromodulazione PAC1-mediata dell'ematopoiesi e alleviare l'immunosoppressione nei topi naïve e portatori di tumore durante i trattamenti con cisplatino. Questo studio può aprire un'interessante strada di ricerca in cui l'asse neuro-immunitario può essere manipolato per il trattamento del cancro e degli effetti collaterali correlati alla terapia.

CONCLUSIONI

Questo argomento di ricerca "Riprogrammazione del lignaggio delle cellule immunitarie nel cancro" fornisce aggiornamenti sulle influenze della riprogrammazione del lignaggio delle cellule immunitarie sull'inizio del tumore, sulla progressione e sugli esiti della terapia. Sebbene l'immunoterapia del cancro sia emersa come una modalità promettente per i malati di cancro, resta ancora molto da imparare data l'importanza della regolazione della TME che è complicata dalla plasticità e dall'eterogeneità delle cellule immunitarie e delle cellule tumorali. Noi (i redattori) crediamo fermamente che ogni articolo pubblicato nell'ambito di questo argomento di ricerca aiuterà nella scoperta di nuovi candidati o percorsi cellulari e molecolari per lo sviluppo di strategie contro il cancro.

CONTRIBUTI D'AUTORE

JWL ha avviato e organizzato l'argomento di ricerca. Tutti gli autori hanno apportato contributi sostanziali, diretti e intellettuali all'opera e ne hanno approvato la pubblicazione.

FINANZIAMENTO

JWL è supportato dai fondi di avviamento della facoltà dell'Università dell'Alabama a Birmingham (UAB), DoD W81XWH-18-1-0315 e NIH R01AI148711. XW è supportato da sovvenzioni del Ministero della Scienza e della Tecnologia della Repubblica Popolare Cinese (2014CB910100) e della National Natural Science Foundation of China (81972652). LZS ha ricevuto fondi per la ricerca dalla V Foundation for Cancer Research (V2018- 023), dall'American Cancer Society Institutional Research Grant (91-022-19), da Varian (una società Siemens Healthineers), NIH R21CA230475, R21CA{{ 13}}A1 e Fondo di avviamento del Dipartimento di radioterapia oncologica dell'UAB.

RINGRAZIAMENTI

Vorremmo ringraziare tutti gli autori per i loro contributi a questo argomento di ricerca.

RIFERIMENTI

1.Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, et al. Definizione di "esaurimento delle cellule T". Nat Rev Immunol (2019) 19(11):665–74. doi: 10.1038/s41577-019-0221-9

2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Sottoinsiemi di cellule T CD8 ( plus ) esauste mediano in modo differenziale il controllo del tumore e rispondono al blocco del checkpoint. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10.1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, et al. I linfociti T intratumorali Tcf1( plus )PD-1( plus )CD8( plus ) con proprietà staminali promuovono il controllo del tumore in risposta alla vaccinazione e all'immunoterapia con blocco del checkpoint. Immunità (2019) 50(1):195– 211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. Scott AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M, et al. TOX è un regolatore critico della differenziazione delle cellule T tumore-specifiche. Natura (2019) 571(7764):270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-a

5. Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH, et al. I fattori di trascrizione TOX e TOX2 cooperano con i fattori di trascrizione NR4A per imporre l'esaurimento delle cellule T CD8( plus ). Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.1905 675116

6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4( plus ) T Cell Help in Cancer Immunology and Immunotherapy. Nat Rev Immunol (2018) 18(10):635–47. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Strutture linfoidi terziarie nell'era dell'immunoterapia del cancro. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6): 307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

8. Sharonov GV, Serebrovskaya EO, Yuzhakova DV, Britanova OV, Chudakov DM. Repertori di cellule B, plasmacellule e anticorpi nel microambiente tumorale. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294–307. doi: 10.1038/s41577-019-0257-x

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